(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona amorfa

Forma amorfa de compuestos de cinamina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una sustancia amorfa de un compuesto de cinamida que tiene un efecto de reducción de la producción de amiloide ß. De forma más específica, la presente invención se refiere a una sustancia amorfa de un compuesto de cinamida en forma de un compuesto nuevo, que tiene propiedades físicas favorables tales como solubilidad excelente, transición no fácil a forma cristalina, e higroscopicidad baja.

Antecedentes de la técnica

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por la degeneración o deciduación de células nerviosas así como la formación de placas seniles y el cambio de neurofibrilas. El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer está actualmente limitado a la terapia sintomática usando un agente que mejora los síntomas ilustrado por un inhibidor de acetilcolinesterasa; no se ha desarrollado un agente terapéutico básico que inhiba la progresión de la enfermedad. Para crear un agente terapéutico ocasional para la enfermedad de Alzheimer, es necesario desarrollar un procedimiento para controlar la patogénesis del estado de la enfermedad. Se piensa que la proteína Aß, un producto metabólico del la proteína precursora amiloidea (en lo sucesivo denominada APP) está implicada de forma significativa en la degeneración y deciduación de células nerviosas y además el comienzo de los síntomas de la demencia (véase por ejemplo los documentos no de patentes 1 y 2). Los componentes principales de la proteína Aß son Aß40 que están constituidos por 40 aminoácidos y Aß42 que contienen 2 aminoácidos adicionales. Se sabe que las Aß40 y Aß42 tienen alta agregabilidad (véase por ejemplo el documento no de patente 3) y son los principales constituyentes de la placa senil (véase por ejemplo, los documentos no de patentes 3, 4 y 5) y además que las mutaciones en los genes de APP y presenilina vistos en la enfermedad de Alzheimer familiar aumentan las Aß40 y Aß42 (véase por ejemplo, los documentos no de patentes 6, 7 y 8). Así pues, se espera un compuesto que reduzca la producción de Aß40 y Aß42 en forma de un agente que inhiba la progresión, o prevención, de la enfermedad de Alzheimer.

Documento no de patente 1: Klein WL y 7 coautores, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aß ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, Sep 2 de septiembre de 2003; 100 (18): 10417-10422.

Documento no de patente 2: Nitsch RM y 16 coautores, Antibodies against ß-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 22 de mayo de 2003; 38: 547-554.

Documento no de patente 3: Jarrett JT y 2 coautores, The carboxy terminus of the ß amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18): 4693-4697.

Documento no de patente 4: Glenner GG y 1 coautor, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 16 de mayo de 1984, 120 (3): 885-890.

Documento no de patente 5: Masters CL y 5 coautores, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, junio de 1985, 82 (12): 4245-4249.

Documento no de patente 6: Gouras GK y 11 coautores, Intraneuronal Aß42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, enero de 2000, 156 (1): 15-20.

Documento no de patente 7: Scheuner D y 20 coautores, Secreted amyloid ß-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, agosto de 1996, 2 (8): 864-870.

Documento no de patente 8: Forman MS y 4 coautores, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on ß-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 19 de diciembre de 1997, 272 (51): 32247-32253.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han descubierto (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona representado por la fórmula (1) a continuación:

como un compuesto nuevo, siendo el compuesto uno de los compuestos de cinamida típicos que son excelentes en el efecto de reducir la producción de Aß40 y Aß42 amiloidea y se espera que sean los agentes terapéuticos y profilácticos para las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Por otra parte, las propiedades físicas de un compuesto útil en forma de un medicamento y sus sales y las sustancias cristalinas y amorfas del mismo tienen una gran influencia en la biodisponibilidad del medicamento, pureza del medicamento a granel, la formulación de las preparaciones, y similares; por lo tanto, es necesario estudiar qué sal, forma cristalina, o sustancia amorfa del compuesto es más excelente como medicamento. Así pues, ya que sus propiedades físicas dependen de los atributos de un compuesto individual, por lo general es difícil predecir una sal, forma cristalina, o sustancia amorfa del mismo para usar en un medicamento a granel, que tiene propiedades físicas favorables; en realidad es necesario llevar a cabo diversos estudios para cada compuesto.

Los presentes inventores han aislado diversas sales, formas cristalinas, y sustancias amorfas de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona, un nuevo compuesto del que se espera que sea un agente terapéutico y profiláctico para las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, seguido de la determinación de las propiedades físicas y morfologías del mismo para diversos estudios. Como resultado de esto, los inventores han descubierto que una sustancia amorfa de una forma libre nueva del compuesto tiene propiedades físicas favorables tales como solubilidad excelente, transición no fácil a una forma cristalina, e higroscopicidad baja, y es útil en forma de medicamento a granel, llevando a cabo de ese modo la presente invención.

Efectos de la invención

Así pues, la presente invención se refiere a un compuesto amorfo de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona.

Preferiblemente, la presente invención se refiere a un compuesto amorfo de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona, que contiene una forma no cristalina.

Preferiblemente, la presente invención también se refiere a un compuesto amorfo de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona, que no tiene pico de difracción detectado por difracción de rayos X en polvo.

Además, la presente invención también se refiere a procedimientos en los que (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona se realiza en forma de una sustancia amorfa para aumentar la solubilidad del compuesto.

Además, la presente invención también se refiere a procedimientos en los que (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona se realiza en forma de una sustancia amorfa para reducir la cargabilidad del compuesto.

La presente invención ha hecho posible obtener una sustancia amorfa de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona. La sustancia amorfa del compuesto tiene propiedades físicas favorables tal como excelentes solubilidad y estabilidad, transición no fácil a forma cristalina, e higroscopicidad baja, y es adecuada para la formulación.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de una sustancia cristalina de (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona obtenida en (5) del Ejemplo de referencia 1. El eje horizontal representa un ángulo de difracción (2?), y el eje de ordenadas representa la intensidad de picos;

La...

1. (3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona amorfa.

2. El compuesto amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que no contiene forma cristalina.

3. El compuesto amorfo de acuerdo con la reivindicación 1, que no tiene picos de difracción detectados por difracción de rayos X en polvo.