COMPUESTOS DE TIPO HIDRAZIDA Y SU USO EN UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Compuesto de fórmula general (IV) siguiente:

Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo hidracina que son usados como agentes activos en unas composiciones farmacéuticas destinadas en particular al tratamiento o a la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

A pesar de una búsqueda farmacológica muy activa y grandes adelantos en los campos quirúrgicos, las enfermedades cardiovasculares, accidentes coronarios e isquemias cerebrales, siguen siendo la causa principal de fallecimientos e invalidez en el mundo industrializado. La diabetes de tipo II y el síndrome metabólico que les está asociado, la hipercolesterolemia, la obesidad definida como un aumento de la masa grasa, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, y la dislipidemia aterógena caracterizada por unos perfiles complejos de lipoproteínas, son los factores de riesgo reconocidos de estas enfermedades cardiovasculares.

Estas patologías tienen en común un desorden del metabolismo de las lipoproteínas. La dislipidemia aterógena del diabético de tipo II y del síndrome metabólico, por ejemplo, se caracteriza por un índice elevado de triglicéridos (superior a 150 mg/dl), un índice de colesterol bajo de lipoproteína de alta densidad (HDLc inferior a 40 mg/dl), un índice de lipoproteína de baja densidad (LDLc) variable (inferior o superior a 100 mg/dl). En la hipercolesterolemia, el índice circulante del colesterol LDL es superior a 130 mg/dl, y el índice de triglicérido es normal o está ligeramente modificado. La hipertrigliceridemia muy frecuentemente asociada a la obesidad se caracteriza por un gran aumento de los triglicéridos (superior a 200 mg/dl) que entra en la estructura de las lipoproteínas.

La complicación más seria de todos estos síndromes es la aterotrombosis. La aterotrombosis es una patología compleja relacionada con estos desordenes metabólicos y cuyo desarrollo es silencioso, progresivo y puede empezar muy pronto en la vida implicando varias fases sucesivas.

La formación de una placa arterial rica en lípido es un proceso lento que se desarrolla en general durante varios decenios. Se trata de una acumulación progresiva de lipoproteínas, de macrófagos espumosos, y de calcio a nivel de la pared arterial. Las placas afectan a la mayoría de los individuos sometidos a la dieta rica en grasas animales habitual de los países occidentales industrializados, pero existe una alta variabilidad interindividual de la velocidad de evolución y de la extensión de las placas que se debe en parte a unas características genéticas.

La presencia de numerosos macrófagos espumosos en la placa la hace vulnerable y ocasiona unos episodios de ruptura. La ruptura de la placa de aterosclerosis y la formación de un trombo plaquetario son a su vez procesos agudos responsables de las complicaciones severas de la enfermedad: el infarto coronario y cerebral y la muerte súbita. La gravedad de la enfermedad depende por lo tanto en gran parte del tamaño de la placa, de su estabilidad y de la manera en la que el trombo está formado por la ruptura de esta placa. Este fenómeno es conocido bastante poco e implica frecuentemente un estado inflamatorio crónico y una respuesta inmunológica. Hoy en día, diferentes opciones terapéuticas están disponibles para el tratamiento de estas enfermedades.

Los agentes hipolipemiantes como las estatinas o la ezetimiba, tienen una eficacia reconocida. Las estatinas son unos inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa que está directamente implicada en la síntesis del colesterol. Las estatinas reducen eficazmente el índice de colesterol y más modestamente el índice de triglicéridos. La ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Estas moléculas son por lo tanto preconizadas en prevención primaria y secundaria para la mayoría de los pacientes cuyo índice de LDLc es elevado. Los ensayos clínicos han demostrado sin embargo que el beneficio médico de los agentes hipolipemiantes, en lo que se refiere al riesgo cardiovascular, es sólo de 30 a 35%. Su uso se acompaña a veces de efectos secundarios no deseados que imponen la interrupción del tratamiento. En numerosos casos, se observan unos ataques musculares, una toxicidad hepática y unos fenómenos de intolerancia.

Los fibratos o derivados del ácido fíbrico son asimismo preconizados para el tratamiento de las dislipidemias aterógenas. Las dislipidemias abarcan a pacientes diferentes con perfiles lipídicos complejos: bajo índice de colesterol, índices elevados de triglicéridos, bajo índice de HDLc. El uso de los fibratos reduce el riesgo de accidentes cardiovasculares en 40% aproximadamente. Su uso se acompaña desafortunadamente en numerosos pacientes de efectos no deseados debidos a la intolerancia, la toxicidad hepática, y ataques musculares.

El accidente trombótico consecuencia de la ruptura de una placa arterial, está en general tratado por unos agentes antitrombóticos tales como el ácido acetilsalicílico, las tienopiridinas o las tianopiridinas.

El documento JP 11/106371 describe unos derivados de acilhidrazona que se pueden usar en particular para el tratamiento de complicaciones diabéticas diversas.

Existe por lo tanto una necesidad de nuevos compuestos capaces de curar las enfermedades cardiovasculares y en particular para tratar el crecimiento y la vulnerabilidad de una placa arterial.

