MICROPARTICULAS DE FARMACO.

Vehículo de administración de fármaco que comprende una partícula de portador farmacéutico portadora de micropartículas de un fármaco,

en el que dicho vehículo de administración de fármaco puede obtenerse mediante el depósito de dichas micropartículas de un fármaco sobre la superficie de dicha partícula de portador farmacéutico a partir de una solución sólida del fármaco en un portador sublimable

Micropartículas de fármaco.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a micropartículas de fármacos, especialmente fármacos que son escasamente solubles en agua, y a los procedimientos para su preparación.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica los derechos de la fecha de presentación de 26 de marzo de 2002 de la solicitud provisional de patente US nº 60/367.957.

Antecedentes de la invención

Muchos fármacos importantes presentan una escasa biodisponibilidad oral debido a que son escasamente solubles en agua. Se han sugerido muchos enfoques para superar este problema. Aunque se han utilizado algunos enfoques, con éxito comercial limitado, cada enfoque presenta sus propias desventajas y limitaciones.

En un enfoque, se prepara un profármaco soluble en agua de un fármaco escasamente soluble en agua [1-4]. El enfoque de profármaco se encuentra limitado a las moléculas que presentan una funcionalidad que permite la fácil eliminación en el cuerpo para formar el fármaco. No todos los fármacos escasamente solubles en agua están provistos de dicha funcionalidad. Además, el profármaco probablemente se consideraría una nueva entidad química y requeriría la autorización separada de las agencias reguladoras, añadiendo tiempo y coste considerables a la comercialización del producto.

La biodisponibilidad de los fármacos escasamente solubles en agua se ha mejorado mediante la reducción del tamaño de partícula del fármaco para incrementar el área superficial. Se ha probado el molido [5-6], la homogeneización a alta presión [7-8], el secado por pulverización [9], la liofilización de soluciones en mezclas de agua-solvente orgánico [10] y la liofilización de soluciones en solventes inorgánicos [11-12]. La reducción de tamaño resulta, en principio, aplicable generalmente a la mejora de la biodisponibilidad, aunque conseguir la reducción de tamaño mediante, por ejemplo, molido de alta energía requiere equipos especiales y no resulta aplicable en todos los casos. La homogeneización a alta presión requiere equipos especiales y requiere solventes orgánicos que puedan permanecer en el producto triturado. El secado por pulverización también requiere solventes y generalmente produce partículas que son excesivamente grandes.

La liofilización habitualmente se encuentra limitada a materiales que son solubles en agua en cualquier caso, aunque se han realizado algunos esfuerzos para utilizar solventes orgánicos.

La solubilidad de los anticuerpos escasamente solubles se ha mejorado mediante acomplejamiento con polímeros o ciclodextrinas. Los complejos de polímero se han formado con PVP en solvente orgánico [13a] o con PVP en agua caliente [13]. Se han acomplejado otros fármacos con ciclodextrinas y polímeros [14-15].

La biodisponibilidad de los fármacos escasamente solubles se ha mejorado mediante la dispersión del fármaco en un polímero soluble, con frecuencia mediante la adición de surfactantes [16-24].

Algunas combinaciones de técnicas han demostrado mejoras adicionales. Por ejemplo, la pulverización y el secado de una dispersión de fármaco y polímero o ciclodextrina en pellets en un lecho fluidizado [25-26]. Se ha demostrado la mejora de la solubilidad con la combinación de dispersión sólida y liofilización [27], y también se ha demostrado la utilización de dispersiones sólidas adsorbidas en un portador que presenta una gran área superficial [28].

Claramente existe una necesidad de unos medios más simples y aplicables generalmente para preparar y administrar partículas de fármacos que presentan un tamaño inferior a 10 µm y especialmente inferior a 1 µm.

Muchas de las técnicas mencionadas anteriormente requieren la formación de partículas mediante eliminación de solvente que, a su vez, implica la concentración de una solución. Durante la concentración de la solución, las moléculas de soluto, que en solución se encuentran estadísticamente separadas en moléculas individuales y en grupos pequeños o agregados, resultan mutuamente atraídas, formando agregados moleculares más grandes. Cuando el soluto fármaco finalmente precipita, se forman cristales relativamente más grandes.

La liofilización (secado por congelación) presenta la ventaja de permitir la eliminación del solvente, manteniendo simultáneamente el soluto relativamente inmóvil, de manera que se suprime el incremento del tamaño de los grupos o agregados. Al eliminar el solvente, los cristales formados o el material es amorfo, reflejando la separación de las moléculas en el estado de solución congelado. La separación molecular puede mejorar y suprimir todavía más la formación de agregados mediante la liofilización de una solución más diluida, aunque en términos energéticos resulta muy caro eliminar solvente adicional. La liofilización habitualmente es un procedimiento muy lento de gran consumo de energía y habitualmente requiere equipos de alto vacío. Además, existe una tendencia a que los cristales formen agregados en el estado libre, deshaciendo el trabajo realizado por el secado por congelación. Esta tendencia en ocasiones puede superarse con aditivos, aunque éstos deben ser compatibles con el sistema entero.

