Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición,

en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base

Forma de dosificación oral que comprende un agente terapéutico y un agente de efecto adverso.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional U.S. nº. 60/309.791, presentada el 6 de agosto de 2001.

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere en general a una forma de dosificación oral que comprende un agente terapéutico y un agente de efecto adverso.

2. Antecedentes de la invención

Muchos agentes terapéuticos son altamente eficaces para mejorar la calidad de vida aunque, debido a su potencial de abuso, pueden atraer a personas que abusan de drogas. Por ejemplo, los opioides son agentes analgésicos excelentes que pueden controlar el dolor severo y/o crónico, tal como el dolor canceroso o el dolor posoperatorio, pero también son objeto de abuso por parte de consumidores de drogas.

Los opioides, conocidos también como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de tipo opio o morfina. Los opioides se utilizan principalmente como agentes analgésicos moderados a fuertes, aunque proporcionan también otros efectos farmacológicos.

En la técnica se han producido intentos anteriores para controlar el potencial de abuso de analgésicos opioides. Por ejemplo, las formas de liberación sostenida permiten que un ingrediente activo actúe durante muchas horas, y dicha liberación lenta tiende a dificultar el uso ilícito de opioides puesto que las personas que abusan de estos últimos tienden a preferir el rápido arrebato eufórico, que se conoce también como "subidón", proporcionado por opioides de liberación inmediata. No obstante, las personas que abusan de drogas pueden vencer el diseño de liberación controlada aplastando o disolviendo la forma original del fármaco, por ejemplo, un comprimido, lo cual les da acceso a opioides esnifables y/o inyectables que proporcionan el subidón. Por consiguiente, existe una necesidad importante de métodos más eficaces para dificultar el abuso de opioides al mismo tiempo que manteniendo disponibles, los opioides administrados oralmente, para pacientes que presenten una necesidad legítima de los mismos.

Los planteamientos de la técnica anterior para este problema han conllevado la combinación de un opioide con un antagonista opioide. Cuando se administran oralmente, estas combinaciones proporcionan la acción farmacológica del opioide con una acción mínima del antagonista. No obstante, cuando se administra parenteralmente, el antagonista puede ser profundamente antagónico con respecto al opioide. Ejemplos particulares de tales combinaciones incluyen composiciones que comprenden naloxona y morfina u oximorfona (patente U.S. nº. 3.493.657 de Lewenstein et al.); metadona y naloxona (patente U.S. nº. 3.773.955 de Pachter et al.); metadol o acetil metadol y naloxona (patente U.S. nº. 3.966.940 de Pachter et al.); oxicodona y naloxona (patente U.S. nº. 4.457.933 de Gordon et al.); y buprenorfina y naloxona (patente U.S. 4.582.835 de Lewis et al.). Además, la combinación de clorhidrato de pentazocina y naloxona se ha comercializado en los Estados Unidos como TALWIN NX (Sanofi-Winthrop); VALORON N, una combinación de tilidina y naloxona, ha estado disponible en Alemania para la gestión del dolor severo desde 1978; y TEMGESIC NX, una combinación de buprenorfina y naloxona, ha estado disponible en Nueva Zelanda desde 1991.

La patente U.S. nº. 6.228.863 de Palermo et al. da a conocer una forma de dosificación oral de un agonista opioide y un antagonista opioide que reduce el potencial de abuso del opioide mediante la combinación del agonista y antagonista de tal manera que se requieren por lo menos dos etapas para separarlos.

La patente U.S. nº. 5.935.975 de Rose et al. Da a conocer un método para tratar la fármacodependencia mediante la administración combinada del fármaco o un agonista del fármaco y un antagonista del fármaco.

El documento WO 00/44353 se refiere a una composición farmacéutica para la liberación lenta de un agente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende varias partículas que contienen un agente activo y que están recubiertas con un material que es insoluble en jugos gastrointestinales.

El documento EP 0 759 303 proporciona un sistema de liberación de fármacos y una preparación que utilizan enterobacterias, las cuales no forman sustancias dañinas debido al mecanismo de inicio de la liberación, presentan una rápida degradación, y tienen una especificidad más elevada para el colon.

