GLICERIDOS PARCIALES COMO LUBRICANTES PARA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE TIENO(3,2-C)PIRIDINA.

Composición farmacéutica que contiene:

a) un derivado de tieno[3,

2-c]piridina como sustancia activa y

b) un glicérido parcial,

estando contenido el glicérido parcial en una cantidad del 0,1 al 25% en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica

Glicéridos parciales como lubricantes para composiciones farmacéuticas que contienen derivados de tieno[3,2-c]piridina.

La invención se refiere a formulaciones estables que contienen derivados de tieno[3,2-c]piridina como sustancia activa, en particular hidrogenosulfato de clopidogrel u otras sales farmacéuticamente aceptables.

Los derivados de tieno[3,2-c]piridina son una clase conocida de sustancia activas, que se usan particularmente como inhibidores de la agregación de trombocitos, que incluyen, entre otros, clopidogrel y ticlopidina. Estas sustancias activas se formulan, entre otras formas, en comprimidos, siendo necesarios lubricantes y agentes de desmoldeo. Los lubricantes y los agentes de desmoldeo son coadyuvantes que reducen la fricción interparticular durante la compresión y disminuyen la fricción entre el comprimido y la pared de la matriz durante la expulsión del mismo, y deben impedir la adhesión al molde macho de la prensa de comprimidos, parcialmente también en materiales de carga para cápsulas de gelatina dura, cuando se realiza en el llenado una compresión.

Las formulaciones farmacéuticas de comprimidos de liberación rápida deben presentar además de una alta velocidad de disgregación, en general, una resistencia a la rotura suficientemente alta. Una estabilidad mecánica correspondiente garantiza un procesamiento adicional no complicado, por ejemplo en su confección, y contribuye a la seguridad del medicamento. Ambas propiedades se ven influenciadas, en parte de un modo determinante, por los lubricantes y agentes de desmoldeo usados.

Los derivados de tieno[3,2-c]piridina son conocidos por reaccionar sensiblemente frente a coadyuvantes farmacéuticos tales como gelatina o povidona, es decir, por degradarse.

El estearato de magnesio, lubricante estándar que reacciona básicamente, sobre todo, provoca una degradación significativa de la sustancia activa en la formulación del comprimido. Este problema es conocido y se describe, por ejemplo, en el documento US 4,591,592. Dicho problema puede minimizarse añadiendo ácidos orgánicos (véase, por ejemplo, el documento US 4,591,592), que sin embargo da lugar a unas formulaciones indeseadamente complejas. Además, se han propuesto distintas alternativas al lubricante estándar estearato de magnesio, para impedir una degradación de la sustancia activa y garantizar así la estabilidad de la formulación.

El documento US 5,520,928 se refiere a la estabilización de una composición farmacéutica que contiene el derivado de tieno[3,2-c]piridina clorhidrato de ticlopidina. La estabilización se logra usando ácido esteárico, que también sirve como lubricante. Además, la composición farmacéutica comprende, según el documento US 5,520,928, al menos un coadyuvante seleccionado del grupo constituido por agentes disgregantes, aglutinantes y diluyentes que están, en esencia, exentos de ácidos orgánicos, con la excepción del ácido esteárico.

El documento WO 2005/070464 se refiere a una composición farmacéutica estable que contiene como sustancia activa hidrogenosulfato de clopidogrel. Como lubricante, se dan a conocer distintas alternativas al lubricante estándar estearato de magnesio. Además de carboxilmetilalmidón de sodio, se da a conocer aceite vegetal hidrogenado como lubricante.

El documento EP 1 310 245 se refiere también a composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos que comprenden como sustancia activa hidrogenosulfato de clopidogrel, así como un lubricante. Para aumentar la estabilidad de la composición, se proponen, como alternativa a los lubricantes estearato de magnesio y estearato de calcio, los lubricantes estearato de cinc, ácido esteárico y estearilfumarato de sodio.

El documento WO 00/01364 se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende derivados de tieno[3,2-c]piridina y como lubricante hidrófilo hidrosoluble polietilenglicol y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable. Un derivado preferente de tieno[3,2-c]piridina es ticlopidina o clorhidrato de ticlopidina. La composición farmacéutica está, en esencia, exenta de estearato de magnesio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio.

El documento WO 2005048992 da a conocer otra preparación en solución, en la que se disponen partículas, gránulos o aglomerados de sustancia activa recubiertos con polivinilacetato o polivinilalcoholato. Para obtener un aumento de la estabilidad de la sustancia activa, se propone como lubricante aceite vegetal hidrogenado. En vez de hidrogenosulfato se usan otras sales farmacéuticamente adecuadas, como mesilato, bromhidrato o clorhidrato. Como componentes hidrófobos adicionales pueden incluirse, entre otros, glicéridos parciales.

El documento WO 2004098593 se refiere a una composición farmacéutica no higroscópica, estable, que contiene clopidogrel amorfo. Además, la composición comprende estearato de calcio o de magnesio y un aditivo no higroscópico con al menos otro coadyuvante.

