INHIBICION O INVERSION DEL ENVEJECIMIENTO DE LA PIEL POR MEDIO DE PEPTIDOS SECUESTRADORES DE ACTINA.
Uso de una cantidad eficaz de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET,
o una variante conservativa de dicha secuencia de aminoácidos que tiene actividad inhibidora de la degeneración de la piel, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US01/42900.
Solicitante: REGENERX BIOPHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3 BETHESDA METRO CENTER, BETHESDA,MD 20817.
Inventor/es: GOLDSTEIN, ALLAN, L.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
- A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
- A61K8/64 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › Proteínas; Péptidos; Sus derivados o sus productos de degradación.
- A61Q19/08 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO. › A61Q 19/00 Preparaciones para el cuidado de la piel. › Preparaciones antienvejecimiento.
- C07K14/575N
Clasificación PCT:
- A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
- A61K38/32 A61K 38/00 […] › Timopoietinas.
- C07K14/66 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Timopoietinas.
- C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
Clasificación antigua:
- A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
- A61K38/32 A61K 38/00 […] › Timopoietinas.
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K14/66 C07K 14/00 […] › Timopoietinas.
- C07K7/06 C07K 7/00 […] › con 5 a 11 aminoácidos.
Fragmento de la descripción:
Inhibición o inversión del envejecimiento de la piel por medio de péptidos secuestradores de actina.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al campo de la inhibición o inversión del envejecimiento de la piel.
Descripción de los antecedentes de la técnica
El fenómeno denominado "envejecimiento" de la piel se puede producir no solo con el aumento de la edad, sino también debido a otros cambios degenerativos y factores ambientales. El envejecimiento de la piel es el resultado de cambios perjudiciales en las propiedades fisiológicas, bioquímicas e inmunológicas de la piel. Dichos cambios incluyen el adelgazamiento de la piel, la perdida de elasticidad, la alteración de las tasas de actina polimerizada y la renovación de la actina polimerizada, disminución en el colágeno y en otras proteínas de la matriz, cambios en la vasculatura con una disminución en la capacidad de reparación de los daños en el ADN, aumento en la propensión de cánceres de la piel tal como el carcinoma de células escamosas y un aumento en el riesgo de infección.
Se han propuesto numerosas formulaciones farmacéuticas, nutritivas o cosméticas para reducir o invertir el envejecimiento de la piel o la apariencia de piel envejecida. Además, se han propuesto peeling químico, fototerapias y diferentes tipos de cirugía plástica.
Sigue existiendo necesidad en la técnica de procedimientos y composiciones mejorados para inhibir o invertir el envejecimiento de la piel.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o una variante conservativa de la misma con actividad inhibidora de la degeneración, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está basada en el descubrimiento de los péptidos secuestrantes de actina tal como timosina 134 (Tß4) y otros péptidos secuestrantes de actina que contienen la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de la misma, que estimulan la inversión o que inhiben la degeneración de la piel asociada con el envejecimiento de la piel.
La Timosina ß4 fue identificada inicialmente como una proteína que se sobrerregulaba durante la migración de las células endoteliales, y en la diferenciación in vitro. La Timosina ß4 fue originalmente aislada del timo, y un polipéptido ubicuo de 43 aminoácidos, y 4,9 kDa identificado en diferentes tejidos. Se han adscrito diferentes papeles a esta proteína, entre los que se incluye un papel en la diferenciación y migración de las células endoteliales, diferenciación en las células T, secuestro de actina y vascularización.
Según una realización, la invención es un uso de una cantidad eficaz de un agente que estimula la producción de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de la misma que tiene actividad inhibidora de la degeneración, preferiblemente Timosina ß4, una isoforma de la Timosina ß4, Timosina ß4 oxidada o un antagonista de la Timosina ß4, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degradación de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel.
La presente invención estimula mejoras en el estado de la piel seleccionadas entre el grupo constituido por un aumento en la elasticidad de la piel, reducción en el área del oscurecimiento de la piel relacionado con la edad (manchas de envejecimiento), iluminación de un área de oscurecimiento de la piel relacionado con la edad, y sus combinaciones.
Las composiciones que se pueden usar según la presente invención incluyen Timosina ß4 (Tß4), isoformas de Tß4, Tß4 oxidada, polipéptidos que comprenden la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de la misma que tienen actividad inhibidora de la degeneración de la piel. El documento WO 00/06190 desvela isoformas de Tß4 que pueden ser útiles según la presente invención, así como la secuencia de aminoácidos LKKTET, y variantes conservativas de la misma que tienen actividad inhibidora de la degeneración de la piel, que se pueden utilizar con la presente invención. El documento WO 99/49883 desvela Timosina ß4 oxidada que se puede usar según la presente invención. Aunque la presente invención se describe fundamentalmente a partir de ahora en el presente documento con respecto a Tß4 e isoformas de Tß4, se debe entender que la siguiente descripción debe ser igualmente aplicable a la secuencia de aminoácidos LKKTET, variantes conservativas de la misma que tengan actividad inhibidora de la degeneración de la piel, así como Timosina ß4 oxidada.
En una realización, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz para inhibir la degeneración de la piel de Tß4 o una isoforma de Tß4 para la fabricación de una composición para inhibir o invertir el envejecimiento de la piel en un sujeto, en el que la composición puede ser para administración tópica o sistémica. Ejemplos de administraciones tópicas incluyen, por ejemplo, poner en contacto la piel con una loción, pomada balsámica, gel, crema, pasta, pulverización, suspensión, dispersión, hidrogel, pomada, o aceite que comprende Tß4. La administración sistémica incluye, por ejemplo, inyecciones intravenosas, intraperitoneales, intramusculares de una composición que contiene Tß4 o una isoforma de Tß4. Un sujeto puede ser cualquier mamífero, preferiblemente un ser humano.
Una composición según la presente invención se puede administrar diariamente, en días alternos, etc., con una aplicación única o múltiples aplicaciones por día de administración, tal como aplicaciones en 2, 3, 4 o más veces por día de administración.
Se han identificado isoformas de Tß4, y tienen aproximadamente un 70%, o aproximadamente un 75%, o aproximadamente un 80% o más homología con la secuencia de aminoácidos conocida de Tß4. Tales isoformas incluyen, por ejemplo, Tß4ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 y Tß15. De manera similar a Tß4, se ha demostrado que las isoformas Tß10 y Tß15 secuestran la actina. Tß4, Tß10 y Tß15, así como estas otras isoformas comparten una secuencia de aminoácidos, LKKTET, que parece estar implicada en la mediación del secuestro o enlace de la actina. Aunque sin desear quedar ligado por teoría particular alguna, la actividad de las isoformas de Tß4 puede ser debida, en parte, a la capacidad de polimerizar la actina. Por ejemplo, Tß4 puede modular la polimerización de la actina en la piel (por ejemplo, parece que las ß-timosinas despolimerizan la F-actina secuestrando la G-actina libre). La capacidad de Tß4 para modular la polimerización de la actina puede por tanto deberse en todo, o en parte, a su capacidad para enlazar o secuestrar actina mediante la secuencia LKKTET. De esta manera, como con Tß4, otras proteínas que enlazan o secuestran actina, o modulan la polimerización de actina, incluyendo las isoformas de Tß4 que tienen la secuencia de aminoácidos LKKTET, podrían reducir el envejecimiento de la piel, en solitario o en combinación con Tß4, como se expone en el presente documento.
De esta manera, se contempla específicamente que las isoformas de Tß4 conocidas, tales como Tß4ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 y Tß15, así como las isoformas de Tß4 todavía no identificadas, serán útiles en la invención. La invención por tanto proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden Tß4, así como las isoformas de Tß4 Tß4ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 y Tß15, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, otras proteínas que tienen capacidad secuestrante o enlazante de la actina, o que pueden movilizar actina o modular la polimerización de actina, como se demuestra en un ensayo adecuado de secuestro, enlace, movilización o polimerización, o identificada mediante la presencia de una secuencia de aminoácidos que media en el enlace de la actina, como LKKTET, por ejemplo, se pueden emplear de manera similar en la invención. Tales proteínas incluyen gelsolina, proteína de unión con la vitamina D (DBP), profilina, cofilina, depactina, Dnasel, vilina, fragmina, severina, proteína terminadora de la elongación, ß-actinina y acumentina, por ejemplo.
Reivindicaciones:
1. Uso de una cantidad eficaz de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de dicha secuencia de aminoácidos que tiene actividad inhibidora de la degeneración de la piel, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel.
2. Uso según la reivindicación 1, para estimular una mejora en el estado de la piel seleccionada entre el grupo constituido por un aumento en la elasticidad de la piel, reducción en el tamaño de un área de oscurecimiento de la piel relacionado con la edad, iluminación de un área de oscurecimiento de la piel relacionado con la edad y sus combinaciones.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho polipéptido comprende Timosina ß4 (Tß4), una isoforma de Timosina ß4 o Timosina ß4 oxidada.
4. Uso según la reivindicación 3 junto con una cantidad eficaz de al menos un agente que ayude o estimule la reducción del envejecimiento de la piel, en el que dicho agente se selecciona entre el grupo constituido por factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento beta transformante (TGF-ß), factor 1 de crecimiento tipo insulina (IGF-1), factor 2 de crecimiento tipo insulina (IGF-2), interleucina 1 (IL-1), protimosina a y timosina a1 (Ta1).
5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicho factor de crecimiento es TGF-ß.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición es para administración sistémica.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición es para administración tópica.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha composición está en forma de una formulación en gel, crema, pasta, loción, pulverización, suspensión, dispersión, pomada balsámica, hidrogel o pomada.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho polipéptido es recombinante o sintético.
10. Uso de una cantidad eficaz de un agente que estimula la producción de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel, en el que dicho polipéptido es Timosina ß4 (Tß4) y en el que dicho agente es un factor de crecimiento seleccionado entre el grupo de factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento beta transformante (TGF-ß), factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF), timosina a1 (Ta1) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
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