INMUNOTERAPIA DE TRASTORNOS AUTOINMUNES USANDO ANTICUERPOS CUYA DIANA SON CELULAS B.

El uso de al menos un anticuerpo LL2 desnudo murino, quimérico,

completamente humano o humanizado en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario

Inmunoterapia de trastornos autoinmunes usando anticuerpos cuya diana son células B.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo LL2 desnudo en la preparación de un medicamento. El anticuerpo se administra solo o en combinación, y está desnudo. La presente invención se dirige también a métodos terapéuticos multimodales en los que la administración del anticuerpo se complementa mediante la administración de otras modalidades terapéuticas.

Antecedentes

Se han investigado los anticuerpos contra el antígeno CD20 para la terapia de los linfomas de las células B. Por ejemplo, un anticuerpo quimérico anti-CD20, denominado "IDEC-C2B8", tiene actividad contra los linfomas de las células B cuando se proporciona en forma de anticuerpos sin conjugar en inyecciones repetidas de dosis que exceden de 500 mg por inyección. Maloney et al., Blood 84:2457 (1994); Longo, Curr. Opin. Oncol. 8:353 (1996). Alrededor del 50 por ciento de los pacientes de linfoma no Hodgkin tratados con este régimen, que tenían la forma de grado bajo poco activa, mostraron respuestas. También se han obtenido respuestas terapéuticas mediante el uso de un anticuerpo monoclonal murino anti-CD-20 B1 marcado con ¹³¹I cuando se proporcionó en forma de dosis repetidas que excedían de 600 mg por inyección. Kaminski et al., N. Engl. J. Med. 328:459 (1993); Press et al., N. Engl. J. Med. 329:1219 (1993); Press et al., Lancet 346:336 (1995). Sin embargo, estos anticuerpos, proporcionados como formas sin conjugar o formas radiomarcadas, han mostrado solamente una actividad modesta en pacientes con una forma más prevalente y letal de linfoma de las células B, de tipo intermedio o agresivo.

Las enfermedades autoinmunitarias son una clase de enfermedades asociadas a un trastorno de las células B. Los ejemplos incluyen las trombocitopenias inmunomediadas, tales como púrpura trombocitopénica idiopática aguda y púrpura trombocitopénica idiopática crónica, miastenia gravis, nefritis lúpica, lupus eritematoso, y artritis reumatoide. Los tratamientos más habituales son los corticoesteroides y los fármacos citotóxicos, que pueden ser muy tóxicos. Estos fármacos inhiben también todo el sistema inmunitario, lo que puede dar como resultado infecciones graves, y pueden tener efectos adversos sobre el hígado y los riñones. Otros agentes terapéuticos que se han usado para tratar las enfermedades autoinmunitarias de Clase III hasta la fecha se han dirigido contra las células T y los macrófagos. Sigue existiendo la necesidad de métodos más eficaces para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias, en particular las enfermedades autoinmunitarias de Clase III.

El documento US-A 5 686 072 está relacionado con el uso de una inmunotoxina anti-CD22 con ciertas inmunotoxinas anti-CD19 en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades autoinmunitarias.

Stein et al. (Cancer Immunol. Immunother. 37.293 (1993) describe la especificidad por el epítopo del anticuerpo LL2.

Resumen de la invención

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediante el uso de un anticuerpo hacia un antígeno de las células B.

Otro objetivo de la invención es el uso de dosis comparativamente bajas de un anticuerpo desnudo hacia el antígeno CD22, o una combinación de anticuerpos desnudos hacia un antígeno CD22 y otro antígeno de las células B, preferiblemente CD20 y/o CD74.

Aún otro objetivo de la invención es el uso de una combinación de uno o más anticuerpos desnudos hacia antígenos CD22 y/o anticuerpos hacia antígenos de las células B que están conjugados con fármacos, toxinas o radioisótopos terapéuticos.

Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar métodos multimodales para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en los que un anticuerpo desnudo hacia el antígeno CD22 se complementa con la administración de otras modalidades terapéuticas, tales como las dirigidas contra las células T, las células plasmáticas y los macrófagos.

Estos y otros objetivos se consiguen mediante el contenido de las reivindicaciones independientes. Se pueden tomar las realizaciones preferidas de las reivindicaciones dependientes.

Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada

1. Visión General

Los clones de células B que albergan receptores Ig de autoanticuerpos están presentes en los individuos normales. La autoinmunidad surge cuando estas células B se hacen hiperactivas, y maduran hasta células plasmáticas que secretan el autoanticuerpo. De acuerdo con la presente invención, los trastornos autoinmunitarios se pueden tratar administrando un anticuerpo LL2 desnudo. En una realización, se usan dosis comparativamente bajas del anticuerpo completo desnudo o de una combinación de anticuerpos completos desnudos. En otras realizaciones, se puede usar tal anticuerpo LL2 desnudo en combinación con conjugados de anticuerpos que se unen a un antígeno de las células B, tal como los antígenos CD22, CD20, CD19, y CD74 o el antígeno HLA-DR, con fármacos, toxinas o radioisótopos terapéuticos que son útiles. La presente invención se dirige también a métodos terapéuticos multimodales en los que la administración de anticuerpos se complementa mediante la administración de otras modalidades terapéuticas.

2. Definiciones

En la descripción siguiente se usan con frecuencia varias expresiones. Se proporcionan las siguientes definiciones para facilitar la comprensión de la invención.

Un gen estructural es una secuencia de ADN que se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) que se traduce después a una secuencia de aminoácidos característica de un polipéptido específico.

