NUEVOS PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA SERINA PROTEASA NS3 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.
Un compuesto que presenta actividad inhibidora de la proteasa del VHC,
o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, seleccionándose dicho compuesto de las estructuras listadas a continuación:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US03/01430.
Solicitante: SCHERING CORPORATION
DENDREON CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.
Inventor/es: CHAN, TIN-YAU, NJOROGE, GEORGE F., LIU, YI-TSUNG, GANGULY, ASHIT, K., LOVEY, RAYMOND, G., BENNETT, FRANK, SAKSENA, ANIL, K., PIKE, RUSSELL, E., WANG, HAIYAN, PINTO, PATRICK, A., WONG, JESSE, K., SANTHANAM,BAMA, CHEN,KEVIN,X, ARASAPPAN,ASHOK, VENKATRAMAN,SRIKANTH, JAO,EDWIN, ZHU,ZHAONING, BOGEN,STEPHANE,L, PAREKH,TEJAL, NAIR,LATHA,G, VACCARO,HENRY,A, MC CORMICK,JINPING,L, WU,WANLI, HENDRATA,SISKA, HUANG,YUHUA, KEMP,SCOTT JEFFREY, LEVY,ODILE ESTHER, TAMURA,SUSAN Y, GIRIJAVALLABHN,VIYYOOR,M, LIM-WILBY,MARGUERITA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Junio de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K38/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Inhibidores de proteasas.
- C07K5/062 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
- C07K5/065 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene carbociclos, p. ej. Phe, Tyr.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Nuevos péptidos como inhibidores de la serina proteasa NS3 del virus de la hepatitis C.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, a métodos para preparar dichos inhibidores y al uso de dichos inhibidores para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención describe específicamente nuevos compuestos peptídicos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN monocatenario homosentido (+) que se ha implicado como el principal agente causante de la hepatitis no A, no B (HNANB), en particular la HNANB asociada con la sangre (BB-NANBH) (véase, publicación de solicitud internacional de patente nº WO 89/04669 y publicación de la solicitud europea de patente nº EP 381216). Hay que diferenciar la HNANB de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como por el virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de enfermedades hepáticas tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.
Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación vírica; (véase, p. ej., la patente de EE.UU. 5.712.145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino al extremo carboxi, una proteína de nucleocápsida (C), proteínas de la envuelta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del VHC, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el extremo C de la proteína. La proteasa NS3 se considera un miembro de la familia de quimotripsinas debido a las similitudes de la secuencia de la proteína, la estructura tridimensional general y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas de tipo quimotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteolsis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y por lo tanto es responsable de la generación de 4 proteínas víricas durante la replicación vírica. Esto ha hecho que la serina proteasa NS3 del VHC sean un objetivo atractivo para la quimioterapia antivírica.
Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la actividad de serina proteasa de la NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce de forma intramolecular (es decir, cis) mientras que los otros sitios de escisión son procesados de forma intermolecular (es decir, trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales de la proteasa del VHC puso de manifiesto la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos restos están estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la sustitución Cys
Los inhibidores de la proteasa del VHC que se han descrito incluyen antioxidantes (véase, la publicación de solicitud internacional de patente nº WO 98/14181), algunos péptidos y análogos de péptidos (véase, la publicación de solicitud internacional de patente nº WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido eglina c de 70 aminoácidos (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad seleccionados del inhibidor del secretor pancreático de tripsina humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71:7461-7469), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614), y a1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Recientemente se ha descrito un ribozima diseñado para destruir selectivamente el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9(217): 4 (10 de noviembre, 1998)).
También se hace referencia a las publicaciones PCT nº WO 98/17679, publicada el 30 de abril, 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo, 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero, 1999 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.).
El VHC se ha implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen de infección por el VHC actualmente es pobre. La infección por el VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o de remisión asociada con la infección por el VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia menor del 50% para los cuatro años posteriores al diagnóstico de la cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular localizado operable tienen una tasa de supervivencia de 5 años de 10-30%, mientras que los de carcinoma hepatocelular localizado no operable tienen una tasa de supervivencia de 5 años menor de 1%.
Se hace referencia a A. Marchetti et al., Synlett, S1, 1000-1002 (1999) que describen la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Un compuesto descrito en el mismo tiene la fórmula:
Se hace referencia a W. Han et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, que describen la preparación de determinadas a-cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen los grupos funcionales alilo y etilo.
También se hace referencia al documento WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero, 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
en la que se definen en la misma los diferentes elementos. Un compuesto ilustrativo de esta serie es:
También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero, 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
en la que se definen en la misma los diferentes elementos. Un compuesto ilustrativo de esta serie es:
Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen el interferón-a (INFa) y la terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, p. ej., Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112. Estas terapias tienen una velocidad de respuesta sostenida baja y efectos secundarios frecuentes. Véase, p. ej., Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente no hay vacuna disponible para la infección por el VHC.
Los documentos US 2002107181, US 2002016294, US 2002102235, US 2003036501, US 2002160962, US 2002147139 y US 2002068702 describen...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que presenta actividad inhibidora de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, seleccionándose dicho compuesto de las estructuras listadas a continuación:
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o sales o solvatos de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, siendo dicho compuesto el compuesto de la estructura mostrada continuación:
3. Un compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula mostrada a continuación:
4. Un compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula mostrada a continuación:
5. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, para usar en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que además contiene al menos un agente antivírico.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que además también contiene un interferón o conjugado de PEG-interferón alfa.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que dicho agente antivírico es la ribavirina y dicho interferón es el interferón a.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para fabricar un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para la administración oral o subcutánea.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar trastornos asociados con el VHC.
14. Un método de preparación de una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicho método poner en contacto íntimo al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto la proteasa del VHC con uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho método es distinto de un método para el tratamiento mediante terapia del cuerpo humano o animal.
16. El uso de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para fabricar un medicamento para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
17. El método de la reivindicación 15, en el que la proteasa del VHC es la proteasa NS3/NS4a.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que el compuesto o los compuestos son inhibidores de la proteasa NS3/NS4a del VHC.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
20. Un método para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto una composición que contiene el polipéptido del VHC en condiciones en las que el polipéptido es procesado con uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho método es distinto de un método para el tratamiento mediante terapia del cuerpo humano o animal.
21. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de una composición para usar en una terapia de combinación para tratar trastornos asociados con el virus de la hepatitis C (VHC), comprendiendo dicha terapia de combinación administrar (i) dicho compuesto y (ii) un interferón.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho interferón es el interferón alfa o interferón pegilado.
23. El uso de la reivindicación 21 o reivindicación 22, en el que dicha terapia de combinación comprende administrar una composición de la reivindicación 5.
24. El uso de la reivindicación 21 o reivindicación 22, en el que dicha terapia de combinación comprende administrar un compuesto de la reivindicación 2.
25. El uso de la reivindicación 21 o reivindicación 22, en el que dicha terapia de combinación comprende administrar un compuesto de la reivindicación 3 o reivindicación 4.
26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que dicha terapia de combinación comprende la administración oral o subcutánea.
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