Composición para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa GFRA1,

comprendiendo la composición un anticuerpo anti-GFRA1 como principio activo, en la que el anticuerpo 5 comprende una función efectora de anticuerpo, en la que dicha función efectora es o bien citotoxicidad dependiente de anticuerpo o bien citotoxicidad dependiente de complemento, o ambas

Campo técnico

La presente invención se refiere a métodos para dañar células usando la función efectora de anticuerpos anti-GFRA1, o a composiciones para este fin.

Técnica anterior

El cáncer de mama, una enfermedad genéticamente heterogénea, es el tumor maligno más común en las mujeres. Una estimación de aproximadamente 800000 nuevos casos se notificó cada año a nivel mundial (Parkin DM, Pisani P, Ferlay J (1999). CA Cancer J Clin 49: 33-64). La mastectomía es la primera opción concurrente para el tratamiento de esta enfermedad. A pesar de la extirpación quirúrgica de los tumores primarios, puede producirse una recidiva en sitios localizados o distantes debido a micrometástasis no detectable (Saphner T, Tommey DC, Gray R (1996). J Clin Oncol, 14, 2738-2749) en el momento del diagnóstico. Los agentes citotóxicos se administran habitualmente como tratamiento complementario tras cirugía con el propósito de destruir aquellas células precancerosas o residuales.

El tratamiento con agentes quimioterápicos convencionales es a menudo empírico y se basa en gran parte en parámetros histológicos del tumor, y en la ausencia de un entendimiento mecanístico específico. Por tanto, los fármacos dirigidos a una diana se están convirtiendo en el tratamiento base para el cáncer de mama. Se ha demostrado que inhibidores de aromatasa y tamoxifeno, dos representantes de esta clase, tienen importantes respuestas usados como adyuvante o quimioprevención en pacientes con cáncer de mama con metástasis (Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N (1998). J Natl Cáncer Inst, 90, 1371-1388; Cuzick J (2002). Lancet 360, 817-824). Sin embargo, el

inconveniente es que sólo los pacientes que expresan receptores de estrógeno son sensibles a estos fármacos. Recientes preocupaciones se plantearon incluso respecto a sus efectos secundarios que recaían particularmente en la posibilidad de provocar cáncer de endometrio en el tratamiento a largo plazo con tamoxifeno así como un efecto perjudicial de fractura ósea en las mujeres postmenopáusicas en pacientes a las que se les prescribió aromatasa (Coleman RE (2004). Oncology. 18 (5 Supl. 3), 16-20). Debido a la aparición de efecto secundario y resistencia a fármacos, es obviamente necesario buscar dianas moleculares novedosas para fármacos inteligentes selectivos basándose en los mecanismos de acción caracterizados.

El cáncer gástrico es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo, particularmente en el Extremo Oriente, con aproximadamente 700.000 nuevos casos diagnosticados a nivel mundial anualmente. La cirugía es el pilar en cuanto al tratamiento, debido a que la quimioterapia permanece sin resultados satisfactorios. Los cánceres gástricos en un estadio temprano pueden curarse mediante resección quirúrgica, pero el pronóstico de los cánceres gástricos avanzados sigue siendo muy malo.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los cánceres más comunes a nivel mundial y su incidencia va en aumento gradualmente en Japón así como en los Estados Unidos (Akriviadis EA, et al., Br J Surg. 1998 Oct; 85(10):1319-31). Aunque los avances médicos recientes han realizado un gran progreso en el diagnóstico, un gran número de pacientes con CHC todavía se diagnostican en estadios avanzados y su curación completa de la enfermedad sigue siendo difícil. Además, dado que los pacientes con cirrosis hepática o hepatitis crónica tienen un alto riesgo de CHC, pueden desarrollar múltiples tumores de hígado, o nuevos tumores incluso tras la extirpación completa de los tumores iniciales. Por tanto, el desarrollo de fármacos quimioterápicos altamente eficaces y estrategias preventivas son asuntos de preocupación constante.

El carcinoma de células renales (CCR) es el tercer tumor maligno más común del sistema genitourinario y corresponde al 2

3% de todos los tumores malignos humanos. La resección quirúrgica es el tratamiento más eficaz para los pacientes con tumores de CCR localizados, pero tal tratamiento para pacientes con CCR en estadio avanzado no es satisfactorio. Aunque se ha notificado que algunos tratamientos biomédicos muestran una tasa de respuesta de 20%, a menudo provocan reacciones adversas graves y no mejoran generalmente la supervivencia de los pacientes. Entre los pacientes que tienen tratamiento quirúrgico, aproximadamente el 25-30% recaen tras la cirugía (Ljungberg B., Alamdari F. I., Rasmuson T. & Roos G. Follow-up guidelines for nonmetastatic renal cell carcinoma based on the occurrence of metastases after radical nephrectomy. BJU Int. 84, 405-411 (1999); Levy DA., Slaton JW., Swanson DA. & Dinney CP. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carninoma. J Urol. 159, 11631167 (1998)). El estadio del tumor y la respectiva cirugía son los factores pronósticos más importantes para el CCR; sin

Los tumores de CCR pueden subdividirse basándose en las características histológicas en carcinomas de células claras (80%), papilar (10%), cromófobo (< 5%), granular, fusiforme y asociado a quiste (5-15%). Cada uno de estos subtipos histológicos muestra un comportamiento clínico único, tendiendo los tipos de células claras y granular a mostrar fenotipos clínicos más agresivos.

El cáncer de pulmón es uno de los tumores humanos letales más comunes. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la forma más común, representando aproximadamente el 80% de los tumores de pulmón (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2001, Am. Chem. Soc. Atlanta, 2001). La mayoría de los CPCNP no se diagnostican hasta un estadio avanzado, y por tanto la tasa de supervivencia a 10 años global se ha quedado baja en el 10%, a pesar de avances recientes en tratamientos multimodales (Fry et al., Cancer, 86: 1867-76, 1999).

Actualmente, se considera que la quimioterapia que usa platino es un tratamiento fundamental para los CPCNP. Sin embargo, la acción terapéutica de agentes farmacéuticos no ha progresado más allá del punto de poder prolongar la supervivencia de los pacientes con CPCNP avanzado hasta un cierto grado (Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials, Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, Bmj. 311: 899909, 1995). Varios tratamientos dirigidos están investigándose, incluyendo aquéllos que usan inhibidores de tirosina cinasa. Sin embargo, hasta la fecha, se han conseguido resultados prometedores sólo en un número limitado de pacientes y, en algunos pacientes, los efectos terapéuticos se han acompañado de efectos secundarios graves (Kris et al., Proc Am Soc Clin Oncol,

21: 292a (A1166), 2002).

La investigación dirigida a la elucidación de los mecanismos carcinógenos ha revelado una serie de moléculas diana candidatas para agentes antitumorales. Por ejemplo, el inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) es eficaz en la terapia de tumores dependientes de Ras en modelos animales (Sun J, et al., Oncogene. Marzo de 1998; 16(11):1467-73). Este agente farmacéutico se desarrolló para inhibir rutas de señales de crecimiento en relación con Ras, que depende de la farnesilación post-transcripcional. Los ensayos clínicos humanos en los que se aplicaron agentes antitumorales en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-HER2 trastuzumab con el propósito de antagonizar el protooncogén HER2/neu han tenido éxito en mejorar la respuesta clínica, y han mejorado la tasa de supervivencia global de pacientes con cáncer de mama (Molina MA, et al., Cancer Res. 2001 Jun 15; 61(12): 4744-9).

El inhibidor de tirosina cinasa STI-571 es un inhibidor que desactiva selectivamente la proteína de fusión bcr-ab1. Este agente farmacéutico se desarrolló para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, en la que la activación constante de la tirosina cinasa bcr-ab1 tiene un papel significativo en la transformación de los glóbulos blancos. Tales agentes farmacéuticos se diseñan para inhibir la actividad carcinógena

de productos génicos específicos (O'Dwyer ME & Druker BJ. Curr Opin Oncol. 2000 Nov; 12(6):594-7). Por tanto, en células cancerosas, los productos génicos con expresión estimulada son habitualmente dianas potenciales para el desarrollo de agentes antitumorales novedosos....

1. Composición para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa GFRA1, comprendiendo la composición un anticuerpo anti-GFRA1 como principio activo, en la que el anticuerpo comprende una función efectora de anticuerpo, en la que dicha función efectora es o bien citotoxicidad dependiente de anticuerpo o bien citotoxicidad dependiente de complemento, o ambas.

2. Uso de un anticuerpo anti-GFRA1 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un cáncer que expresa GFRA1, en el que dicho anticuerpo comprende una función efectora de anticuerpo, en el que dicha función efectora es

o bien citotoxicidad dependiente de anticuerpo o bien citotoxicidad dependiente de complemento, o ambas.

15 3. Composición para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa GFRA1 según la reivindicación 1, o uso según la reivindicación 2, en los que el cáncer es cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer renal o cáncer de pulmón.

20 4. Composición para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa GFRA1 según la reivindicación 1 ó 3, o uso según la reivindicación 2 ó 3, en los que el anticuerpo anti-GFRA1 es un anticuerpo monoclonal.