No obstante, sigue existiendo en la técnica una clara necesidad de formas de dosificación oral más avanzadas que resulten eficaces para evitar el abuso y útiles para administrar un agente terapéutico.

3. Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende un agente terapéutico y la segunda composición comprende un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

La invención se refiere además a una forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende un agente terapéutico y está recubierta con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido y la segunda composición comprende un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, y está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

La invención se refiere además al uso de una forma de dosificación oral para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor, comprendiendo dicha forma de dosificación oral una primera composición y una segunda composición, en las que: la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico; la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada; se libera una cantidad eficaz del agente terapéutico en el intestino delgado del paciente; y se libera menos de una cantidad eficaz del agente de efecto adverso en el tracto gastrointestinal del paciente.

La invención se refiere además a un método para preparar la forma de dosificación oral, que comprende las etapas de proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, recubrir la segunda composición con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base, combinar la primera composición y la segunda composición para proporcionar la forma de dosificación.

La invención se refiere además a un método para preparar la forma de dosificación oral, que comprende las etapas de proporcionar una primera composición que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico, y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, recubrir la primera composición con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido, recubrir la segunda composición con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base, combinar la primera composición y la segunda composición para proporcionar la forma de dosificación.

4. Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra una vista en sección transversal de un gránulo recubierto de una primera composición útil en las formas de dosificación oral de la invención.

La Fig. 2 muestra una vista en sección transversal de un gránulo recubierto de una segunda composición útil en las formas de dosificación oral de la invención.

La Fig. 3 muestra una vista en sección transversal de una primera realización de la invención, la cual es una cápsula que contiene gránulos recubiertos de una primera composición y gránulos recubiertos de una segunda composición.

La Fig. 4 muestra una vista en sección transversal de una segunda realización de la invención,...

1. Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, en la que la segunda composición está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

2. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de polvos, gránulos, o perlas contenidas en una cápsula.

3. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de gránulos o de un polvo dispersado en una matriz farmacéuticamente aceptable.

4. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en forma de un comprimido bicapa que tiene una primera capa que comprende la primera composición y una segunda capa que comprende la segunda composición.

5. Forma de dosificación oral de la reivindicación 4, en la que el comprimido bicapa está recubierto además con un recubrimiento que se disuelve en el estómago.

6. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente de efecto adverso es un antagonista del agente terapéutico.

7. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente de efecto adverso es un emético.

8. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en ácido es soluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0 y sustancialmente insoluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5.

9. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en base es soluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5 pero sustancialmente insoluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0.

10. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en ácido comprende un polímero catiónico con funcionalidades de dimetilaminoetil amonio.

11. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la capa soluble en base comprende un polímero aniónico de ácido metacrílico o un metacrilato con funcionalidades de ácido carboxílico.

12. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la primera composición es una forma de dosificación de liberación controlada.

13. Forma de dosificación oral de la reivindicación 12, en la que la primera composición está recubierta con un recubrimiento de liberación sostenida.

14. Forma de dosificación oral de la reivindicación 13, en la que el recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo consistente en una cera, alcohol graso, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, celulosa insoluble en agua, polímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, y mezclas de los mismos.

15. Forma de dosificación oral de la reivindicación 12, en la que la primera composición está dispersada en una matriz de liberación controlada.

16. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti- virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, ß-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no-esenciales, y mezclas de los mismos.

17. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un agente que tiene un potencial de abuso.

18. Forma de dosificación oral de la reivindicación 17, en la que el agente terapéutico es un opioide, benzodiacepina, barbitúrico, o un estimulante.

19. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide.

20. Forma de dosificación oral de la reivindicación 19, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

21. Forma de dosificación oral de la reivindicación 20, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

22. Forma de dosificación oral de la reivindicación 21, en la que el opioide es oxicodona o hidrocodona.

23. Forma de dosificación oral de la reivindicación 19, en la que el agente de efecto adverso se selecciona del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, y levalorfano.

24. Forma de dosificación oral de la reivindicación 23, en la que el agente de efecto adverso es naloxona o naltrexona.

25. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es una benzodiacepina y el agente de efecto adverso es un antagonista de benzodiacepina.

