Utilización de un derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad periodontal, en el que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, se representan mediante la siguiente fórmula general (I):

Fármacos para enfermedades periodontales.

Sector técnico

La presente invención se refiere a un derivado del ácido metanobisfosfónico o a un hidrato del mismo para su utilización en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad periodontal.

Técnica anterior

La enfermedad periodontal es la enfermedad de los tejidos que rodean y soportan los dientes. Éstos incluyen encías, cemento, ligamento periodontal, hueso del proceso alveolar y hueso de soporte dental. Específicamente, la enfermedad periodontal también incluye una enfermedad en el tejido pulpar, tal como la fase inicial de la periodontitis apical que aparece posteriormente a la inflamación o necrosis de la pulpa dental, además de la denominada "enfermedad periodontal", que incluye la gingivitis o periodontitis.

La enfermedad periodontal implica la inflamación, destrucción y degeneración de tejidos periodontales que rodean y soportan los dientes de los mamíferos. Estos tejidos periodontales incluyen el epitelio crevicular, el epitelio de unión, el epitelio marginal externo, encías, hueso alveolar, ligamento periodontal y cemento. La pérdida de hueso de soporte en la periodontitis es la última etapa de este trastorno progresivo y es la causa principal de la pérdida de los dientes en los adultos.

La enfermedad periodontal se clasifica como gingivitis y periodontitis según el progreso de la enfermedad. El término "gingivitis" significa una patología en la que la inflamación se localiza en las encías y no aparece lesión ni en el hueso ni en el ligamento periodontal, y un bolsillo es un bolsillo relativo. En principio, indica una patología en la que la base del bolsillo se encuentra en la cara de la corona dental en dirección superior desde la unión cemento-esmalte y no existe pérdida de adhesión. El término "periodontitis" significa una patología en la que la inflamación de las encías alcanza el ligamento periodontal y el hueso alveolar, el bolsillo se convierte en bolsillo periodontal y el nivel de adhesión (la posición de adhesión) se encuentra en la cara del ápice de la raíz en dirección descendente desde la unión cemento-esmalte. La inflamación se prolonga y prosigue hacia partes profundas con un bolsillo periodontal cada vez más profundo.

Los iniciadores de estas "enfermedades periodontales" incluyen placa dental y cálculo dental. Entre los factores para potenciar el iniciador o modificar la inflamación causada por el iniciador se incluyen los factores estimulantes de la placa dental y el cálculo dental y la oclusión anormal.

La destrucción de tejido debida a la enfermedad periodontal está causada predominantemente por la placa dental adherida entre los dientes y las encías. Específicamente, una enzima o toxina histolítica producida por bacterias en la placa induce directamente la destrucción del tejido, o dicha sustancia producida por las bacterias de la placa induce la inflamación e inmunoreacción en el tejido periodontal, y las células inmunoreactivas, tales como leucocitos, provocan en segundo lugar la destrucción del tejido. En las fases iniciales de la enfermedad periodontal, el tejido a destruir es principalmente epitelio de las encías, epitelio de unión y encía, y se observa la patología mencionada anteriormente de la gingivitis. Con la invasión continua de una sustancia perjudicial desde la placa, la inflamación prosigue hacia partes profundas y se destruye, se reduce y se produce el receso del tejido de las encías, para provocar de este modo el desplazamiento del epitelio de unión hacia la cara del ápice de la raíz. A continuación, se despega el epitelio de unión del plano del diente para causar la pérdida de adhesión y formar de este modo un bolsillo periodontal. Cuando el bolsillo periodontal aumenta de profundidad, aumenta la placa subgingival haciendo progresar de este modo adicionalmente la lesión. Cuando la inflamación alcanza las partes profundas, se observa la patología de la periodontitis periapical asociada con la destrucción de fibras del ligamento periodontal y adicionalmente, aumenta la actividad de los osteoclastos alrededor del hueso alveolar haciendo progresar de este modo la resorción ósea. Entre los factores que inducen directamente la destrucción de tejido se incluyen la colagenasa, la hialuronidasa, proteasa y otras enzimas, y endotoxina, leucotoxina y otras toxinas que son producidas por las bacterias de la placa. Adicionalmente, existe una destrucción secundaria de tejido a través de la mediación de la inflamación y/o la inmunoreacción. Específicamente, cuando el producto de las bacterias de la placa penetra en el tejido conectivo de las encías, es capturado por macrófagos, y, simultáneamente, se libera una enzima lisosomal. Adicionalmente, los linfocitos B estimulados por macrófagos producen anticuerpos para formar de este modo complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos). Estos complejos activan un complemento para aumentar la permeabilidad vascular e inducir la quimiotaxis de neutrófilos. Los neutrófilos incluyen dicho inmunocomplejo, pero liberan simultáneamente enzimas lisosomales a los tejidos circundantes haciendo progresar de este modo adicionalmente la destrucción del tejido. Se considera que la LPS y otras toxinas liberadas por las bacterias de la placa, la prostaglandina-E₂ (PGE₂) producida por el macrófago, como célula inflamatoria (célula inmunoreactiva), el factor activador de osteoclastos liberado de los linfocitos T y la interleuquina-1 e interleuquina-6 liberadas del macrófago inducen la activación de los osteoclastos. Cuando se procede con la destrucción del hueso alveolar, la energía de soporte de los dientes en última instancia disminuye induciendo de este modo la pérdida del diente.

