Un procedimiento de ensayo para predecir la sensibilidad de una célula cancerosa a un compuesto representado por la siguiente fórmula I,

que comprende usar un índice cualquiera de:

1) se reduce la expresión de pRB;

2) se expresa p16;

3) se potencia la expresión de la ciclina E;

4) se reduce la expresión de pRB y se potencia la expresión de la ciclina E; o

5) se expresa p16 y se potencia la expresión de la ciclina E:

Fórmula (I)

Procedimiento para examinar la sensibilidad de células cancerosas a un agente anticanceroso.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de ensayo para predecir la sensibilidad de una célula cancerosa a un compuesto útil como fármaco anticanceroso representado por la fórmula (I) (que se denomina en lo sucesivo presente compuesto).

Técnica antecedente

La quimioterapia del cáncer se ha realizado convencionalmente con fármacos anticancerosos, que han resultado ser eficaces sobre cada tipo de cáncer de órgano, solos o en combinación con otros fármacos. Además, en tipos de cánceres específicos, se han establecido terapias convencionales por medio de ensayos aleatorios controlados a gran escala que se han hecho populares en los últimos años. Sin embargo, estas terapias han conseguido porcentajes de respuesta, en general, sólo del 20-50%. Aunque más de la mitad de los pacientes no pueden tener efectos terapéuticos, en la presente situación se usa quimioterapia asociada con el riesgo de reacciones adversas (JACR Monograph Nº 7, 10-19, 2002).

Con la intención de clasificar a los pacientes dependiendo de la eficacia de los fármacos anticancerosos, convencionalmente se han intentado procedimientos de "ensayos de sensibilidad a fármacos". Los ensayos para determinar la sensibilidad a fármacos anticancerosos incluyen el ensayo SDI (Jpn J Cancer Res. 85: 762-765, 1994), CD-DST (Jpn J Cancer Res. 92: 203-210, 2001), HDRA (Clin Cancer Res. 1: 305-311, 1995) o similares, y todos estos procedimientos tienen procedimientos comunes en los que se recoge una muestra de célula cancerosa y se expone a un fármaco anticanceroso para evaluar la sensibilidad al fármaco anticanceroso. Sin embargo, estos procedimientos tienen los problemas de que las células cancerosas deben mantenerse vivas en un tubo de ensayo, los resultados de ensayo y los efectos clínicos no necesariamente concuerdan, o similares, y por lo tanto su velocidad de ejecución se mantiene aproximadamente en un 0,5% (summary math of questionnaire by Japan Research Society for Appropriate Cancer Chemotherapy, 1996).

En relación con fármacos de dirección molecular que se dirigen a moléculas específicas de las células cancerosas, se ha presentado un caso en el que la sensibilidad a un fármaco se predice satisfactoriamente por medio de un diagnóstico molecular tal como el ensayo de Herceptina (Clin Cancer Res. 7: 1669-1675, 2001). Sin embargo, en relación con otros fármacos, no puede predecirse la sensibilidad por una sola molécula diana, lo que sugiere que con frecuencia la sensibilidad se especifica por una pluralidad de moléculas (Nat Genet. 24: 236-244, 2000). La tecnología de micromatriz de ADNc desarrollada recientemente permitió el análisis de expresión de genes en una cantidad extremadamente grande y, por lo tanto, un análisis exhaustivo de factores que especifican la sensibilidad. Por ejemplo, los efectos terapéuticos de Gleevec, un fármaco para tratar la leucemia mielógena crónica, pueden predecirse mediante el análisis de expresión de los 15 a 30 agrupamientos génicos que se han propuesto por el resultado del análisis de micromatriz de ADNc (Jpn J Cancer Res. 93: 849-56, 2002).

El desarrollo futuro de un fármaco anticanceroso usado en la quimioterapia para el cáncer debe tener como objetivo proporcionar una combinación con un procedimiento de diagnóstico para evaluar la sensibilidad al fármaco antes del tratamiento, y por lo tanto es importante encontrar una molécula para el diagnóstico molecular que permita predecir la sensibilidad al fármaco que se va a desarrollar.

Divulgación de la invención

En el Journal of Antibiotics, Japan Antibiotics Research Association, Tokio JP, vol. 47, 1994, 1395-1401, se han presentado actividades citocidas del macrólido FD-895, que es un derivado del presente compuesto, contra diversas líneas de células cancerosas cultivadas.