26. Forma de dosificación oral de la reivindicación 25, en la que la benzodiacepina se selecciona del grupo consistente en alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

27. Forma de dosificación oral de la reivindicación 25, en la que el antagonista de benzodiacepina es flumazenilo.

28. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un barbitúrico y el agente de efecto adverso es un antagonista de barbitúrico.

29. Forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que el barbitúrico se selecciona del grupo consistente en amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

30. Forma de dosificación oral de la reivindicación 28, en la que el antagonista de barbitúrico es un estimulante.

31. Forma de dosificación oral de la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico es un estimulante y el agente de efecto adverso es un antagonista de estimulante.

32. Forma de dosificación oral de la reivindicación 31, en la que el estimulante se selecciona del grupo consistente en anfetamina, complejo resínico de anfetamina y dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

33. Forma de dosificación oral de la reivindicación 31, en la que el antagonista de estimulante es una benzodiacepina.

34. Forma de dosificación oral de la reivindicación 17, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, detropropoxifeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

35. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo consistente en 5-ASA, esteroides, laxantes, octreotida, cisaprida, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales del calcio, ADN para ser administrado a las células del colon, glucosamina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, antagonistas 5HT3, anticuerpos contra bacterias infecciosas, agentes antivirales, heparinas, insulina, calcitoninas, hormona del crecimiento humano, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferonas, somatostatina y análogos de la misma, eritropoietina, factor estimulante de colonias de granulocitos, hormona paratiroidea, hormona liberadora de la hormona luteinizante y análogos de la misma, factor natriurético atrial, vasopresina, desmopresina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y analgésicos.

36. Forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la relación del agente terapéutico con respecto al agente de efecto adverso está entre aproximadamente 1:1 y 50:1.

37. Forma de dosificación oral que comprende una primera composición y una segunda composición, en la que la primera composición comprende una cantidad eficaz de un agente terapéutico y está recubierta con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido y la segunda composición comprende una cantidad eficaz de un agente de efecto adverso, que es un agente que reduce o elimina uno o más efectos farmacológicos del agente terapéutico, o provoca una reacción fisiológica no deseada, y está recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base.

38. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de polvos, gránulos, o perlas contenidos dentro de una cápsula.

39. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición y la segunda composición están en forma de gránulos o un polvo dispersado en una matriz farmacéuticamente aceptable.

40. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en forma de un comprimido bicapa que tiene una primera capa que comprende la primera composición y una segunda capa que comprende la segunda composición.

41. Forma de dosificación oral de la reivindicación 40, en la que el comprimido bicapa está recubierto además con un recubrimiento que se disuelve en el estómago.

42. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37 en forma de un comprimido que comprende un núcleo recubierto con una capa interna soluble en base y una capa externa soluble en ácido, en la que el núcleo comprende la segunda composición recubierta con una capa interna soluble en ácido y una capa externa soluble en base dispersada dentro del agente terapéutico.

43. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37 en forma de un comprimido que comprende un núcleo de la segunda composición recubierta con una capa interna soluble en ácido, una capa externa soluble en base, un recubrimiento de la primera composición, una capa interna soluble en base, y una capa externa soluble en ácido.

44. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente de efecto adverso es un antagonista del agente terapéutico.

45. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente de efecto adverso es laxante.

46. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en ácido es soluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0 y sustancialmente insoluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5.

47. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en base es soluble a un valor de pH mayor que aproximadamente 5,5 aunque sustancialmente insoluble a un valor de pH inferior a aproximadamente 5,0.

48. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en ácido comprende un polímero catiónico con funcionalidades de dimetilaminoetil amonio.

49. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que cada capa soluble en base comprende un polímero aniónico de ácido metacrílico o un metacrilato con funcionalidades de ácido carboxílico.

50. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la primera composición es una forma de dosificación de liberación controlada.

51. Forma de dosificación oral de la reivindicación 50, en la que la primera composición está recubierta con un recubrimiento de liberación sostenida más interno.

52. Forma de dosificación oral de la reivindicación 51, en la que el recubrimiento de liberación sostenida se selecciona del grupo consistente en una cera, alcohol graso, goma laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, celulosa insoluble en agua, polímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, y mezclas de los mismos.

53. Forma de dosificación oral de la reivindicación 50, en la que la primera composición está dispersada en una matriz de liberación controlada.

54. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes anti-bacterianos, agentes anti- virales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fúngicos, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, anti-palúdicos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarínicos, agentes anti-neoplásicos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, ß-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes anti-anginosos, inhibidores de Cox-2, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporóticos, agentes anti-obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no-esenciales, y mezclas de los mismos.

55. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico es un agente que tiene un potencial de abuso.

56. Forma de dosificación oral de la reivindicación 55, en la que el agente terapéutico es un opioide, benzodiacepina, barbitúrico o un estimulante.

57. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es un opioide y el agente de efecto adverso es un antagonista opioide.

58. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidromorfodona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, paregórico, pentazocina, fenadoxona, fendimetracina, fendimetrazona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, propilhexedrina, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

59. Forma de dosificación oral de la reivindicación 58, en la que el opioide se selecciona del grupo consistente en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

60. Forma de dosificación oral de la reivindicación 59, en la que el opioide es oxicodona o hidrocodona.

61. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el agente de efecto adverso se selecciona del grupo consistente en naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazacina, y levalorfano.

62. Forma de dosificación oral de la reivindicación 57, en la que el agente de efecto adverso es naloxona o naltrexona.

63. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es una benzodiacepina y el agente de efecto adverso es un antagonista de benzodiacepina.

64. Forma de dosificación oral de la reivindicación 63, en la que la benzodiacepina se selecciona del grupo consistente en alprazolam, bromazepam, clordiazepoxieda, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, cuazepam, temazepam, triazolam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

65. Forma de dosificación oral de la reivindicación 63, en la que el antagonista de benzodiacepina es flumazenilo.

66. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico es un barbitúrico y el agente de efecto adverso es un antagonista de barbitúrico.

67. Forma de dosificación oral de la reivindicación 66, en la que el barbitúrico se selecciona del grupo consistente en amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

68. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el antagonista de barbitúrico es un estimulante.

69. Forma de dosificación oral de la reivindicación 5, en la que el agente terapéutico es un estimulante y el agente de efecto adverso es un antagonista de estimulante.

70. Forma de dosificación oral de la reivindicación 69, en la que la anfetamina se selecciona del grupo consistente en anfetamina, complejo resínico de anfetamina y dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y mezclas de los mismos.

71. Forma de dosificación oral de la reivindicación 69, en la que el antagonista de estimulante es una benzodiacepina.

72. Forma de dosificación oral de la reivindicación 56, en la que el agente terapéutico se selecciona de un grupo consistente en dronabinol, glutetimida, metilfenidato, nabilona, esteroides anabólicos, metilprilón, etclorovinol, etinamato, fenfluramina, meprobamato, pemolina, levometadilo, benzfetamina, clorfentermina, dietilpropión, fentermina, mebutamato, clortermina, fenilacetona, dronabinol, nabilona, benfetamina, hidrato de cloral, etclorovinol, paraldehído, midazolam, detropropoxifeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

73. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo consistente en 5-ASA, esteroides, laxantes, octreotida, cisaprida, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales del calcio, ADN para ser administrado a las células del colon, glucosamina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, antagonistas 5HT3, anticuerpos contra bacterias infecciosas, agentes antivirales, heparinas, insulina, calcitoninas, hormona del crecimiento humano, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferonas, somatostatina y análogos de la misma, eritropoietina, factor estimulante de colonias de granulocitos, hormona paratiroidea, hormona liberadora de la hormona luteinizante y análogos de la misma, factor natriurético atrial, vasopresina, desmopresina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y analgésicos.

74. Forma de dosificación oral de la reivindicación 37, en la que la relación del agente terapéutico con respecto al agente de efecto adverso está entre aproximadamente 1:1 y 50:1.

75. Uso de una forma de dosificación oral según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor.

76. Uso de una forma de dosificación oral según la reivindicación 37 para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor.

77. Uso de una forma de dosificación oral para la elaboración de un medicamento para tratar y prevenir el dolor, comprendiendo dicha forma de dosificación oral una primera composición y una segunda composición, en la que:

78. Método para preparar la forma de dosificación oral de la reivindicación 1, que comprende las etapas de

79. Método para preparar la forma de dosificación oral de la reivindicación 37, que comprende las etapas de