Un promotor es una secuencia de ADN que dirige la transcripción de un gen estructural. En general, un promotor está localizado en la región de 5' de un gen, en posición proximal respecto del sitio de inicio de la transcripción de un gen estructural. Si un promotor es un promotor inducible, la velocidad de la transcripción se incrementa en respuesta a un agente inductor. En contraste, la velocidad de la transcripción no está regulada por un agente inductor cuando el promotor es un promotor constitutivo.

Una molécula de ADN aislada es un fragmento de ADN que no está integrado en el ADN genómico de un organismo. Por ejemplo, un gen de anticuerpo clonado es un fragmento de ADN que se ha separado del ADN genómico de una célula de mamífero. Otro ejemplo de una molécula de ADN aislada es una molécula de ADN sintetizada químicamente que no está integrada en el ADN genómico de un organismo.

Un potenciador es un elemento regulador de ADN que puede incrementar la eficacia de la transcripción, independientemente de la distancia o de la orientación del potenciador respecto del sitio de inicio de la transcripción.

El ADN complementario (cADN) es una molécula de ADN monocatenaria que se forma a partir de un molde de ARNm mediante la enzima transcriptasa inversa. En general, se emplea un cebador complementario a porciones del ARNm para la iniciación de la transcripción inversa. Los expertos en la técnica también usan el término "cADN" para referirse a una molécula de ADN bicatenaria que consiste en tal molécula de ADN monocatenaria y su cadena de ADN complementaria.

El término expresión se refiere a la biosíntesis de un producto génico. Por ejemplo, en el caso de un gen estructural, la expresión implica la transcripción del gen estructural en ARNm y la traducción del ARNm en uno o más polipéptidos.

Un vector de clonación es una molécula de ADN, tal como un plásmido, cósmido o bacteriófago, que tiene la capacidad de replicarse de manera autónoma en una célula hospedadora. Los vectores de clonación contienen en general uno o un pequeño número de sitios de reconocimiento para endonucleasas de restricción, en los cuales se pueden insertar secuencias de ADN exógenas de una manera determinable sin la pérdida de una función biológica esencial del vector, así como un gen marcador que es adecuado para el uso en la identificación y la selección de las células transformadas con el vector de clonación. Los genes marcadores incluyen en general genes que proporcionan resistencia a tetraciclina o resistencia...

1. El uso de al menos un anticuerpo LL2 desnudo murino, quimérico, completamente humano o humanizado en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.

2. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho anticuerpo es LL2 humanizado.

3. El uso según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho medicamento está en forma de unidades de dosis de 20 a 200 mg por dosis, para la administración parenteral.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende una diversidad de dichas dosis parenterales para la administración parenteral repetida.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 4, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

6. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende al menos dos anticuerpos monoclonales desnudos dirigidos hacia epítopos de CD22 diferentes no bloqueantes.

7. El uso según la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades autoinmunitarias se seleccionan del grupo que consiste en púrpura trombocitopénica idiopática aguda, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, dermatomiositis, corea de Sydenham, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, síndromes poliglandulares, penfigoide ampolloso, diabetes mellitus, púrpura de Henoch-Schonlein, nefritis postestreptocócica, eritema nudoso, arteritis de Takayasu, enfermedad de Addison, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, sarcoidosis, colitis ulcerosa, eritema multiforme, nefropatía por IgA, poliarteritis nudosa, espondilitis anquilosante, síndrome de Goodpasture, tromboangitis obliterante, síndrome de Sjogren, cirrosis biliar primaria, tiroiditis de Hashimoto, tirotoxicosis, esclerodermia, hepatitis activa crónica, polimiositis/dermatomiositis, policondritis, pénfigo vulgar, granulomatosis de Wegener, nefropatía membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, tabes dorsalis, arteritis de células gigantes/polimialgia, anemia perniciosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva y alveolitis fibrosante.

8. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se usa en combinación con un anticuerpo anti-CD20 desnudo.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que dicho anti-CD20 desnudo es un anticuerpo anti-CD20 quimérico, humanizado o humano.

10. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se usa en combinación con un anticuerpo anti-CD74 desnudo.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que dicho anti-CD74 desnudo es un anticuerpo anti-CD74 quimérico, humanizado o humano.

12. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se administra con un agente terapéutico secundario dirigido contra las células T, las células plasmáticas, los macrófagos o las citocinas inflamatorias, en el que dicho agente terapéutico secundario está conjugado con un anticuerpo anti-células B o se administra por separado.

13. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se administra con un agente terapéutico secundario que es un conjugado de un anticuerpo anti-células B con IL-2 o GM-CSF.

14. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se administra con un agente terapéutico secundario dirigido contra una citocina inflamatoria.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho agente terapéutico secundario es un agente anti-TNFa o anti-IL-1.

16. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento se administra en combinación con un agente terapéutico secundario que es un conjugado de un anticuerpo anti-CD20, anti-CD22 o anti-CD74 con un fármaco, toxina, enzima, citocina, hormona, compuesto de boro o radionucleido terapéutico.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho anticuerpo desnudo y dicho anticuerpo conjugado se dirigen contra el mismo antígeno o epítopo.

18. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho anticuerpo desnudo y dicho anticuerpo conjugado se dirigen contra antígenos o epítopos diferentes.

19. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho conjugado es un conjugado con un fármaco en el que el fármaco es un fármaco que actúa contra las células B, las células plasmáticas o las células T o contra una citocina inflamatoria.

20. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho conjugado comprende una enzima y en el que dicha enzima es una RNAsa.

21. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho conjugado es un conjugado con un fármaco en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en metotrexato, fenilbutirato, briostatina, ciclofosfamida, etopósido, bleomicina, doxorrubicina, carmustina, vincristina, procarbazina, dexametasona, leucovorina, prednisona, maitansinoides tales como DM1, caliqueamicina, rapamicina, leflunomida, FK506, immuran, fludarabina, azatiopina, micofenolato, y ciclosporina.