Un polímero que se puede obtener haciendo reaccionar conjuntamente:

(a) un prepolímero que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y restos poli(óxido de alquileno);

(b) un policaprolactonadiol que comprende unidades copolimerizadas de una caprolactona y un C2-C6 diol; y

(c) un diisocianato

Polímeros biorreabsorbibles.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a polímeros biorreabsorbibles derivados de unidades estructurales que comprenden caprolactona, polioles y diisocianatos, y a la fabricación de los polímeros biorreabsorbibles.

Antecedentes de la invención

Los polímeros biorreabsorbibles y/o biodegradables (es decir biopolímeros) se pueden dividir en naturales y sintéticos. A los polímeros naturales pertenecen por ejemplo las proteínas, los polisacáridos y la lignina. Biopolímeros sintéticos son por ejemplo los poliésteres alifáticos, los poliortoésteres, algunos policarbonatos alifáticos, los polianhídridos y algunos poliuretanos. Los biopolímeros también pueden ser producidos por microbios, por ejemplo polihidroxialcanoatos. El grupo más importante de polímeros biodegradables se basa en poliésteres alifáticos, cuya degradación se basa principalmente en los enlaces éster hidrolizables. Los polímeros biorreabsorbibles se degradan en los medios fisiológicos y los productos de degradación se eliminan a través de los riñones o se bioabsorben completamente. Según una definición estricta, los polímeros biodegradables requieren enzimas o microorganismos para la degradación hidrolítica u oxidativa. Pero en general, un polímero que pierde masa con el tiempo en el cuerpo vivo se denomina polímero absorbible, reabsorbible, biorreabsorbible o biodegradable. Esta terminología se aplica en la presente invención sin tener en cuenta el modo de degradación del polímero, en otras palabras tanto para la degradación enzimática como para la no enzimática y/o la erosión.

Se usan y se estudian polímeros biodegradables en un número cada vez mayor de aplicaciones biomédicas, tales como dispositivos de suministro controlado de fármacos, implantes y suturas reabsorbibles, así como aplicaciones que se producen en gran volumen tales como envases, revestimientos para papel, fibras, películas y otros artículos desechables. Estas aplicaciones plantean exigencias especiales a los polímeros y monómeros. Generalmente se requiere que estos polímeros sean biodegradables y no tóxicos, o en las aplicaciones biomédicas, reabsorbibles y/o biocompatibles. Por otra parte, los polímeros deberían tener buenas propiedades químicas, mecánicas, térmicas y reológicas.

En las últimas décadas, nuevos sistemas de suministro controlado de fármacos han despertado interés debido a sus potenciales ventajas. Por ejemplo, se puede mejorar la seguridad y eficacia de muchos fármacos si se administran mediante nuevos sistemas de suministro. Para muchos fármacos es deseable una concentración en plasma constante, especialmente para aquellos fármacos que exhiben índices terapéuticos estrechos. Dispositivos bioabsorbibles representan el estado de la técnica en el suministro de fármacos y en la resolución de problemas ortopédicos tales como el uso de implantes en la fijación de fracturas y la reparación de ligamentos. Polímeros biodegradables aplicados como sistemas de suministro de fármaco generalmente no requieren retirada quirúrgica posterior una vez que el suministro de fármaco se ha agotado. Se han investigado muchas varillas, microesferas y gránulos implantables.

La policaprolactona (PCL) está entre los polímeros biorreabsorbibles más comunes y mejor estudiados. La estructura molecular que se repite del homopolímero PCL consiste en cinco grupos metileno no polares y un grupo éster polar relativamente sencillo. Este poliéster de peso molecular alto se produce convencionalmente mediante polimerización con apertura de anillo del monómero cíclico, es decir varepsilon-caprolactona. Se usa un catalizador para iniciar la polimerización, y se puede usar un iniciador, tal como un alcohol, para controlar la velocidad de la reacción y para ajustar el peso molecular medio. PCL es un polímero semi-cristalino (~40-50%), fuerte, dúctil e hidrófobo con características mecánicas excelentes que tiene un punto de fusión bajo de 60ºC y una temperatura de transición vítrea de -60ºC.

El poli(etilenglicol) es un polímero biocompatible y altamente soluble en agua (hidrófilo). Los poli(etilenglicoles) son poli(óxidos de etileno) de bajo peso molecular (<20000/mol) que contienen la unidad que se repite -CH₂CH₂O-. El PEG es un polímero altamente cristalino (~90-95%) que tiene un punto de fusión bajo de 60ºC y una temperatura de transición vítrea de -55ºC a -70ºC. Estos compuestos difuncionales contienen grupos terminales hidroxilo, que pueden hacerse reaccionar adicionalmente y extender la cadena con isocianato o se pueden usar como iniciadores para polimerizaciones con apertura de anillo. Los PEG son unidades estructurales bien conocidas que se incorporan a hidrogeles de poliuretano reticulado (publicaciones de patentes europeas EP 00116652 y EP0016654) e hidrogeles de poliuretano lineal (publicación PCT WO2004029125).