El presente inventor descubrió, en los documentos WO 02/060890, WO 03/099813 y WO 04/011661, que el presente compuesto expresaba una actividad antitumoral extremadamente potente contra la línea de células cancerosas de mama humana (BSY-1), y también contra la línea de células cancerosas de colon humano (WiDr).

Por otra parte, se descubrió que el presente compuesto era menos eficaz para la línea celular de cáncer microcítico de pulmón (Calu-1) en comparación con las cepas de células cancerosas anteriores, lo que demuestra que la actividad antitumoral del presente compuesto dependía de las células cancerosas.

Si se demuestra que ciertas moléculas están asociadas con la sensibilidad de las células cancerosas al presente compuesto, y pueden examinarse células cancerosas extraídas de un paciente con cáncer por biopsia o similar con respecto a la expresión de estas moléculas, entonces el presente compuesto puede administrarse selectivamente sólo a los pacientes con cáncer que es de esperar que se beneficien de la actividad antitumoral del presente compuesto y por lo tanto es de esperar que el efecto terapéutico mejorado reduzca efectos adversos innecesarios.

En la investigación de las características moleculares de la cepa BSY-1 que tiene una alta sensibilidad al presente compuesto, los presentes inventores se centraron en moléculas que controlan la transición G1/S en el ciclo celular que se ha propuesto que está alterada en cánceres de mama y de pulmón. Se examinaron cuatro moléculas, incluyendo p16 y pRB que son genes supresores de tumores, y la ciclina D1 y la ciclina E que compiten con ellos o los controlan negativamente, con respecto a sus niveles respectivos de expresión de proteína. Como resultado, BSY-1 mostró las características moleculares de una expresión reducida de pRB, la expresión positiva de p16 y un alto nivel de expresión de la ciclina E.

Se examinaron 25 líneas de células cancerosas humanas incluyendo BSY-1, WiDr y Calu-1 para clarificar sus respectivas características con respecto a la expresión reducida o la mutación de pRB (denominado en lo sucesivo bajo nivel de expresión de pRB), la expresión positiva de p16 o un alto nivel de expresión de la ciclina E. Mientras tanto, se usaron ratones en los que se implantaron estas células cancerosas para medir la actividad antitumoral del presente compuesto sobre ellas. Muchas de las líneas de células cancerosas humanas que tenían al menos una de estas características presentaron alta sensibilidad al presente compuesto, mientras que la mayoría de las líneas de células cancerosas que carecían de estas características eran menos sensibles.

A ratones en los que se implantaron siete cepas con características de bajo nivel de expresión de pRB y alto nivel de expresión de ciclina E y a ratones en los que se implantaron seis cepas con características de expresión positiva de p16 y alto nivel de expresión de ciclina E se les administró el presente compuesto. Como resultado, cuatro de estas cepas mostraron una eliminación especialmente completa de tumores, y una cepa mostró una reducción sostenida a largo plazo de tumores, aunque no una eliminación completa.

Se ha descubierto que en una célula cancerosa pueden examinarse sus características con respecto al bajo nivel de expresión de pRB, la expresión positiva de p16 o un alto nivel de expresión de ciclina E para predecir la sensibilidad de la célula cancerosa al presente compuesto. El descubrimiento completó la presente invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a los siguientes.

1. Un procedimiento de ensayo para predecir la sensibilidad de una célula cancerosa a un compuesto representado por la siguiente fórmula I, que comprende usar un índice cualquiera de:

1) se reduce la expresión de pRB;

2) se expresa p16;

3) se potencia la expresión de la ciclina E;

4) se reduce la expresión de pRB y se potencia la expresión de la ciclina E; o

5) se expresa p16 y se potencia la expresión de la ciclina E: Fórmula (I)

(en la que, R¹ representa

R³ representa

 

---

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de ensayo para predecir la sensibilidad de una célula cancerosa a un compuesto representado por la siguiente fórmula I, que comprende usar un índice cualquiera de:

1) se reduce la expresión de pRB;

2) se expresa p16;

3) se potencia la expresión de la ciclina E;

4) se reduce la expresión de pRB y se potencia la expresión de la ciclina E; o

5) se expresa p16 y se potencia la expresión de la ciclina E:

Fórmula (I)

