Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C.

La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quiral, que permite generar pirrolidinas polisustituidas enantioméricamente enriquecidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. Estas prolinas se utilizan como agentes antivirales

Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C.

La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo quiral de plata catiónica que permite generar pirrolidinas polisustituidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. La invención también se refiere a un amplio muestreo de complejos quirales de plata catiónica y a la utilización de distintos sustituyentes en uno de los componentes del paso clave de esta síntesis total.

Estado de la técnica anterior

El virus de la hepatitis C, cuya hebra de ARN pertenece a la familia Flaviridae, es el mayor agente causante de una infección crónica hepática no encasillada dentro de las hepatitis A y B y que afecta aproximadamente entre un 2% y un 3% de la población mundial. Este tipo de infecciones conduce, a menudo, a cirrosis, carcinoma hepatocelular, y fallos del hígado en etapas posteriores. Se ha estimado que, de toda la población infectada, un 20%, un 4% pueden desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado, respectivamente, en la década siguiente. La terapia utilizada actualmente, y que más éxitos está cosechando, está basada en la combinación del interferón a pegilado con el agente antiviral ribavirina. El 50% de los pacientes sometidos a este tratamiento han sido capaces de combatir eficazmente a este virus, aunque con la desventaja de padecer efectos secundarios agudos como anemia, neutropenia, trombocitopenia, dolor muscular y fatiga, cefaleas, alteraciones psiquiátricas, insomnio, alopecia, anorexia, alergias, etc. Por estas razones el desarrollo de nuevas terapias para tratar y combatir esta infección es de importancia capital y en estos momentos la intensidad de las investigaciones en este área son un fiel reflejo de toda la inversión económica destinada a este fin. Otro inconveniente añadido a este tratamiento es la elevada cantidad de fármaco suministrado por kg de peso, lo cual acentúa mucho más estos efectos adversos.

El virus de la hepatitis C presenta un genoma, el cual es una mono-hebra de ARN, que codifica a una proteína grande que contiene entre 3010 y 3030 aminoácidos. Esta poliproteína es procesada y proporciona las proteínas estructurales del virus, siendo las denominadas NS2 y NS3 las responsables de la producción de su polimerasa de ARN. Esta polimerasa, vital para la replicación del virus, es un enzima que se encuentra muy bien caracterizado y se han identificado los dominios activos que deben ser bloqueados por los inhibidores. De esta manera, los perfiles de estas sustancias inhibidoras pueden ser diseñados e incluso detectar la eficacia de éstas frente a posibles mutaciones (F. Pauwels et al., J. Virol. 2007, 81, 6909) (G. L. Warren, et al. Med. Chem. 2006, 49, 5912).

Uno de los mejores y más eficaces inhibidores descubiertos corresponde a la familia de pirrolidinas sustituidas como las que se describen en las estructuras generales (I) y (II) (G. Burton, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1553). Aunque su nivel de ensayos no se ha realizado todavía en humanos, las pruebas realizadas a ratones infectados proporcionaron resultados espectaculares conociéndose que concentraciones de IC₅₀ 0.3-0.5 µM son muy efectivas contra el virus de la hepatitis C.

Hasta ahora todas las síntesis realizadas de las mencionadas estructuras pirrolidínicas se basan en reacciones de cicloadición 1,3 dipolares (C. Nájera, J. M. Sansano, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272) a temperaturas más o menos elevadas utilizando metalo-dipolos derivados de metales alcalinos y metales de transición. En todos los casos los productos obtenidos son mezclas racémicas (M. J. Slater, et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 897) (G. Burton, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1930) o una mezcla de diastereoisómeros en la que posteriormente se aisló por separado cada enantiómero aplicando las reacciones de hidrólisis correspondientes (C. Nájera, M. G. Retamosa, J. M. Sansano, A. de Cózar, F. P. Cossío, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5038) y en ningún caso se ha documentado hasta ahora una metodología capaz de obtener estos compuestos enantioselectivamente. En las publicaciones o patentes donde se ha precisado aislar cada enantiómero por separado se ha recurrido a la técnica de HPLC quiral semi-preparativa o a la resolución del racemato empleando el ácido fosfórico derivado del 1,1'-binaft-2,2'-ol (D. Haigh, et al, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007039143; Chem. Abstr. 2007, 146, 401814), (R. Guidetti, et al, S. A. Smith, PCT Int. Appl. 2006, WO 2006045615; Chem. Abstr. 2006, 144, 433104) y otras.

Este conjunto de moléculas ha representado desde hace unos años una esperanzadora alternativa para frenar el desarrollo del virus de la hepatitis C, sin embargo en los procesos de obtención de los mismos se obtienen mezclas racémicas, o resuelven estos inconvenientes con otras moléculas quirales o bien empleando la técnica de HPLC semi-preparativa.