Los copolímeros de bloques anfifílicos, por ejemplo copolímeros PEG-PCL, han atraído recientemente la atención en el campo de la medicina y la biología como vehículos micelares, vesículas de polímero y matrices de polímero. El polímero tribloque PCL-PEG-PCL tiene comportamiento de fase única en mezclas y capacidad para formar nanoestructuras poliméricas núcleo-corteza de tipo micelas en un disolvente selectivo, en el que solamente es soluble un bloque (J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem., 1997, 35, 709-714; Adv. Drug Delivery Rev., 2001, 53, 95-108).

Sin embargo, los polímeros anteriormente mencionados presentan cierto número de inconvenientes prácticos. Parece que la velocidad y el mecanismo de degradación dependen de cierto número de factores, tales como la estructura química del polímero y las condiciones del medio circundante, tales como los medios de degradación. Se han identificado dos etapas en el proceso de degradación de poliésteres alifáticos. Inicialmente, la degradación discurre mediante escisión hidrolítica de cadena de enlaces éster de modo aleatorio, lo que conduce a disminución del peso molecular; en la segunda etapa se observa pérdida de peso medible además de la escisión de la cadena. Otra observación es que la policaprolactona se degrada mucho más lentamente que por ejemplo la polilactida.

El prolongado tiempo de degradación de policaprolactona (~24 meses) es habitualmente un inconveniente para las aplicaciones médicas.

Un objeto de la presente invención es obviar y/o mitigar los inconvenientes de los polímeros biorreabsorbibles conocidos. En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar una aproximación coherente y/o flexible para el suministro de polímeros que tengan diferentes propiedades de degradación que puede ser elegida según el uso de los polímeros que se pretenda, incluso el suministro de polímeros que tengan diferentes velocidades de degradación. Un objeto adicional es proporcionar polímeros de poliuretano biorreabsorbibles que cumplan uno o más de estos objetos. Un objeto preferible es proporcionar polímeros de poliuretano biorreabsorbibles que sean no tóxicos tras la degradación.

Resumen de la invención

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un polímero que se puede obtener haciendo reaccionar conjuntamente:

Dicho de otra manera, la invención proporciona un polímero que comprende restos derivados de los componentes mencionados (a), (b) y (c) unidos conjuntamente.

Preferiblemente, los restos poli(óxido de alquileno) del prepolímero (componente (a)), se seleccionan entre un poli(óxido de alquileno C₂-C₃) o mezclas del mismo. Lo más preferido es un poli(óxido de alquileno C₂), por ejemplo derivado de poli(óxido de alquileno C₂) diol, es decir poli(óxido de etileno) dioles, por ejemplo poli(etilenglicoles). General y deseablemente, los restos poli(óxido de alquileno) deberían ser solubles en agua para ayudar a la degradación de los polímeros objeto en medios acuosos.

Poli(etilenglicoles), que son ejemplo de poli(óxido de etileno), se pueden preparar mediante adición de óxido de etileno a etilenglicol para producir...

1. Un polímero que se puede obtener haciendo reaccionar conjuntamente:

2. Un polímero según la reivindicación 1, en el que el poli(óxido de alquileno) del prepolímero (a) es un poli(óxido de alquileno C₂-C₃) o mezcla de los mismos.

3. Un polímero según la reivindicación 2, en el que el poli(óxido de alquileno) es poli(etilenglicol).

4. Un polímero según la reivindicación 3, en el que el poli(etilenglicol) tiene la estructura HO(CH₂CH₂O)_nH en la que n es un número entero de 1 a 800.

5. Un polímero según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que el poli(etilenglicol) tiene un peso molecular medio de 300 g/mol a 10.000 g/mol.

6. Un polímero según la reivindicación 5, en el que el poli(etilenglicol) tiene un peso molecular medio de 400 g/mol a 10.000 g/mol.

7. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el prepolímero (a) es un copolímero de bloques de estructura (CAP)_n-PEG-(CAP)_n en la que CAP es caprolactona y PEG es polietilenglicol; y en cada bloque CAP n es de 3 a 40.

8. Un polímero según la reivindicación 7, en el que n es de 5 a 31.

9. Un polímero según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que la relación molar de caprolactona a PEG se de 2:1 hasta 124:1.

10. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el catalizador de polimerización es octanoato estannoso.

11. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el C₂-C₆ diol del componente (b) tiene la estructura HO-(CH₂)_m-OH en la que m es de 2 a 6.

12. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el C₂-C₆ diol del componente (b) es un poli(óxido de etileno).

13. Un polímero según la reivindicación 12, en el que la relación de caprolactona a etilenglicol es 4 ó 2.

14. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el diisocianato (c) es 1,6-hexametileno diisocianato o L-lisina diisocianato.

15. Un polímero según cualquier reivindicación precedente, en el que el diisocianato (c) es 1,4-butano diisocianato.

16. Un dispositivo de suministro, que comprende el polímero de cualquier reivindicación precedente cargado con un agente activo.

17. Un dispositivo de suministro de fármaco según la reivindicación 16 cargado con un agente farmacéuticamente activo.

18. Un procedimiento para preparar el polímero de la reivindicación 1, que comprende hacer que reaccionen conjuntamente los componentes (a), (b) y (c).