MATRIZ DE SUSTANCIAS ACTIVAS EN FORMA DE UN VELLON POROSO BIOREABSORBIBLE ELABORADO DE FIBRILLAS DE COLAGENO, PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACION Y SU USO.

Matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible a base de fibrillas de colágeno no reticuladas en forma liofilizada,

con una liberación de sustancias activas retardada durante más de 10 días y conteniendo en repartición homogénea de un 3 a un 30% en peso de al menos una sustancia activa difícilmente soluble en el agua y líquidos corporales, presentando la al menos una sustancia activa en un ambiente fisiológico una solubilidad de < 10 mg/ml, presentando la matriz de sustancias activas una estructura abierta y teniendo una estabilidad a la humedad y aparte de las fibrillas de colágeno, como estructura de soporte, y la al menos una sustancia activa está esencialmente exenta de otros componentes y de sal, y en la cual la al menos una sustancia activa es retardada después de la implantación y liberada en una concentración apropiada

Matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colágeno, procedimiento para su fabricación y su uso.

La invención se refiere a una matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible, compuesto de fibrillas de colágeno en forma liofilizada; un procedimiento para la fabricación de la matriz de sustancias activas y su utilización.

La necesidad en fármacos hemostáticos reabsorbibles ha dado lugar al desarrollo de una serie de productos a base de colágeno en estos años pasados. Las esponjas de colágeno son utilizadas clínicamente en gran volumen desde hace muchos años. Como un ejemplo para la utilización quirúrgica se pueden nombrar:

- hemorragias capilares

- hemorragias parenquimatosas

- medidas de apoyo para otras técnicas hemostáticas.

Las esponjas de colágeno en combinación con los sistemas de fijación de fibrina comercialmente disponibles se usan para la hemostasia difusa, sobre todo en la región de los órganos parenquimatosos.

Desde hace algunos años existen productos en el mercado que consisten en colágeno cargado de aminoglicósidos. En estos productos se trata de soluciones liofilizadas de colágeno disuelto y sulfato de gentamicina. La desventaja de estas esponjas de colágeno con contenido de antibióticos liofilizados es que el efecto del agente disminuye rápidamente tras la implantación.

En la patente DE 32 12 412 C2 se describe un apósito de colágeno adherente al tejido. Los tendones bovinos aislados son homogeneizados y a continuación es extraído el colágeno soluble en una solución cítrica o una solución acética de pepsina. Tras la diálisis son añadidas al colágeno disuelto extraído de esta manera las correspondientes sustancias activas como antifibrinolíticos o antibióticos solubles en agua, y son liofilizadas.

La patente DE 31 24 981 A1 describe un implante de colágeno con contenido en sustancias activas para el implante en huesos o partes blandas. También aquí el colágeno es obtenido como extracto de ácido cítrico a partir de tendones bovinos y este extracto está provisto de la sustancia activa. El extracto, consistente en colágeno disuelto y antibióticos disueltos, es liofilizado. Si se introduce este implante de colágeno por ejemplo en la tibia, el mismo es completamente reabsorbido allí en 3 semanas, liberando el antibiótico durante este tiempo.

En la patente europea EP 0 360 180 B1 está descrito un procedimiento para la fabricación de espumas de colágeno en forma de bandas continuas. También aquí el colágeno se pone en solución, disociando una parte definida de los enlaces intermoleculares. Esta disociación es dirigida de tal manera que una gran parte del colágeno se hace soluble en agua. Los enlaces intramoleculares del colágeno no son atacados. La disociación sin embargo puede ser controlada también de manera que solamente sea disociado un número pequeño de enlaces intermoleculares, de modo que se obtengan predominantemente agregados de colágeno de un peso molecular superior, insolubles en agua, que estén dispersados en agua. Con qué medios se realiza la disociación intermolecular controlada, no está descrito.

En la solicitud de patente europea EP 0137297 A están descritos unos depósitos de sustancias activas reabsorbibles a base de colágeno. En este caso, el colágeno que está formado como vellón o estructura de esponja, se carga con un antibiótico así como con un polímero polianiónico biorreabsorbible.

En la publicación de Wachol-Drewek, Pfeiffer und Scholl (Biomaterials, tomo 17 (1996); 1733-1738) están descritos igualmente unos implantes de colágeno de las estructuras más diversas así como esponjas de gelatina que se emplean como depósito para antibióticos. Tanto los implantes como las esponjas son embebidos con soluciones acuosas de antibióticos y a continuación es documentada la duración del suministro de sustancias activas. Para el sulfato de gentamicina podría ser establecida como la duración más larga en comparación con otros antibióticos. En este caso, el lapso de tiempo del suministro estaba entre 3 y 4 días.

Otros procedimientos para la fabricación de esponjas de colágeno por liofilización de soluciones o dispersiones de colágeno son conocidos desde hace mucho tiempo (por ejemplo EP 0 209 726, Beutler/Eblingerl Lindner; DE-OS 32 03 957, Eckmayer; US-PS 3 157 524, Artandi; DE-OS 33 15 678, Cioca y DE 18 11 290, Chvapil).

Existe el deseo de crear una matriz de sustancias activas, en la cual el efecto de la sustancia activa dure un tiempo prolongado. Además, la matriz de sustancias activas debe ser fácil de fabricar, ser biotolerable y poder absorber sustancias activas o combinaciones de sustancias activas de diferentes tipos.

Según la invención esto se soluciona con una matriz de sustancias activas con las características de las reivindicaciones 1 y 2 independientes. Las formas de realización preferidas son objeto de las reivindicaciones dependientes 3 a 10. Además, la invención se refiere a un procedimiento con las características de la reivindicación 11 independiente. Las formas de realización preferidas son objeto de las reivindicaciones dependientes 12 a 21. La utilización de la matriz de sustancias activas está descrita en la reivindicación 22 independiente.

El objeto de la invención es una matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible, elaborada a partir de fibrillas de colágeno no reticuladas en forma liofilizada con una liberación de sustancias activas retardada durante más de 10 días y conteniendo en repartición homogénea de un 3 a un 30% en peso de al menos una sustancia activa difícilmente soluble en agua y líquidos corporales, en la cual al menos una sustancia activa presenta una solubilidad de < 10 mg/mL en un ambiente fisiológico, presentando la matriz de sustancias activas una estructura abierta y teniendo una estabilidad a la humedad y aparte de las fibrillas de colágeno, como estructura de soporte, y la al menos una sustancia activa está esencialmente exenta de otros componentes y de sal, y en la cual la al menos una sustancia activa es retardada tras la implantación y es liberada en una concentración apropiada.

El objeto de la invención es además una matriz de sustancias activas biodegradable en forma de un vellón de poros abiertos o de una esponja a base de fibrillas de colágeno reabsorbibles no reticuladas, especialmente para la fabricación de la matriz de sustancias activas según la reivindicación 1, obtenible de manera que se dejen hinchar piezas de una piel limpiada, desengrasada y secada en soluciones acuosas diluidas de ácidos orgánicos, hasta que se produzca un material elástico, enjuagando las piezas hinchadas bajo aumento del valor de pH varias veces con fluidos acuosos, particularmente con agua desmineralizada, desfibrando las piezas lavadas mecánicamente para la formación de una suspensión de fibrillas de colágeno, añadiendo a la suspensión fluida de colágeno, que presenta un valor pH de 3,5 a < 4,8, al menos una sustancia activa en forma finamente distribuida y homogeneizándola, siendo al menos una sustancia activa difícilmente soluble en un ambiente fisiológico y presentando una solubilidad de < 10 mg/mL, y liofilizando a continuación la suspensión con contenido en sustancias activas para formar el vellón o la esponja.

Las matrices de sustancias activas según la invención que son adecuadas para implantes de colágeno con contenido en sustancias activas satisfacen los siguientes requisitos:

La liberación de sustancias activas está prolongada, es completa. Se pueden lograr altos niveles de tejidos locales, relacionados con una escasa concentración sistémica.

Con la invención se crea además un procedimiento que permite la elaboración de formas de sustancias activas difícilmente solubles en agua, en particular formas de medicamentos, en una suspensión de colágeno. La elaboración ocurre de manera que esté garantizada la homogeneidad de la distribución de sustancias activas.

Es objeto de la invención un procedimiento para la fabricación de una matriz de sustancias activas biodegradable en forma de un vellón de poros abiertos,...

1. Matriz de sustancias activas en forma de un vellón poroso biorreabsorbible a base de fibrillas de colágeno no reticuladas en forma liofilizada, con una liberación de sustancias activas retardada durante más de 10 días y conteniendo en repartición homogénea de un 3 a un 30% en peso de al menos una sustancia activa difícilmente soluble en el agua y líquidos corporales, presentando la al menos una sustancia activa en un ambiente fisiológico una solubilidad de < 10 mg/ml, presentando la matriz de sustancias activas una estructura abierta y teniendo una estabilidad a la humedad y aparte de las fibrillas de colágeno, como estructura de soporte, y la al menos una sustancia activa está esencialmente exenta de otros componentes y de sal, y en la cual la al menos una sustancia activa es retardada después de la implantación y liberada en una concentración apropiada.

2. Matriz de sustancias activas biodegradable en forma de un vellón de poros abiertos o de una esponja de fibrillas de colágeno no reticuladas reabsorbibles, especialmente para la fabricación de la matriz de sustancias activas según la reivindicación 1, obtenible dejando hincharse piezas de piel limpiadas, desengrasadas y secadas en soluciones acuosas diluidas de ácidos orgánicos hasta que se produce un material elástico, aclarando las piezas hinchadas varias veces con fluidos acuosos, especialmente agua desmineralizada, bajo aumento del valor de pH, desfibrando mecánicamente las piezas lavadas para formar una suspensión de fibrillas de colágeno, añadiendo a la suspensión fluida de colágeno que presenta un valor de pH de > 3.5 a < 4.8, al menos una sustancia activa en forma finamente distribuida y homogeneizándola, siendo al menos una sustancia activa difícilmente soluble en un ambiente fisiológico y presentando una solubilidad de < 10 mg/ml, y liofilizando a continuación la suspensión con contenido de sustancias activas para obtener el vellón o la esponja.

3. Matriz de sustancias activas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que la misma posee un espesor de capa de 0,5 mm a 15 mm, en particular de 2 mm a 5 mm.

4. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que la misma tiene una densidad de entre 12 mg/cm³ y 180 mg/cm³.

5. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la misma presenta un volumen de poros de entre el 60 y el 80% del volumen total.

6. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la misma presenta un tamaño de poros medio del orden de entre 20 µm y 150 µm.

7. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la misma tiene una permeabilidad al aire de 2.500 a 5.000 ml/cm²/min, particularmente de 2.700 a 3.400 ml/cm²/min, en caso de un espesor de capa de 4,2 mm.

8. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es un medicamento, particularmente un antibiótico.

9. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que como antibiótico están previstos antibióticos aminoglicósidos, particularmente el palmitato de clindamicina, el clorhidrato de palmitato de clindamicina y/o el crobefato de gentamicina.

10. Matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que además de la al menos una sustancia activa difícilmente soluble contiene al menos una sustancia activa menos difícilmente soluble o fácilmente soluble.

11. Procedimiento para la fabricación de una matriz de sustancias activas biodegradables en forma de un vellón de poros abiertos o de una esponja a base de fibrillas de colágeno no reticuladas reabsorbibles, especialmente para la fabricación de la matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se dejan hinchar las piezas de piel limpiadas, desengrasadas y secadas en soluciones acuosas diluidas de ácidos orgánicos, hasta que se produce un material elástico, aclarando las piezas hinchadas varias veces con fluidos acuosos, especialmente agua desmineralizada, bajo aumento del valor de pH, desfibrando las piezas lavadas mecánicamente para formar una suspensión de fibrillas de colágeno, añadiendo a la suspensión fluida de colágeno que presenta un valor de pH de > 3.5 a < 4.8, al menos una sustancia activa difícilmente soluble en forma finamente distribuida y homogeneizándola y liofilizando a continuación la suspensión con contenido de sustancias activas para obtener el vellón o la esponja.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que la concentración del ácido orgánico utilizado para el hinchamiento y el número de enjuagues son elegidos y ajustados de tal manera que se obtiene una suspensión de colágeno con un valor de pH de > 3.5 a < 4.8, particularmente de 4 a 4.5 después del enjuague y la desfibración sin una previa corrección del pH.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado por el hecho de que el enjuague comprende al menos dos, particularmente al menos cinco ciclos de enjuague.

14. Procedimiento según la reivindicación 11 a 13, caracterizado por el hecho de que el hinchamiento se efectúa durante 5 a 60 horas, particularmente 6 a 48 horas.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por el hecho de que para el hinchamiento se utiliza una solución de ácido con una concentración de ácido de entre 0,01 y 2 N, en particular de entre 0,05 y 0,5 N.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado por el hecho de que las piezas de piel son hinchadas en el ácido orgánico de 3 a 10 veces, en particular de 4 a 8 veces más de su peso.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizado por el hecho de que después del enjuague y la eliminación del agua de enjuague, el granulado de colágeno hinchado se convierte por adición de agua en una mezcla al 0,1 - 10 %, con respecto al peso del material de colágeno seco, y esta mezcla es homogeneizada por dispersión en la suspensión de colágeno, rompiendo el compuesto en fibras de las fibrillas de colágeno.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizado por el hecho de que la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es añadida en forma finamente distribuida, particularmente en suspensión en un fluido acuoso.

19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 18, caracterizado por el hecho de que después de la adición de la al menos una sustancia activa difícilmente soluble, la suspensión de las fibrillas de colágeno es homogeneizada para la repartición uniforme de la al menos una sustancia activa en la suspensión.

20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 19, caracterizado por el hecho de que aparte de la al menos una sustancia activa difícilmente soluble es añadida al menos una sustancia activa menos difícilmente soluble, preferiblemente con el mismo sentido de acción.

21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 20, caracterizado por el hecho de que la suspensión de colágeno homogeneizada con contenido en sustancias activas, es liofilizada sin otro tratamiento intermedio para obtener particularmente vellones o esponjas de gran extensión.

22. Uso de la matriz de sustancias activas según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un depósito implantable y completamente reabsorbible para sustancias activas con una liberación de sustancias activas retardada.