PROCEDIMIENTO PARA DETERMINAR EL EFECTO ANTIINFLAMATORIO DE UN PEPTIDO.
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06000465AT.
Solicitante: FIBREX MEDICAL RESEARCH & DEVELOPMENT GMBH.
Nacionalidad solicitante: Austria.
Dirección: RABENSTEIG 8/3A,1010 WIEN.
Inventor/es: PETZELBAUER, PETER, HENNING, RAINER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
Clasificación PCT:
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para determinar el efecto antiinflamatorio de un péptido.
Antecedentes de la invención
La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del choque hemorrágico y sus fenómenos secundarios.
Un choque es una complicación aguda de muchos estados patológicos distintos que se caracteriza por la incapacidad del sistema cardiovascular de mantener una presión sanguínea suficiente. Mejor dicho, en el choque hemorrágico, la pérdida de sangre supera la capacidad del organismo para compensar y proporcionar una saturación de oxígeno y un riego sanguíneo de los tejidos suficientes. Esto se debe con frecuencia a un traumatismo, sin embargo puede provocarse también por una hemorragia espontánea (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, parto), una intervención quirúrgica y otros motivos.
Con la mayor frecuencia, un choque hemorrágico clínico se provoca por un acontecimiento hemorrágico agudo con un proceso desencadenante separado. Con menor frecuencia, se observa un choque hemorrágico en el caso de estados crónicos con pérdida de sangre subaguda. Este estado es la causa de muerte principal en el grupo de edades de 1-44.
Los mecanismos de compensación fisiológicos en el caso de una hemorragia comprenden una vasoconstricción mesentérica y periférica inicial, para desviar sangre hacia la circulación central. Esto se refuerza entonces mediante una taquicardia progresiva. Una monitorización invasiva puede revelar un índice cardiaco elevado, un aporte de oxígeno aumentado (es decir, DO2) y un consumo de oxígeno elevado (es decir VO2) por los tejidos. El nivel de lactato, el estado ácido-base y otras características pueden ser asimismo indicadores útiles para un estado fisiológico. La edad, los tratamientos medicamentosos así como los factores comórbidos pueden influir en la reacción de un paciente a un choque hemorrágico.
Un fallo de los mecanismos de compensación puede conducir a la muerte en el caso de un choque hemorrágico. Sin intervención, en el caso de un choque hemorrágico grave ha de considerarse una distribución trimodal clásica de las muertes. En el plazo de minutos tras una hemorragia aparece un pico de mortalidad inicial debido a un desangrado inmediato. Aparece otro pico debido a la descompensación progresiva después de de 1 a varias horas. Aparece un tercer pico después de días o semanas debido a una septicemia y a un fallo orgánico, que son un fenómeno secundario frecuente de un daño por reperfusión en los órganos.
El tratamiento de un choque provocado por una gran pérdida de sangre es un gran reto, dado que efectos secundarios, que van acompañados de una reacción inflamatoria y alteraciones del sistema de coagulación, posiblemente se volvían independientes y conducen a la muerte del paciente, sin tener en cuenta la cuestión de si era posible una sustitución suficiente de fluido y sangre. Un tratamiento específico de una gran pérdida de sangre como consecuencia de accidentes u otras heridas y de un choque hemorrágico consiste en reanimación de fluidos con cristaloides o coloides para el restablecimiento del riego sanguíneo de los órganos. Además, los procedimientos actuales tienen como meta aliviar los síntomas, lo que incluye una ventilación mecánica, la sustitución de fluido, la aplicación de medicamentos eficaces para el corazón, el control riguroso de la saturación de oxígeno, de la hemoglobina, de la glucosa y de la función renal. El solo control de la reacción inflamatoria, por ejemplo por medio de una administración elevada de esteroides, o la inhibición de la coagulación con antitrombina, no proporciona ninguna mejora de la tasa de supervivencia.
Un choque como consecuencia de una pérdida de sangre y un choque hemorrágico están relacionados con alteraciones evidentes o no evidentes del fibrinógeno en plasma, acompañadas de una formación de fibrina y un aumento de los fragmentos de fibrina. Esta activación de la coagulación y las rutas fibrinolíticas puede conducir a una coagulación intravascular diseminada (DIC) evidente o no evidente, que tiene como consecuencia una obliteración vascular y daños orgánicos finales, y a un consumo de los factores de coagulación, que tiene como consecuencia hemorragias. Es importante que el fibrinógeno, la fibrina y los fragmentos de fibrina no desempeñan un papel sólo en la coagulación sanguínea, sino que presentan varios sitios de unión para proteínas celulares y de la matriz, que les permiten interaccionar con glóbulos blancos, plaquetas, células endoteliales y estructuras de la matriz. Esto conduce a la activación celular, la migración celular, a una liberación de citocinas y finalmente a una reacción inflamatoria. El papel que desempeña el fibrinógeno o la fibrina en la inflamación está documentado por completo (comentado por Altieri Thromb Haemost 82:781-786; Herrick et al. Int J Biochem Cell Biol 31:741-46). La región D de la molécula contiene numerosos sitios de unión para moléculas de la matriz, células endoteliales, plaquetas y células inflamatorias. La región E de la fibrina se une a CD11c (Loike et al. Proc Natl Acad Sci USA 88:1044-48).
Hace poco se describió un nuevo papel para la secuencia Bbeta15-42 de la fibrina en la inflamación (documento WO 02/48180). Esta secuencia está localizada asimismo en la región E de la fibrina y sólo es activa cuando se escinde el fibrinopéptido. Los fragmentos de fibrina que contienen esta secuencia en su extremo N-terminal libre de la cadena beta, se unen al endotelio y provocan una inflamación, y un péptido, que coincide con los aminoácidos 15-42 de la cadena Bbeta de la fibrina, bloquea la unión de fragmentos de fibrina a las superficies endoteliales y bloquea in vitro la inflamación (documento WO 02/48180). In vivo, este péptido evita una inflamación miocárdica y reduce la magnitud de un infarto de miocardio en situaciones de isquemia/reperfusión (documento WO 02/48180).
En el documento WO2005/086578 se describe un procedimiento de medición para la determinación del efecto antiinflamatorio de péptidos, en el que se mide una inhibición de la función de las células T.
Los fragmentos de fibrina aparecen en cualquier situación con formación de fibrina afectada y fibrinolisis afectada. Especialmente, en situaciones de choque, esta formación de fibrina alterada y esta fibrinolisis alterada representan un gran problema. En el caso de numerosas enfermedades se documentó una correlación directa entre el resultado y la afectación de la formación de fibrina/fibrinolisis. Por ejemplo, Dengue (van Gorp et al. J Med Virol 2002, 67: 549-54, Mairuhu et al. Lancet Inf Dis 2003; 3:33-41). El síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) es una forma de una afección pulmonar aguda, que se caracteriza por una deposición de fibrina completamente marcada extravascular (Idell Am J Respir Med. 2002; 1:383-91). Asimismo se observaron una trombosis en los vasos pulmonares y una coagulación intravascular diseminada en relación con el ARDS.
Sumario de la invención
La divulgación se refiere al uso de un péptido que comprende la secuencia N-terminal
o cualquier variante alélica o derivado de este péptido, que presenta la propiedad biológica de coincidir con el motivo de unión a cadherina VE inducible en la cadena Bß (es decir, Bß15-42) de la fibrina humana, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del choque.
En una forma de realización preferida este péptido es
Sorprendentemente se comprobó que estos péptidos, en el caso de la protección de animales de sangre caliente frente a las consecuencias y complicaciones de una reperfusión tras mayores acontecimientos de hemorragia y de un choque hemorrágico, presentan un efecto excepcionalmente favorable. Pudo mostrarse que pueden evitar los daños orgánicos y el fallo orgánico que se deben a reacciones inflamatorias agudas provocadas por choque hemorrágico y reperfusión. Los péptidos pueden evitar enfermedades tales como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), insuficiencia renal, insuficiencia hepática y fallo multiorgánico.
Descripción...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para determinar los efectos antiinflamatorios de un péptido mediante la medición de la inhibición de la liberación de interleucina-6 (IL-6) a partir de células endoteliales tras una exposición al fragmento E de la fibrina.
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