Los materiales amorfos o nanoparticulados tienden a mostrar propiedades de flujo en masa pobres en forma de polvos, requiriendo un trabajo de formulación para rellenar cápsulas con los mismos. Aunque estos problemas no son insuperables, añaden limitaciones adicionales a la utilidad del sistema. Muchas de las limitaciones existentes resultan superadas por la presente invención.

El documento WO-A-9318757 da a conocer la preparación de un dispositivo poroso de administración que se prepara mediante sublimación del ingrediente mentol.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un vehículo de administración de fármaco que incluye una partícula portadora farmacéutica, especialmente una partícula portadora farmacéutica que es una partícula de azúcar, una partícula de almidón, una partícula de lactosa, o una partícula de celulosa microcristalina, que porta micropartículas de un fármaco, especialmente un fármaco que presente una solubilidad pobre en agua, en la que las micropartículas del fármaco se depositan sobre la partícula portadora farmacéutica a partir de una solución sólida del fármaco en un portador sublimable, tal como mentol, timol, canfor, t-butanol, tricloro-t-butanol, imidazol, coumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida y 2-aminopiridina. El vehículo de administración de fármaco de la presente invención resulta útil para administrar un fármaco, especialmente un fármaco que presenta una escasa solubilidad en agua, en un mamífero, especialmente un ser humano, que necesita tratamiento con dicho fármaco.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una micropartícula, que incluye las etapas que consisten en formar una solución sólida del fármaco en un portador sublimable y eliminar el portador sublimable de la solución sólida mediante, por ejemplo, sublimación. La sublimación puede llevarse a cabo en un aparato de lecho fluidizado.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una micropartícula, que incluye las etapas que consisten en formar una solución sólida del fármaco en un portador sublimable y eliminar el portador sublimable de la solución sólida mediante, por ejemplo, sublimación. La sublimación puede llevarse a cabo en un aparato de lecho fluidizado.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un vehículo de administración de fármaco que incluye las etapas que consisten en formar una solución sólida del fármaco y un portador sublimable sobre la superficie de una partícula de portador farmacéutico, especialmente una partícula de portador farmacéutico que es una partícula de azúcar, una partícula de almidón, una partícula de lactosa, o una partícula de celulosa microcristalina, y eliminar el portador sublimable de la solución sólida, por ejemplo mediante sublimación, para depositar micropartículas del fármaco sobre la partícula de portador farmacéutico. La solución sólida puede formarse sobre la partícula de portador mediante, por ejemplo, la combinación de fármaco, portador sublimable y un solvente (por ejemplo etanol), aplicar la combinación en la partícula de portador, y eliminar el solvente. La solución sólida también...

1. Vehículo de administración de fármaco que comprende una partícula de portador farmacéutico portadora de micropartículas de un fármaco, en el que dicho vehículo de administración de fármaco puede obtenerse mediante el depósito de dichas micropartículas de un fármaco sobre la superficie de dicha partícula de portador farmacéutico a partir de una solución sólida del fármaco en un portador sublimable.

2. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 1, en el que dichas micropartículas presentan dimensiones medias comprendidas de 100 nm a 10 micrómetros.

3. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 1, en el que el fármaco es un fármaco escasamente soluble en agua.

4. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 3, en el que el fármaco escasamente soluble en agua se selecciona de entre el grupo constituido por fenofibrato, itraconazol, bromocriptina, carbamazepina, diazepam, paclitaxel, etopósido, camptotecina, danazol, progesterona, nitrofurantoína, estradiol, estrona, oxfendazol, proquazona, cetoprofeno, nifedipina, verapamil y glibúrido.

5. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 1, en el que el portador sublimable comprende uno o más elementos seleccionados de entre el grupo constituido por mentol, timol, canfor, t-butanol, tricloro-t-butanol, imidazol, coumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida y 2-aminopiridina.

6. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 5, en el que el portador sublimable es el mentol.

7. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 1, en el que la partícula de portador farmacéutico comprende por lo menos una partícula farmacéutica seleccionada de entre partículas de almidón, partículas de almidón microcristalino, partículas de celulosa microcristalina, partículas de lactosa y partículas de azúcar.

8. Vehículo de administración de fármaco según la reivindicación 7, en el que la partícula de portador farmacéutico comprende partículas de celulosa microcristalina.

9. Procedimiento de preparación de un vehículo de administración de fármaco, que comprende las etapas siguientes: