PROCEDIMIENTO PARA LA CARBONILACION DE DERIVADOS DE FENILALQUILO CON MONOXIDO DE CARBONO.

Procedimiento para obtener el compuesto de la 5 y/o una sal del compuesto de la fórmula I,

en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) 10 representa -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II, 15 en donde R1 y R3 tienen los mismos significados que en la fórmula I, X representa Cl, Br u -OH y R4 tiene el mismo significado que el radical R2 en la 20 fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego 25 a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10)

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de la fórmula I con monóxido de carbono en presencia de superácidos. La invención se refiere también a derivados de halogen-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-alquil-1-ona de la fórmula X.

Los productos del procedimiento son compuestos buscados para la preparación de un sinnúmero de productos posteriores, por ejemplo, para la preparación de medicamentos de acción antialérgica tal como ácido 4-[4-[4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]alfa,alfa-dimetilfenilacético, de ahora en más, mencionado fexofenadina (documento US 4 254 129). El componente central de síntesis en la preparación de fexofenadina es ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico.

Los procedimientos conocidos para la preparación de ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico (documentos EP0703902, WO95/00482, US4254129, WO97/23213, WO97/22344, WO95/00480, WO93/21156, US4254130, WO2003/000658) tienen un alto grado y llevan a isómeros de posición p y m que luego deben ser separados entre sí. El documento WO02/79134 describe la carbonilación de alcoholes bencílicos de núcleo sustituido de la fórmula IX en los correspondientes ácidos de la fórmula I por la vía de la reacción de Koch. Además, en los procedimientos conocidos, los intermediarios deben ser purificados con frecuencia por medio de cromatografía en columna, en donde la síntesis de grandes cantidades de sustancias se dificulta en la práctica o en la producción.

Ahora se halló que las desventajas mencionadas se pueden evitar por medio de una síntesis breve, eficaz y

libre de isómeros que prescinde de etapas costosas de purificación como cromatografía en columna. El objeto se resuelve carbonilando los compuestos de la fórmula II con monóxido de carbono en presencia de un superácido. De esta manera, se evita la formación de isómeros de posición y los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en sólo 2 a 4 etapas de síntesis con gran rendimiento y pureza.

Procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula 10 I

**(Ver fórmula)**

y/o una sal del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo

15 independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y 20 Z es

átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,

**(Ver fórmula)**

25 en donde R1 y R3

tienen los mismos significados que en la fórmula I, X representa

Cl, Br o -OH y R4

tiene el mismo significado que el radical R2 en la fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego

1. a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o

2. b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10). La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 representan al mismo tiempo metilo, R3 representa

1. -C(O)-propilo, en donde el propilo está monosustituido con Cl, o

2. -C(O)-ciclopropilo y Z es átomo de hidrógeno o -(CH2)n-CH3, en donde n el número entero cero, 1, 2 ó 3.

Con preferencia, en la etapa de procedimiento b) se añaden metanol, etanol, 1-propanol o 1-butanol para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa (CH2)n-CH3 y en donde n es el número entero cero, 1, 2 ó 3.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de disolventes que son suficientemente inertes respecto de los superácidos.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono, que se caracteriza porque se separa un compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10), en los correspondientes alcohol y ácido carboxílico.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un aditivo que se convierte en presencia de monóxido de carbono en metalocarbonilos.

Por "alquilo (C1-C4)" se entienden radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 4 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo o terc. butilo.

Por "-(CH2)n-CH3, en donde n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9" o "-alquilo (C1C10)" se entienden radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, pentanilo, hexanilo, heptanilo, octanilo, nonanilo o decanilo.

Para el caso de que n represente el número cero en el radical "-(CH2)n-CH3", resulta un radical metilo. Por "alquil (C1-C10)-OH" se entienden alcoholes como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol

o decanol.

Los radicales cicloalquilo (C3-C6) son, por ejemplo, compuestos que se derivan de monociclos de 3 a 6 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Por "compuesto que libera monóxido de carbono" se entienden compuestos que liberan en condiciones de reacción monóxido de carbono (CO), por ejemplo, ácido fórmico, sales de ácido fórmico (formiatos) con cationes inorgánicos u orgánicos, así como metalocarbonilos.

Por "superácidos" se entienden ácidos que presentan una mayor acidez que el ácido sulfúrico concentrado (Ho = 12). Los ejemplos de superácidos son ácidos protónicos como ácido perclórico, ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido perfluorobutan-1-sulfónico, ácidos de Lewis tales como SO3, tricloruro de aluminio o pentafluoruro de antimonio o complejos de ácido protónico-ácido de Lewis conjugados, por ejemplo, ácido sulfúrico con SO3 (óleo; ácidos polisulfúricos), ácido sulfúrico con ácido bórico [HB(HSO4)4], ácido fluorosulfónico con pentafluoruro de antimonio (ácido mágico), ácido trifluorometansulfónico con pentafluoruro de antimonio, fluoruro de hidrógeno con pentafluoruro de antimonio (HSbF6), HF con TaF5, BF3 con HF (HBF4, ácido tetrafluorobórico), H3PO4 con BF3, o ácido fluorosulfónico con SO3, o complejos conjugados de, por ejemplo, HSO3F con HF y SbF5, o HSO3F con SO3 y SbF5. Estos superácidos se describen, por ejemplo, en G. A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 33-51. La definición de superácidos se describe en G. A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 4 a 7; La definición del término superácido que se adoptó se halla allí en la página 7, la definición de la potencia del ácido Ho, en la página 4.

Como disolventes inertes se pueden usar, por ejemplo, dióxido de azufre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano y n-alcanos con 4 a 12 átomos de carbono. En algunos de los superácidos, se pueden emplear también clorobenceno, fluorobenceno, tolueno, cumeno, hidrocarburos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y otros disolventes.

Por "aditivo" se entienden en primer lugar compuestos que se convierten rápidamente en metalocarbonilos por 10 contacto con monóxido de carbono, que, por un lado, son bien solubles en ácido sulfúrico concentrado o superácidos y, por otro lado, se disocian con facilidad. Los ejemplos de estos compuestos son óxido de cobre (I), óxido de plata

(I) o nitrato de plata. Como aditivos se tienen en cuenta también metalocarbonilos económicos que pueden convertir ligandos de CO en carbocationes, con preferencia, con posterior...

1. Procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 y/o una sal del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4),

R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) 10 representa -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y

Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,

**(Ver fórmula)**

15 en donde R1 y R3 tienen los mismos significados que en la

fórmula I, X representa Cl, Br u -OH y R4 tiene el mismo significado que el radical R2 en la

20 fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego

25 a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl

o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10).

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene un compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 representan al mismo tiempo metilo, R3 representa 1. -C(O)-propilo, en donde el propilo está monosustituido con Cl, o 2. -C(O)-ciclopropilo y Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4).

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como compuesto que libera monóxido de carbono se usa al menos un compuesto del grupo de ácido fórmico, sales de ácido fórmico con cationes inorgánicos u orgánicos o metalocarbonilos.

4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como superácido se usa un ácido del grupo de ácido perclórico, ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido perfluorobutan-1-sulfónico o ácidos de Lewis tales como SO3, tricloruro de aluminio o pentafluoruro de antimonio o complejos conjugados de ácido protónico-ácido de Lewis como ácido sulfúrico con SO3, ácido sulfçúrico con ácido bórico, ácido fluorosulfónico con pentafluoruro de antimonio, ácido trifluorometansulfónico con pentafluoruro de antimonio, fluoruro de hidrógeno con pentafluoruro de antimonio, HF con TaF5, BF3 con HF (HBF4, ácido tetrafluorobórico), complejo de BF3 x H3PO4, o ácido fluorosulfónico con SO3, o complejos conjugados de HSO3F con HF y SbF5, o HSO3F con SO3 y SbF5.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa un superácido inmovilizado, en especial ácido trifluorometansulfónico inmovilizado o ácido fluorosulfónico inmovilizado.

6. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de disolventes que son suficientemente inertes respecto de los superácidos del grupo de dióxido de azufre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano, n-alcanos con 4 a 12 átomos de carbono, clorobenceno, fluorobenceno, tolueno, cumeno, hidrocarburos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de n-butilo.

7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un aditivo que se convierte rápidamente bajo contacto con monóxido de carbono en metalocarbonilos como óxido de cobre (I), óxido de plata (I), nitrato de plata, pentacarbonilo de hierro Fe(CO)5, tetracarbonilferrato disódico (-2) Na2Fe(CO)4, octacarbonildicobalto(O) Co2(CO)8 o tetracarbonilo de níquel Ni(CO)4.

8. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se separa el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10), en el correspondiente alcohol y ácido carboxílico de la fórmula I (Z=H).

9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una presión de CO de 1 bar a 500 bar, con preferencia, de 1 a 40 bar, con preferencia especial, de 5 a 25 bar, y a una temperatura de reacción de -70 ºC a

+100 ºC, con preferencia de -10 ºC a +50 ºC, con preferencia especial, de 0 ºC a +40 ºC.

10. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplea por litro de superácido de 0,1 moles a 5,0 moles de compuesto de la fórmula II, en especial de 0,3 moles a 3,0 moles, con preferencia de 0,4 moles a 2,0 moles.

11. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se usa el aditivo en una cantidad del 5% en moles a 100% en moles respecto del compuesto de la fórmula II, con preferencia del 10 al 30% en moles, en especial de aprox. el 20% en moles.

12. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula II con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de agua, en donde el agua está presente en una cantidad del 2% en moles al 800% en moles respecto del compuesto de la fórmula II, y un ácido sulfúrico concentrado o fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II, en donde X representa bromo, R1 representa metilo, R2 representa metilo y R3 representa 4clorobutirilo, con monóxido de carbono en presencia de ácido trifluorometansulfónico y agua, en donde el agua está presente en una cantidad del 50% en moles al 500% en moles respecto del compuesto de la fórmula II.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque se usa agua en una cantidad del 90% en moles al 300% en moles, en especial

aprox. el 200% en moles, respecto del compuesto de la fórmula II.

15. Compuesto de la fórmula X,

**(Ver fórmula)**

5 en donde Y es átomo de cloro o de bromo, y R1 y R5 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4).

16. Compuesto de la fórmula X de acuerdo con la

reivindicación 15, en donde 10 Y es un átomo de cloro y R1 y R5 representan cada uno

**(Ver fórmula)**

en donde Y es un átomo de cloro o de bromo, y R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), con oxígeno en

20 presencia de acetato de cobalto (II) tetrahidrato y Nhidroxiftalimida, o b) un compuesto de la fórmula XI,

**(Ver fórmula)**

en donde Y es átomo de cloro o de bromo, X representa átomo de cloro o de bromo, R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4) o

R4 y X representan juntos un enlace doble C=C, con agua.