Alternativamente, los dientes se pueden perder por la periodontitis apical en la que aparece una inflamación en el área apical de la raíz dental infectada. Dicha periodontitis apical está causada por la infección de la pulpa dental a través del hueco del ápice de la raíz, lesión externa, infección hematogénea, así como estímulos mecánicos o químicos.

Se utilizan antibióticos para el tratamiento de la enfermedad periodontal a efectos de eliminar las bacterias de la placa, pero esto no es eficaz para un tratamiento a largo plazo. La higiene personal, tal como hacer gárgaras, el cepillado o la utilización de hilo dental ayuda a la eliminación de la enfermedad periodontal. Adicionalmente, la utilización combinada de masaje de las encías con el cepillado para aumentar el suministro local de sangre también es eficaz para suprimir el progreso de la enfermedad periodontal. Otro tratamiento profiláctico es hacer gárgaras con peróxido de hidrógeno (H₂O₂ al 3% en agua). Asimismo, el peróxido de carbamida (urea-peróxido de hidrógeno, CH₆N₂O₃) también se utiliza para el tratamiento local de la inflamación en una infección leve y periodontitis.

Una estrategia adicional para el tratamiento de la enfermedad periodontal incluye la utilización de agentes antiinflamatorios no esteroidales para suprimir el progreso de la enfermedad. Se conoce según la patente de Estados Unidos No. 4.667.132 que el agente analgésico y antiinflamatorio Etodolac puede inhibir la resorción ósea y la pérdida ósea asociada con la enfermedad periodontal. La patente de Estados Unidos No. 4.440.779 describe la utilización de nuevos agentes tricíclicos analgésicos y antiinflamatorios como útiles en el tratamiento del dolor y patologías inflamatorias asociadas con, por ejemplo, artritis, espondilitis, gota y enfermedades periodontales.

Se conoce la utilización de varios derivados de ácido bisfosfónico en el tratamiento de una amplia gama de trastornos del metabolismo del calcio, incluyendo enfermedades periodontales. La publicación de solicitud de patente europea no examinada No. 320.455 da a conocer la utilización de un derivado del ácido N-aralquilamino-1-hidroxialcano-1,1-bisfosfónico, que es eficaz para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria/degenerativa, osteoporosis, periodontitis e hipertiroidismo. La publicación de solicitud de patente japonesa no examinada No. 1-197495 da a conocer la utilización de un ácido azacicloalquilalcano bisfosfónico sustituido con grupos aromáticos para una enfermedad en la que se observa un trastorno del metabolismo del calcio o la deposición anormal de una sal de calcio insoluble y hace referencia a la periodontitis o periodontitis periapical.

Adicionalmente, se conocen los efectos de los derivados de ácido bisfosfónico en la pérdida de dientes debido a la destrucción del hueso alveolar,...

1. Utilización de un derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad periodontal, en el que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, se representan mediante la siguiente fórmula general (I):

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, representados en la fórmula general (I), X es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; Y tiene el mismo significado definido anteriormente; cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; underbar{. . .} es un enlace simple; A es -S-(CH₂)_c-, en el que c tiene el mismo significado definido anteriormente; B es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y R¹, R², R³ y R⁴ tienen el mismo significado tal como se ha definido en la reivindicación 1.