Explicación de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar complejos de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quirales (III) y (IV) y caracterizarlos en la medida que sea posible tanto en disolución como en estado sólido.

Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un complejo metálico quiral de fórmula general A:

caracterizado por la coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b); donde R⁶ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C₁-C₆), un arilo (C₅-C₁₄) o un arilalquilo; R⁷ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C₁-C₆), arilo (C₅-C₁₄) o arilalquilo; R⁸ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (C₁-C₆), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (C₁-C₆) o arilo; X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y (---) representa un enlace que puede existir o no.

Que el enlace (---) exista o no, da lugar a un fosforamidito quiral (a) de fórmula general (III) ó (IV):

En una realización preferida el complejo metálico quiral presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes (S_a)-(III) o (R_a)-(III) o (S_a)-(IV) o (R_a)-(IV):

y donde los radicales R⁶ a R⁸ y X se han definido anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al complejo metálico quiral que presenta la fórmula general B:

caracterizado por la coordinación de dos equivalentes del fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b); donde R⁶ a R⁸ y X representan los radicales ya descritos anteriormente.

En una realización preferida el complejo metálico quiral de fórmula general B, presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes 2(S_a)-(III), 2(R_a)-(III), 2(S_a)-(IV) o 2(R_a)-(IV):

y donde los radicales R⁶ a R⁸ y...

1. Complejo metálico quiral de fórmula general A:

caracterizado por la coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b);

donde:

R⁶ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C₁-C₆), un arilo (C₅-C₁₄) o un arilalquilo;

R⁷ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C₁-C₆), arilo (C₅-C₁₄) o arilalquilo;

R⁸ es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (C₁-C₆), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (C₁-C₆) o arilo;

X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y

(---) representa un enlace que puede existir o no.

2. Complejo metálico quiral según reivindicación 1 donde el enlace (---) existe y cuya fórmula general es (S_a)-(III) o (R_a)-(III):

R⁶ a R⁸ y X están descritos en la reivindicación 1.

3. Complejo metálico quiral según reivindicación 1, donde el enlace (---) no existe y cuya fórmula general es (S_a)-(IV) o (R_a)-(IV):

R⁶ a R⁸ y X están descritos en la reivindicación 1.

4. Complejo metálico quiral de fórmula general B:

caracterizado por la coordinación de dos equivalentes fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b), donde R⁶ a R⁸ y X se describen en la reivindicación 1.

5. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace (---) existe y cuya fórmula general es 2(S_a)-(III) o 2(R_a)-(III):

6. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace (---) no existe y cuya fórmula general es 2(S_a)-(IV) o 2(R_a)-(IV):

7. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R⁶ y R⁷ son arilalquilos.

8. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R⁸ es hidrógeno.

9. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde X es perclorato.

10. Procedimiento para la preparación de un complejo metálico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que comprende poner en contacto un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en ausencia de luz.

11. Procedimiento según reivindicación 10 donde el disolvente orgánico es tolueno y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

12. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (C):

que comprende la reacción de un iminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (VI) en presencia de un complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

donde R² es un alquilo (C₁-C₆), R³ es un alquilo (C₁-C₆) o arilalquilo, R⁴ es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R⁵ es heteroarilo.

13. Procedimiento según reivindicación 12 para la preparación de un compuesto de fórmula general C con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R² a R⁵ como se han descrito en la reivindicación 12.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 que además comprende la adición de cantidades subestequiométricas de una base y donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0ºC.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 donde R² es alquilo (C₁-C₃), R³ es isobutilo, R⁴ es alcoxi y R⁵ es tienilo.

16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (D):

donde R¹ es aroílo, y R² a R⁵ como se han descrito en la reivindicación 12.; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general C, descrito anteriormente, con un cloruro de acriloílo.

17. Procedimiento según reivindicación 16 para la preparación de un compuesto de fórmula general D con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R¹ a R⁵ como se han descrito en la reivindicación 16.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 donde el cloruro de acriloílo es cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 donde R¹ es 4-(CF₃)C₆H₄C(=O)-, R² es alquilo (C₁-C₃), R³ es isobutilo, R⁴ es alcoxi y R⁵ es tienilo.

20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (E):

donde R¹ es aroílo, y R³ y R⁵ como se han descrito en la reivindicación 16; que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, como se ha descrito anteriormente, con ácido trifluoroacético seguido de una reacción de hidrólisis del éster en medio básico.

21. Procedimiento según reivindicación 20 para la preparación de un compuesto de fórmula general E con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:

R¹ es aroílo, R³ y R⁵ como se han descrito en la reivindicación 16.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 donde R¹ es 4-(CF₃)C₆H₄C(=O)-, R³ es isobutilo y R⁵ es tienilo.