La presente invención tiene precisamente por objeto nuevos compuestos de tipo hidrazida útiles como agente activo en unas composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento o para la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Se describen unos compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente:

en la que:

- R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,

- A representa un grupo aromático de uno o varios ciclos que comprende eventualmente uno o varios heteroátomos,

- B representa un grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo piridina eventualmente sustituido.

Debido a la función hidrazida a nivel del doble enlace N=C y del significado de los grupos B y R2, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas geométricas denominadas (E) o (Z) que existen o bien en equilibrio, o bien en forma única, preferentemente (E):

- forma (E) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por ambos lados de la función imina N=C, denominada forma trans, o

- forma (Z) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por un mismo lado de la función imina N=C, denominada forma cis.

Unos compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que B representa un grupo que responde a la fórmula (II) siguiente:

en la que Y₁ es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina, y en la que R3, R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente de entre flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8, o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH₂ o -(N(r,r') en el que r y r', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r', considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para.

Unos compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo de fórmula -OR8, y por lo menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno. Entre éstos, se prefieren asimismo muy particularmente los compuestos de fórmula (I) en la que Y₁ es un átomo de carbono.

Otros compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) en los que B es de fórmula (II) en la que Y₁...

1. Compuesto de fórmula general (IV) siguiente:

en la que:

- R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,

- R3, R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH₂ o -N(r, r') en el que r y r', idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,

- Y₁ es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina,

- X₁ se selecciona de entre:

• un átomo de oxígeno y en este caso el grupo que responde a la fórmula (III) siguiente:

es un núcleo 2-furanilo o 3-furanilo en función de la posición de la cadena -(X₄)_n-acil-hidrazida sobre los carbonos a o ß de este heterociclo,

• un átomo de azufre y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-tiofeno o 3-tiofeno en función de la posición de la cadena -(X₄)_n-acil-hidrazida sobre los carbonos a o ß, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos átomos de oxígeno para formar una sulfona,

• un átomo de nitrógeno y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-pirrol o 3-pirrol en función de la posición de la cadena acil-hidrazida sobre los carbonos a o ß de este heterociclo, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical acilo -COR10 en el que R10 representa una cadena alquilo lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos, o un radical arilo o aralquilo,

- X₂ y X₃, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre:

• un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,

• un átomo de halógeno,

• un grupo nitro -NO₂, un grupo amino -NH₂ o un grupo -N(r, r'), en el que r y r', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r', considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable,

o también X₂ y X₃ están incluidos en un ciclo aromático de tipo bencénico o aza-bencénico si este ciclo comprende un átomo de nitrógeno, para formar un heterociclo aromático de tipo benzofurano cuando X₁ es un átomo de oxígeno, un núcleo benzopirrol cuando X₁ es un átomo de nitrógeno libre o sustituido tal como anteriormente, un núcleo benzotiofeno cuando X₁ es un átomo de azufre libre o sustituido tal como anteriormente o también un núcleo de tipo piridino si está presente un átomo de nitrógeno intracíclico,

- n es 0 ó 1,

- X₄, si está presente, representa un grupo -CH₂-, -OCH₂-, o -CH=CH-.

2. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo de fórmula -OR8 y por lo menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto de fórmula (IV) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y₁ es un átomo de carbono.

4. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1, en el que X₁ es un átomo de azufre, y en este caso el grupo de fórmula (III)

es un núcleo 2-tiofeno o 3-tiofeno en función de la posición de la cadena -(X₄)_n-acil-hidrazida sobre los carbonos a o ß, pudiendo este átomo de azufre contener un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos átomos de oxígeno para formar una sulfona.

5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:

• N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida,

• (2Z)-3-(2-furil)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]acrilohidrazida,

• N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-5-metiltiofen-2-carbohidrazida,

• ácido 2-furancarboxílico de (2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benciliden)-hidrazida,

• ácido (1H-indol-3-il) acético de (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenciliden)-hidrazida,

• Ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico de (3,5-dibromo-2-hidroxi-benciliden)-hidrazida.

6. N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida.

7. Compuesto de fórmula (IV) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo de fórmula (III):

representa un grupo de fórmula (IX) siguiente:

en la que:

- X₁ y X₄ tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores,

- n es 0 ó 1,

- R17 se selecciona de entre:

• un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,

• un átomo de halógeno,

• un grupo OR' para el que R' es un radical inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor.

8. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores con un ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica que comprende a título de agente activo por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Composición según la reivindicación 9, que está destinada al tratamiento y/o a la prevención de las enfermedades asociadas a unos desórdenes del metabolismo de los lípidos.

11. Composición según una de las reivindicaciones 9 ó 10, que está destinada al tratamiento y/o a la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que está destinada al tratamiento y/o a la prevención de una enfermedad seleccionada de entre el grupo constituido por la aterosclerosis, la restenosis arterial, la obesidad, la diabetes de tipo II, la isquemia cerebral, las esteatosis hepáticas, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la disliproteinemia, la quilomicronemia, la lipodistrofia, la hiperglicemia.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento.