GEL-CREMA QUE CONTIENE AVERMECTINA.

Composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la avermectina,

en forma de un gel crema, que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC

Gel-crema que contiene avermectina.

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la avermectina, en forma de un gel crema que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa contiene aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.

También se relaciona con el procedimiento para prepararla y con su uso en la producción de una preparación farmacéutica destinada al tratamiento de condiciones dermatológicas, en particular de la rosácea.

La ivermectina es una mezcla de dos compuestos pertenecientes a la clase de la avermectina, la 5-O-desmetil-22,23-dihidroavermectina A_1a y la 5-O-desmetil-22,23-dihidroavermectina A_1b. También se conocen como 22,23-dihidroavermectina B_1a y 22,23-dihidroavermectina B_1b. La ivermectina contiene al menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B_1a y menos de un 20% de 22,23-dihidroavermectina B_1b. Este agente activo es parte de la clase de la avermectina, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed.) (1993) Marindale. The extra pharmacopoeia. 29ª Edición. Pharmaceutical Press, Londres). Las avermectinas incluyen, en particular, la ivermectina, la invermectina, la avermectina, la abamectina, la doramectina, la eprinomectina y la selamectina.

La ivermectina es más particularmente un antihelmíntico. Ya ha sido descrita en humanos para el tratamiento de la ceguera de los ríos causada por Onchocerca volvulus, de la estrongiloidosis gastrointestinal (anguilulosis) (producto Stromectol®) y de la sarna humana (Meinking TL et al., N. Engl. J. Med., 6 de Julio de 1995, 333(1): 26-30, The treatment of scabies with ivermectin), y también en el tratamiento de la microfilaremia diagnosticada o supuesta en individuos que sufren de filariosis linfática debida a Wuchereria bancrofti.

La patente EE.UU. 6.133.310 describe el uso de ivermectina tópicamente en forma de una loción consistente en una mezcla de ivermectina y agua y menciona también la posibilidad de una crema consistente, por su parte, en una mezcla de ivermectina y un excipiente, tal como propilenglicol o laurilsulfato de sodio, pero no describe ninguna composición farmacéutica industrialmente aceptable, es decir, que tenga una buena cosmeticidad y una vida de almacén suficientemente larga (mínimo de 2 años).

Las condiciones dermatológicas se asocian con frecuencia a una mayor sensibilidad de la piel, particularmente en el caso de la rosácea, que es una dermatosis inflamatoria que afecta principalmente a la parte central de la cara y se caracteriza, entre otros, por enrojecimiento de la cara, sofocos y eritema facial. Este tipo de patología requiere en particular el uso de formulaciones farmacéuticas que sean fáciles de extender y que den al usuario una sensación agradable de bienestar.

Existe, por lo tanto, una necesidad de disponer de una composición farmacéutica tópica que contenga al menos un compuesto de la familia de la avermectina, y más particularmente ivermectina, que sea completamente adecuada para la patología y específicamente para piel sensible, que sea industrialmente aceptable, es decir, cuya formulación sea físicamente estable (sin separación de fases) y químicamente estable (sin modificación de la estabilidad del agente activo) y que optimice la penetración de la ivermectina en la piel.

La solicitante ha desarrollado ahora una composición basada en ivermectina en forma de un gel crema que corresponde completamente a estas expectativas, consistente en una fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.

Esta formulación en gel crema es una emulsión hidratante con una textura no grasa que resulta muy bien tolerada y que contiene, como emulsionante, un polímero no surfactante. Esta formulación también combina las ventajas de un gel (facilidad de aplicación, liberación rápida del agente activo, frescor a la aplicación) con las de una crema (confort de la piel, ausencia de sequedad o tirantez, que son del todo inaceptables para la piel sensible) y resulta particularmente adecuada para el tratamiento de la rosácea.

Las emulsiones convencionales descritas en la técnica anterior son sistemas inestables virtualmente homogéneos de dos líquidos inmiscibles, uno de los cuales está disperso en el otro en forma de finas gotitas (micelas). Esta dispersión se estabiliza por la acción de emulsionantes surfactantes que modifican la estructura y la proporción de las fuerzas en la interfase, y por lo tanto aumentan la estabilidad de la dispersión disminuyendo la energía de tensión superficial.

Los emulsionantes surfactantes son compuestos anfifílicos que tienen una porción hidrofóbica con afinidad por el aceite y una porción hidrofílica con afinidad por el agua, creando así una unión entre las dos fases. Los emulsionantes iónicos o no iónicos estabilizan, por lo tanto, las emulsiones aceite/agua adsorbiéndose en la interfase y formando capas lamelares de cristales líquidos.

El poder emulsionante de los surfactantes no iónicos está estrechamente ligado a la polaridad de la molécula. Esta polaridad se define por el HLB (equilibrio hidrofílico/lipofílico). Las emulsiones convencionales son generalmente estabilizadas mediante una mezcla de surfactantes, cuyos HLB pueden ser bastante diferentes, pero cuya proporción en la mezcla corresponde al HLB requerido de la fase grasa que se ha de emulsionar. Este tipo de emulsionante surfactante es frecuentemente utilizado a una concentración de entre el 3 y el 7%.

Los emulsionantes poliméricos no surfactantes, tales como los polímeros cruzados de acrilato/alquil(C_10-30)acrilato, hacen posible preparar sistemas virtualmente homogéneos (fase oleosa dispersa en una fase acuosa), llamados emulsiones poliméricas. Se obtiene la emulsión polimérica por estabilización estérica: los glóbulos de fase dispersa (aceite) se rodean de polímero hidrofílico, que se ancla en ellos en virtud de una cadena hidrofóbica injertada.

La fase cristalina está ausente y este tipo de emulsionante no afecta a la tensión superficial, a diferencia de los emulsionantes surfactantes. Estos emulsionantes poliméricos no surfactantes son compuestos hidrofílicos que no se caracterizan por un valor de HLB y no forman micelas. Es en este sentido que las emulsiones poliméricas se llaman también "sistemas libres de emulsionantes". Estos emulsionantes son efectivos a partir de una concentración del 0,1%.

Más aún, el uso, en la fase oleosa, de la composición de aceites líquidos que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC hace posible obtener un gel crema fluido que es ligero y que tiene una textura no grasa al aplicarlo, y facilita la preparación del gel crema, que también puede ser producido a temperatura ambiente.

En virtud de su composición, este gel crema, por lo tanto, garantiza que la composición es tanto estable como inocua. Es más fácil de extender que una emulsión convencional debido a su estructura gelificada y a su efecto de "rápida ruptura" y deja una sensación agradable de frescor.

El efecto de "rápida ruptura", caracterizado por el hecho de que la emulsión "se rompe" inmediatamente y libera las fases acuosa y oleosa, se debe a la sensibilidad de los homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico a los electrolitos. Cuando se aplica una emulsión que contiene este tipo de emulsionante polimérico a la piel, los polímeros entran en contacto con las sales presentes sobre la misma. Este efecto de "rápida ruptura" promueve una más rápida liberación de la fase que contiene el agente activo.

La solicitante ha descubierto, por lo tanto, sorprendentemente que la composición de gel crema según la invención también permite una mejor liberación del principio activo y una mejor penetración del mismo en la piel, en comparación con las emulsiones convencionales.

Un objeto de la invención es, por lo tanto, una composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la avermectina, en forma de un gel crema, que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una...

1. Composición farmacéutica basada en un compuesto de la familia de la avermectina, en forma de un gel crema, que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, una fase oleosa dispersa en una fase acuosa por medio de un emulsionante polimérico no surfactante, cuya fase oleosa está constituida por aceites que tienen un punto de fusión inferior a 30ºC y está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC.

2. Composición farmacéutica según la Reivindicación 1, caracterizada por seleccionar el compuesto de la familia de la avermectina entre ivermectina, invermectina, avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina.

3. Composición farmacéutica según cualquiera de las Reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por el hecho de que el compuesto de la familia de la avermectina es la ivermectina.

4. Composición según la Reivindicación 3, caracterizada por incluir:

a) una fase oleosa compuesta por aceites que tienen un punto de fusión inferior 30ºC y que está libre de grasas sólidas con un punto de fusión superior a 30ºC,

b) un emulsionante polimérico no surfactante,

c) ivermectina,

d) un solvente y/o agente propenetrante para el agente activo y

e) agua.

5. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 3 y 4, caracterizada por representar la cantidad de ivermectina de un 0,01 a un 10% y preferiblemente de un 0,01 a un 5% en peso en relación al peso total de la composición.

6. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por seleccionar el emulsionante polimérico no surfactante entre Pemulen TR 1, Pemulen TR 2, Carbopol 1342, Carbopol 1382 o sus mezclas.

7. Composición según la Reivindicación 4, caracterizada por seleccionar el solvente y/o el agente propenetrante entre propilenglicol, etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, N-metil-2-pirrolidona o DMSO, polisorbato 80, fenoxietanol y sus mezclas.

8. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por contener una cantidad de agua que varía del 30 al 95% en peso en relación al peso total de la composición.

9. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por contener:

de un 5 a un 20% de fase oleosa,

de un 0,25 a un 1% de emulsionante polimérico no surfactante,

de un 0 a un 2% de carbómero,

de un 0 a un 5% de coemulsionante,

de un 0,01 a un 5% de ivermectina,

de un 0,1 a un 20% de solventes y/o agentes propenetrantes,

de un 60 a un 80% de agua purificada.

10. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por contener:

de un 8 a un 15% de fase oleosa,

de un 0,25 a un 1% de emulsionante polimérico no surfactante,

de un 0 a un 2% de carbómero,

de un 1 a un 5% de coemulsionante,

de un 0,01 a un 5% de ivermectina,

de un 4 a un 20% de solventes y/o agentes propenetrantes,

de un 60 a un 80% de agua purificada.

11. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

12. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

13. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

14. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

15. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

16. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

17. Composición según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:

18. Procedimiento para preparar, a temperatura ambiente, una composición según una de las Reivindicaciones 1 a 17, consistente en las siguientes etapas:

a) se mezclan los constituyentes de la fase grasa hasta que dicha fase es homogénea;

b) se disuelven los constituyentes de la fase acuosa en agua hasta obtener una completa homogeneidad;

c) se dispersan el emulsionante polimérico y el eventual carbómero en la fase acuosa hasta obtener un gel homogéneo;

d) se incorpora la fase grasa, con agitación mecánica moderada, al gel homogéneo obtenido en c) para formar una emulsión;

e) se mezclan los solventes y/o agentes propenetrantes para el agente activo; se solubiliza la ivermectina en esta mezcla; se incorpora entonces esta mezcla a la emulsión con agitación mecánica moderada;

f) se incorpora el agente neutralizante, con agitación moderada, para obtener un pH definido.

19. Uso de una composición según una de las Reivindicaciones 1 a 17 para producir una preparación farmacéutica destinada al tratamiento de condiciones dermatológicas, tales como la rosácea, el acné común, la dermatitis seborreica, la dermatitis perioral, las erupciones acneiformes, la dermatitis acantolítica transitoria y el acné miliar necrótico.

20. Uso según la Reivindicación 19, caracterizado por estar destinada la preparación farmacéutica al tratamiento de la rosácea.