Un método para obtener una composición que comprende al menos un cloruro de PEG con múltiples brazos,

que tiene de 3 a 10 brazos, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar a una temperatura inferior o igual a 100ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente, cloruro de tionilo y al menos un poliol de PEG de múltiples brazos que tiene de 3 a 10 brazos, para formar un cloruro de PEG de múltiples brazos que tiene al menos 95% de grupos terminales hidroxilo del poliol de PEG de múltiples brazos convertidos en grupos terminales cloruro; y

b) separar el cloruro de PEG de múltiples brazos del cloruro de tionilo sin reaccionar y el disolvente opcional

Método para preparar aminas de poli(etilenglicol) de múltiples brazos.

Campo de la invención

En esta memoria se describen métodos para preparar aminas y cloruros de poli(etilenglicol) (PEG) de múltiples brazos. Específicamente, las aminas de PEG de múltiples brazos se preparan a partir de polioles de PEG de múltiples brazos mediante un procedimiento en dos etapas, donde el poliol de PEG de múltiples brazos se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de PEG de múltiples brazos resultante se hace reaccionar posteriormente con amoniaco anhidro o acuoso.

Antecedentes de la invención

Las aminas de poli(etilenglicol) (PEG) de múltiples brazos tienen utilidad en la preparación de hidrogeles para administración de fármacos, para conjugación a proteínas para reducir la toxicidad y prolongar el tiempo de vida de la proteína en el cuerpo, y para la funcionalización superficial de aparatos y dispositivos médicos. Es de particular interés el uso de aminas de PEG de múltiples brazos para la preparación de adhesivos de tejidos formados haciendo reaccionar la amina de PEG de múltiples brazos con un polisacárido oxidado, como se describe en Kodokian et al. (Publicación de la solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0078536).

Se conocen métodos para preparar aminas de polioxialquileno de múltiples brazos. Por ejemplo, Larkin et al. (Patente de EE.UU. No. 4.766.245) describe la conversión de poli(propilenglicoles) de 3 brazos y 8 brazos a las correspondientes poliaminas mediante reacción con amoniaco en presencia de hidrógeno y un catalizador de níquel Raney/aluminio. Nho et al. (Publicación de la solicitud de patente de EE.UU. nº 2004/0225097) describe la conversión de polioles de PEG de múltiples brazos a sus correspondientes aminas de PEG de múltiples brazos mediante tosilación seguida de reacción con amoniaco acuoso durante diez días.

Adicionalmente, Buckmann et al. (Makromol. Chem. 182:1379-1384 (1981)) describe la conversión de PEG lineal a la correspondiente diamina mediante una reacción en dos etapas que comprende hacer reaccionar el PEG con bromuro de tionilo para formar el derivado bromuro, seguido de reacción con amoniaco etanólico, y la publicación de la solicitud de la patente de EE.UU. nº 2006/0078536 aplica esta técnica para la preparación de aminas de PEG de múltiples brazos.

Todos los métodos mencionados anteriormente tienen varias limitaciones, particularmente cuando la amina de PEG de múltiples brazos es para usarla en la preparación de hidrogeles para usar como un adhesivo de tejido o para aplicaciones de administración de fármacos. Específicamente, la conversión de los grupos terminales hidroxilo a aminas primarias usando estos métodos es generalmente inferior a 95%, que da como resultado baja densidad de reticulación cuando la amina de PEG de múltiples brazos se usa para formar un adhesivo de tejido de hidrogel o composición para administrar fármacos. Los métodos basados en el uso del ácido fuerte bromuro de tionilo dan como resultado una despolimerización catalizada por ácido del polímero de PEG. Adicionalmente, algunos métodos dan como resultado la formación de sales o la contaminación del producto con metales pesados u otras sustancias tóxicas, todas las cuales se deben separar del producto de amina de PEG de múltiples brazos.

Por lo tanto, el problema a resolver es proporcionar un método para la preparación de aminas de PEG de múltiples brazos a partir de polioles de PEG de múltiples brazos que da como resultado una conversión elevada de los grupos terminales hidroxilo a aminas primarias. El método también minimizar la despolimerización catalizada por ácido del PEG, evitar la formación de sales, minimiza el uso de disolventes orgánicos, y evitar la contaminación potencial con subproductos tóxicos.

Los solicitantes han afrontado el problema indicado descubriendo un método en dos etapas para preparar aminas de PEG de múltiples brazos a partir de polioles de PEG de múltiples brazos, donde el poliol de PEG de múltiples brazos se hace reaccionar con cloruro de tionilo y el cloruro de PEG de múltiples brazos resultante se hace reaccionar posteriormente con amoniaco anhidro o acuoso. El cloruro de tionilo y el amoniaco solo se han usado previamente en haluros de PEG lineales, véase por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente nº. 2003/0149307 y J. Macromol. Sci. - Rev. Macromol. Chem. Phys. C25(3): 325-373 (1985).

Sumario de la invención

Las diversas realizaciones de la invención proporcionan métodos para preparar aminas y cloruros de PEG de múltiples brazos. El cloruro de PEG de múltiples brazos se prepara haciendo reaccionar al menos un poliol de PEG de múltiples brazos con cloruro de tionilo bajo condiciones que minimizan la despolimerización catalizada por ácido del PEG de múltiples brazos. La amina de PEG de múltiples brazos se prepara haciendo reaccionar el cloruro de PEG de múltiples brazos con amoniaco acuoso o anhidro. La conversión de grupos terminales hidroxilo a grupos terminales cloruro y la conversión de grupos terminales cloruro a grupos terminales amino es superior a 95%.

Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona un método para obtener una composición que comprende al menos un cloruro de PEG de múltiples brazos que tiene de 3 a 10 brazos, que comprende las etapas de:

En otra realización, la invención proporciona un método para obtener una composición que comprende al menos una amina de PEG de múltiples brazos que tiene de 3 a aproximadamente 10 brazos, que comprende las etapas de:

Descripción detallada de la invención

Las diversas realizaciones de la invención proporcionan métodos para prepara aminas y cloruros de PEG de múltiples brazos a partir de polioles de PEG de múltiples brazos. El poliol de PEG de múltiples brazos se hace reaccionar con cloruro de tionilo, usando poco o nada de disolvente orgánico en condiciones de baja temperatura, para formar el cloruro de PEG de múltiples brazos. Después, el cloruro de PEG de múltiples brazos se hace reaccionar con amoniaco acuoso o anhidro para formar la correspondiente amina de PEG de múltiples brazos.

La amina de PEG de múltiples brazos se puede usar para diversas aplicaciones, incluyendo pero sin limitarse a ellas, la preparación de hidrogeles para usar como adhesivos de tejido o para administración de fármacos, para la conjugación a proteínas para reducir la toxicidad y prolongar la permanencia de la proteína en el cuerpo, y para la funcionalización superficial de aparatos y dispositivos médicos.

Las siguientes definiciones se usan en la presente memoria y se debe...

1. Un método para obtener una composición que comprende al menos un cloruro de PEG con múltiples brazos, que tiene de 3 a 10 brazos, que comprende las etapas de:

2. Un método para obtener una composición que comprende al menos una amina de PEG con múltiples brazos, que tiene de 3 a 10 brazos, que comprende las etapas de:

3. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la reacción de la etapa (a) es a una temperatura de 0ºC a 100ºC.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la reacción de la etapa (a) es a una temperatura de 20ºC a 100ºC.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la reacción de la etapa (a) se hace durante un tiempo de 2 horas a 24 horas.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el disolvente opcional se selecciona del grupo que consiste en tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetileno, tricloroetileno, percloroetileno, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y sus mezclas.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la separación de la etapa (b) se hace eliminando el cloruro de tionilo y el disolvente opcional por evaporación a presión reducida.

8. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el poliol de PEG de múltiples brazos, se selecciona del grupo que consiste en un poliol de PEG de estrella de 8 brazos, un poliol de PEG de estrella de 6 brazos y un poliol de PEG de estrella de 4 brazos.

9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la reacción de la etapa (a) se hace en presencia de un catalizador.

10. Un método según la reivindicación 9, donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en una N,N-dialquilformamida, una sal de hierro(III) y sus mezclas.

11. Un método según la reivindicación 10, en el que la N,N-dialquilformamida se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-formilmorfolina, N-formilpiperidina y N-formilpirrolidina.

12. Un método según la reivindicación 10, en el que la sal de hierro (III) se selecciona del grupo que consiste en cloruro férrico, óxido férrico y sulfato férrico.

13. Un método según la reivindicación 2, en el que la formación de una mezcla de reacción de la etapa (c) se hace mediante la reacción del cloruro de PEG de múltiples brazos con amoniaco acuoso a una temperatura de 60ºC a 100ºC durante un tiempo de 4 horas a 48 horas.

14. Un método según la reivindicación 13, en el que el amoniaco acuoso es amoniaco acuoso concentrado que tiene una concentración de 28% en peso.

15. Un método según la reivindicación 2, en el que la formación de una mezcla de reacción de la etapa (c) se hace mediante la reacción del cloruro de PEG de múltiples brazos con amoniaco anhidro a una temperatura de 60ºC a 100ºC durante un tiempo de 4 horas a 48 horas.

16. Un método según la reivindicación 2, en el que el HCl se elimina opcionalmente del producto de reacción usando un proceso de intercambio iónico con una resina de intercambio aniónico fuertemente básica en forma de hidróxido.

17. Un método según la reivindicación 2, en el que la base usada para convertir el HCl en una sal en la etapa (d) se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de litio.

18. Un método según la reivindicación 2, en el que la sal se elimina opcionalmente del producto de reacción usando un método seleccionado del grupo que consiste en extracción de disolvente, precipitación, diálisis y ultrafiltración.

19. Un método según la reivindicación 2, en el que el agua se elimina opcionalmente del producto de reacción de (c) o el producto de la etapa (d) usando un método seleccionado del grupo que consiste en liofilización, ultrafiltración y secado por pulverización.