A partir de estos hechos, se ha buscado un nuevo lubricante eficaz, usando el cual se puedan preparar de un modo sencillo composiciones farmacéuticas estables que contengan derivados de tieno[3,2-c]piridina, obteniéndose ventajas tales como, por ejemplo, un aumento de la velocidad de desintegración en caso de una formulación farmacéutica de comprimidos de liberación rápida y un aumento de la resistencia a la rotura.

Es objetivo de la invención, facilitar un lubricante para una composición farmacéutica que contenga un derivado de tieno[3,2-c]piridina, de tal manera que presente una disgregación rápida de la composición y/o un aumento de la resistencia a la rotura.

El objetivo anterior se logra mediante los objetos de las reivindicaciones independientes 1 y 9-11. Variantes ventajosas se desprenden de las reivindicaciones subordinadas.

Ventajosamente, se usa según la invención un lubricante novedoso. Se usan glicéridos parciales, tales como particularmente behenato de glicerol o palmitoestearato de glicerol, como lubricantes.

Ventajosamente, una composición farmacéutica contiene:

- un derivado de tieno[3,2]piridina como sustancia activa y

- un glicérido parcial.

El glicérido parcial puede presentar, a este respecto, un punto de fusión en el intervalo de 45ºC a 85ºC, preferentemente en el intervalo de 69-74ºC o 53-57ºC.

El glicérido parcial está presente en la composición farmacéutica en una cantidad del 0,1 al 25% en peso, preferentemente del 6 al 17% en peso, de modo muy preferente del 10 al 15% en peso y del modo más preferente del 12 al 13% en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica.

Los límites inferiores preferentes para el contenido de glicéridos parciales en la composición farmacéuticas son 0,1, 6, 10 y 12% en peso. Los límites superiores preferentes para el contenido de glicéridos parciales en la composición farmacéutica son 25, 17, 15, 13% en peso.

El glicérido parcial es preferentemente behenato de glicerol o palmitoestearato de glicerol. La composición farmacéutica puede presentarse en forma de comprimido, cápsula, microcomprimido, nanocomprimido, gránulo, polvo, en forma de cápsulas rellenas de microcomprimidos, nanocomprimidos, gránulos y polvo o en forma de bolsitas rellenas de microcomprimidos, nanocomprimidos, gránulos o polvo, pero preferentemente en forma de comprimidos.

Además, la invención se refiere al uso de un lubricante seleccionado del grupo de los glicéridos parciales para la preparación de una composición farmacéutica, conteniendo la composición farmacéutica un derivado de tieno[3,2-c]piridina.

La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene un derivado de tieno[3,2-c]piridina, en el que se usa como lubricante o agente de desmoldeo un glicérido parcial.

El derivado de tieno[3,2-c]piridina (en adelante se denomina también sustancia activa) puede estar presente en forma de base libre o en forma cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Si la sustancia activa está presente en forma de sal, el anión está seleccionado preferentemente del grupo constituido por sulfato, hidrogenosulfato, bromuro, cloruro, yoduro, mesilato, carbonato e hidrogenocarbonato, preferentemente de entre cloruro, hidrogenosulfato y mesilato. El derivado de tieno[3,2-c]piridina está seleccionado preferentemente del grupo constituido por clopidogrel y ticlopidina y sus mezclas.

El objetivo de la invención...

1. Composición farmacéutica que contiene:

a) un derivado de tieno[3,2-c]piridina como sustancia activa y

b) un glicérido parcial,

estando contenido el glicérido parcial en una cantidad del 0,1 al 25% en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, presentando el glicérido parcial un punto de fusión en el intervalo de 45ºC a 85ºC, preferentemente en el intervalo de 69-74ºC o 53-57ºC.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, siendo el glicérido parcial un glicérido parcial sólido.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, estando presente el glicérido parcial en una mezcla de glicéridos parciales distintos y estando presente en la misma en más del 50% en peso, en más del 70% en peso y preferentemente en más del 90% en peso.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, siendo el glicérido parcial un monoglicérido o un diglicérido.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, estando contenido el glicérido parcial en una cantidad, preferentemente, del 6 al 17% en peso, de modo muy preferente, del 10 al 15% en peso y, del modo más preferente, del 12 al 13% en peso, con relación al peso total de la composición farmacéutica.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, estando seleccionado el glicérido parcial del grupo constituido por behenato de glicerol y palmitoestearato de glicerol y sus mezclas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, presentándose la composición farmacéutica en forma de comprimido, cápsula, microcomprimido, nanocomprimido, gránulo, polvo, en forma de cápsulas rellenas de microcomprimidos, nanocomprimidos, gránulos y polvo o en forma de bolsitas rellenas de microcomprimidos, nanocomprimidos, gránulos o polvo, pero preferentemente en forma de comprimidos.

9. Uso de un glicérido parcial como lubricante para la preparación de una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de tieno-[3,2-c]piridina.

10. Uso de un lubricante seleccionado del grupo de los glicéridos parciales para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 1.

11. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que contiene un derivado de tieno[3,2-c]piridina en el que se usa como lubricante un glicérido parcial.