(en la que, R¹ representa

(1) un átomo de hidrógeno o
(2) un grupo hidroxilo;

R³ representa

(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo hidroxilo o
(3) un grupo alcoxi C_1-6; y

R² representa

(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
(3) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
(4) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
(5) la fórmula (II):

(en la que,
quadA) n representa un número entero de 0 a 4;
X representa
i) -CHR^N4-, ii) -NR^N5- o iii) -O-; R^N1 y R^N2 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa
i) un átomo de hidrógeno o ii) un grupo alquilo C_1-6; R^N3 y R^N4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa
i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente, iii) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo alcoxi C_1-6 que puede tener un sustituyente, v) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente, vi) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vii) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente, ix) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente, x) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, xi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, xii) -NR^N6R^N7 (en la que R^N6 y R^N7 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6) o xiii) R^N3 y R^N4 se unen junto con el átomo e carbono al que están unidos para formar un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente (el grupo heterocíclico no aromático puede tener un sustituyente); R^N5 representa
i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente, iii) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente, v) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vi) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente, vii) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente, ix) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, x) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o xi) R^N3 y R^N5 se unen conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente (el grupo heterocíclico no aromático puede tener un sustituyente), quadB) X, n, R^N3, R^N4 y R^N5 representan los grupos definidos anteriormente; y R^N1 y R^N2 representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros en el que R^N1 y R^N2 están unidos juntos para formarlo y que puede tener un sustituyente,
quadC) X, n, R^N2, R^N4 y R^N5 representan los grupos definidos anteriormente, y R^N1 y R^N3 representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros en el que R^N1 y R^N3 están unidos juntos para formarlo y que puede tener un sustituyente, o
quadD) X, n, R^N1, R^N4 y R^N5 representan los grupos definidos anteriormente; y R^N2 y R^N3 representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros en el que R^N2 y R^N3 están unidos juntos para formarlo y que puede tener un sustituyente), o
(6) la fórmula (III):

(en la que, R^N8 y R^N9 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa
i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente, iii) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente, iv) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente v) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente, o vi) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente)).

2. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² es

1) un átomo de hidrógeno;

2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,

3) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente o

4) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente.

3. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (IV):

Fórmula (IV)

(en la que n representa un número entero de 0 a 4;

R^aN1 representa

1) un átomo de hidrógeno o
2) un grupo alquilo C_1-6; y

R^aN3 representa

1) un átomo de hidrógeno
2) un grupo N-alquilamino C_1-6,
3) un grupo N,N-di-alquilamino C_1-6,
4) un grupo etilmetilamino,
5) un grupo piridilo,
6) un grupo pirrolidin-1-ilo,
7) un grupo piperidin-1-ilo,
8) un grupo morfolin-4-ilo o
9) un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo).

4. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (V):

Fórmula (V)

(en la que n₁ y n₂ son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un número entero de 0 a 4;

X_b representa

1) -CHR^bN4-,
2) -NR^bN5- o
3) -O-;

R^bN1 representa

1) un átomo de hidrógeno o
2) un grupo alquilo C_1-6;

R^bN8 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6,
3) un grupo arilo C_6-14 o
4) un grupo aralquilo C_7-10;

R^bN4 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente,
4) un grupo alcoxi C_1-6 que puede tener un sustituyente,
5) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente,
6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
7) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente,
9) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente,
10) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
11) NR^bN6R^bN7 (en la que R^bN6 y R^bN7 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6) o
12) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; y

R^bN5 es

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente,
4) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente,
5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente
6) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
7) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente,
9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o
10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente).

5. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (VI):

Fórmula (VI)

(en la que n₃ representa el número entero 1 ó 2;

R^cN1 representa

1) un átomo de hidrógeno o
2) un grupo alquilo C_1-6; y

R^cN5 representa

1) un átomo de hidrógeno o
2) un grupo alquilo C_1-6).

6. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (VII):

Fórmula (VII)

(en la que n₁ y n₂ son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un número entero de 0 a 4;

X_d representa

1) -CHR^dN4-,
2) -NR^dN5- o
3) -O-; y

R^dN2 representa

1) un átomo de hidrógeno o
2) un grupo alquilo C_1-6;

R^aN8 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6,
3) un grupo arilo C_6-14 o
4) un grupo aralquilo C_7-10;

R^dN4 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente,
4) un grupo alcoxi C_1-6 que puede tener un sustituyente,
5) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente,
6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
7) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente,
9) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente,
10) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
11) -NR^dN6R^dN7 (en el que R^dN6 y R^dN7 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6) o
12) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; y

R^dN5 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo alquilo C_2-10 insaturado que puede tener un sustituyente,
4) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente,
5) un grupo heteroarilo de anillo de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
6) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
7) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente,
9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o
10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente).

7. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (VIII):

Fórmula (VIII)

(en la que n₃ representa un número entero de 1 a 3; y

R^eN4 representa

1) un grupo amino,
2) un grupo N-alquilamino C_1-6,
3) un grupo pirrolidin-1-ilo,
4) un grupo piperidin-1-ilo o
5) un grupo morfolin-4-ilo).

8. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (IX):

Fórmula (IX)

(en la que n₃ representa un número entero de 1 a 3;

R^fN8 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6,
3) un grupo arilo C_6-14 o
4) un grupo aralquilo C_7-10; y

R^fN5 representa

1) un átomo de hidrógeno,
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede tener un sustituyente,
4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 8 miembros que puede tener un sustituyente,
5) un grupo arilo C_6-14 que puede tener un sustituyente,
6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
7) un grupo aralquilo C_7-10 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o
9) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede tener un sustituyente).

9. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R² se representa por la siguiente fórmula (X):

Fórmula (X)

(en la que n₃ representa un número entero de 1 a 3; y

R^gN5 representa

1) un átomo de hidrógeno
2) un grupo alquilo C_1-6 que puede estar sustituido,
3) un grupo cicloalquilo C_3-8 que puede estar sustituido,
4) un grupo cicloalquilalquilo C_4-9 que puede estar sustituido,
5) un grupo aralquilo C_7-10 que puede estar sustituido,
6) un grupo piridilo que puede estar sustituido o
7) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido).

10. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto cualquiera seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes compuestos:

1) (8E,12E,14E)-7-acetoxi-3,6,21-trihidroxi-6,10,12,16,20-pentametil-18,19-epoxitricosan-8,12,14-trien-11-oli- da,

2) (8E,12E,14E)-7-((4-cicloheptilpiperazin-1-il)-carbonil)oxi-3,6,16,21-tetrahidroxi-6,10,12,16,20-pentametil-18, 19-epoxitricosan-8,12,14-trien-11-olida,

3) (8E,12E,14E)-3,6,16,21-tetrahidroxi-7-((4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil)oxi-6,10,12,16,20-pentametil-18, 19-epoxitricosan-8,12,14-trien-11-olida y

4) (8E,12E,14E)-3,6,16,21-tetrahidroxi-6,10,12,16,20-pentametil-7-((4-metilpiperazin-1-il)carbonil)oxi-18,19- epoxitricosan-8,12,14-trien-11-olida.

11. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende ensayar una expresión reducida de pRB, una expresión de p16 o una expresión aumentada de ciclina E midiendo los niveles de sus ARNm codificantes respectivos.

12. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el procedimiento para medir el nivel de los ARNm es un procedimiento de RT-PCR cuantitativo.

13. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el procedimiento para medir el nivel de los ARNm es un procedimiento de punta de ADN.

14. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende ensayar una expresión reducida de pRB, una expresión de p16 o una expresión aumentada de ciclina E midiendo los niveles de sus proteínas respectivas.

15. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el procedimiento para medir los niveles de sus proteínas respectivas es un procedimiento de transferencia de western.

16. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el procedimiento para medir los niveles de sus proteínas respectivas es un procedimiento de inmunohistotinción.

17. El procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el procedimiento para medir los niveles de sus proteínas respectivas es un procedimiento ELISA.

18. Un kit para su uso en el procedimiento de ensayo de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende un compuesto representado por la fórmula I y un cebador que contiene al menos 15 secuencias de bases consecutivas de los genes de pRB, p16 o ciclina E.

19. Un kit para su uso en el procedimiento de ensayo de acuerdo con las reivindicaciones 15, 16 ó 17, que comprende un compuesto representado por la fórmula I y un anticuerpo contra pRB, p16 o ciclina E.

 

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