POLOXAMEROS COMO LUBRICANTES PARA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE TIENO(3,2-C)PIRIDINA.

Composición farmacéutica que contiene

a) un derivado de tieno[3,

2-c]piridina como principio activo y

b) un poloxámero,

en donde la composición farmacéutica está presente como comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, como cápsulas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos o como bolsas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos

Poloxámeros como lubricantes para composiciones farmacéuticas que contienen derivados de tieno[3,2-c]piridina.

La invención se refiere a formulaciones estables que contienen derivados de tieno[3,2-c]piridina como principios activos, de forma especial hidrogenosulfato de clopidogrel u otras sales farmacéuticamente aceptables.

Los derivados de tieno[3,2-c]piridina son una clase de principios activos conocidos que se usan particularmente como inhibidores de la agregación de trombocitos, a los cuales pertenecen entre otros clopidogrel y ticlopidina. Estos principios activos se formulan entre otros en comprimidos, donde son necesarios lubricantes y agentes de desmoldeo adecuados. Los lubricantes y agentes de desmoldeo son coadyuvantes que reducen la fricción entre partículas durante la compresión y reducen la fricción entre comprimidos y la pared de las matrices durante la expulsión, así mismo deben impedir una adhesión a los útiles de troquelado de la máquina de comprimidos, en parte también en masas de relleno para cápsulas de gelatina dura cuando se realiza en el rellenado una compresión.

Las formulaciones en comprimidos farmacéuticas de liberación rápida deben presentar además de una velocidad de disgregación alta en general también una resistencia a la rotura suficientemente alta. Una estabilidad mecánica correspondiente asegura un post-procesamiento sin complicaciones, por ejemplo en el confeccionado, y contribuye a la seguridad del medicamento. Ambas propiedades se ven influenciadas, en parte de forma decisiva, por el lubricante y el agente de desmoldeo usados.

Los derivados de tieno[3,2-c]piridina son conocidos porque reaccionan de forma sensible frente a múltiples coadyuvantes farmacéuticos habituales como gelatinas o povidona, es decir, se degradan.

Sobre todo el lubricante convencional de reacción básica estearato de magnesio provoca una degradación significativa del principio activo en la formulación de comprimidos. Este problema es conocido y se describe por ejemplo en el documento US 4.591.592. El problema se puede minimizar con aditivos de ácidos orgánicos (véase, por ejemplo, el documento US 4.591.592), sin embargo esto hace las formulaciones indeseablemente complejas. Además se propusieron distintas alternativas para el lubricante convencional estearato de magnesio, para reducir la degradación del principio activo, y asegurar de este modo la estabilidad de la formulación.

El documento US 5.520.928 se refiere a la estabilización de una composición farmacéutica que contiene el derivado de tieno[3,2-c]piridina clorhidrato de ticlopidina. La estabilización se consigue mediante el uso de ácido esteárico, que sirve también como lubricante. Además la composición farmacéutica comprende según el documento US 5.520.928 al menos un coadyuvante seleccionado de agentes disgregantes, aglutinantes y diluyentes, que están esencialmente libres de ácidos orgánicos, con excepción de ácido esteárico.

El documento WO 2005/070464 se refiere a una composición farmacéutica estable que contiene como principio activo hidrogenosulfato de clopidogrel. Como lubricantes se dan a conocer distintas alternativas para el lubricante convencional estearato de magnesio. Además de carboxilmetilalmidón sódico se da a conocer aceite vegetal hidrogenado como lubricante.

El documento EP 1310245 se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, que comprenden hidrogenosulfato de clopidogrel así como un lubricante. Para aumentar la estabilidad de la composición se proponen como alternativas a los lubricantes estearato de magnesio y estearato de calcio los lubricantes estearato de cinc, ácido esteárico y estearilfumarato de sodio.

El documento WO 00/01364 se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende derivados de tieno[3,2-c]-piridina y como lubricante hidrófilo soluble en agua polietilenglicol y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable. Un derivado de tieno[3,2-c]piridina preferido es ticlopidina o clorhidrato de ticlopidina. La composición farmacéutica está esencialmente libre de estearato de magnesio, polivinilpirrolidona soluble en agua y almidonglicolato de sodio.

El documento WO 2005048992 da a conocer un preparado en solución adicional, en el que se usan partículas, gránulos o aglomerados de principio activo recubiertos con poli(acetato de vinilo) o poli(alcoholato de vinilo). Para obtener una mayor estabilidad del principio activo se propone como lubricante aceite vegetal hidrogenado. En lugar de hidrogenosulfato se usan otras sales farmacéuticamente adecuadas como el mesilato, bromhidrato o clorhidrato.

El documento WO 2004098593 se refiere a una composición farmacéutica no higroscópica estable, que contiene clopidogrel amorfo. Además la composición comprende estearato de calcio o de magnesio así como un aditivo no higroscópico con al menos un coadyuvante adicional.

El documento WO 00/10534 da a conocer un preparado de tieno[3,2-c]piridina acuoso basado en un liofilizado.

Con estos antecedentes se buscó un nuevo lubricante efectivo, con cuya ayuda se puedan preparar de forma sencilla composiciones farmacéuticas estables que contienen derivados de tieno[3,2-c]piridina, obteniéndose ventajas como, por ejemplo, una mayor velocidad de disgregación con una formulación de comprimidos farmacéutica de liberación rápida y una mayor resistencia a la rotura.

Es objetivo de la invención proporcionar un lubricante para una composición farmacéutica que contenga un derivado de tieno[3,2-c]piridina, de modo que muestre una disgregación rápida de la composición y/o una mayor resistencia a la rotura.

El objetivo anterior se consigue con los objetos de las reivindicaciones independientes 1 y 5 a 7. De las reivindicaciones subordinadas se desprenden perfeccionamientos ventajosos.

Se usa de forma ventajosa según la invención un nuevo lubricante. Se usan poloxámeros, como de forma particular Poloxámero 188 o Poloxámero 407 como lubricantes.

De forma ventajosa una composición farmacéutica contiene:

un derivado de tieno[3,2-c]piridina como principio activo y

un poloxámero.

La composición farmacéutica puede presentarse como comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, como cápsulas rellenadas con microcomprimidos, nanocomprimidos, o como bolsitas rellenadas con microcomprimidos, nanocomprimidos, no obstante preferiblemente como comprimidos.

Además la invención se refiere al uso de un lubricante, seleccionado del grupo de copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno o bien un poloxámero, para la fabricación de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica contiene un derivado de tieno[3,2-c]piridina.

La invención se refiere también a un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que contiene un derivado de tieno[3,2-c]piridina, en el que como lubricante se usa un copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno o un poloxámero.

El derivado de tieno[3,2-c]piridina (en lo sucesivo también denominado principio activo) puede presentarse como base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable discrecional del mismo. En tanto el principio activo se presente como sal, es el anión la forma preferida seleccionada del grupo constituido por sulfato, hidrogenosulfato, bromuro, cloruro, yoduro, mesilato, carbonato e hidrogenocarbonato. El derivado de tieno[3,2-c]piridina se selecciona preferiblemente del grupo constituido por clopidogrel y ticlopidina así como mezclas de los mismos.

Poloxámero es el nombre libre internacional para copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno.

El poloxámero es preferiblemente un copolímero de bloques como se adquiere con los nombres comerciales Pluronic o Lµtrol. A este respecto se trata de compuestos de fórmula:

HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH

De forma preferida aquí a se encuentra en el intervalo de 8 a 16 y b en el intervalo de 16 a 24, a en el intervalo de 74 a 84 y b en el intervalo de 23 a 32, a en el intervalo de 59 a 69 y b en el intervalo de 32 a 42, a en el intervalo de 131 a 151 y b en el intervalo de 39 a 49, a en el intervalo de 91 a 111 y b en el intervalo de 51 a 61.

De forma más preferida aquí a es 12 y b 20 (Poloxámero 124), a 79 ó...

1. Composición farmacéutica que contiene

a) un derivado de tieno[3,2-c]piridina como principio activo y

b) un poloxámero,

en donde la composición farmacéutica está presente como comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, como cápsulas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos o como bolsas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el poloxámero está contenido en una cantidad del 0,1 al 25% en peso, preferiblemente del 6 al 17% en peso, más preferiblemente del 10 al 15% en peso y lo más preferiblemente del 12 al 13% en peso, referido al peso total de la composición farmacéutica.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el poloxámero consiste en Poloxámero 188 y/o Poloxámero 407.

4. Uso de un poloxámero como lubricante para la fabricación de una composición farmacéutica, que contiene un derivado de tieno[3,2-c]piridina, en donde la composición farmacéutica está presente como comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, como cápsulas rellanas de microcomprimidos y nanocomprimidos o como bolsas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos.

5. Uso de un poloxámero para la fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1.

6. Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica, que contiene derivado de tieno[3,2-c]piridina, en el que como lubricante se usa un poloxámero, en donde la composición farmacéutica está presente como comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, como cápsulas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos, o como bolsas rellenadas de microcomprimidos y nanocomprimidos.