COMPRIMIDO MULTICAPA QUE SE DISGREGA POR VIA ORAL.

Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral caracterizado porque comprende al menos dos capas diferenciadas,

comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, preferiblemente acetaminofeno, y conteniendo la otra gránulos que incluyen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros

Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral.

La presente invención se refiere a un comprimido multicapa que se disgrega por vía oral y al procedimiento para prepararlo.

Actualmente están disponibles en el mercado diversos comprimidos que se disgregan por vía oral. Estos comprimidos incluyen un agente disgregante y habitualmente un principio farmacéuticamente activo ("principio activo") y se disgregan o disuelven sin una acción de masticación en menos de tres minutos, habitualmente en menos de 60 segundos, al entrar en contacto con la saliva, formando una suspensión de pequeñas partículas que es fácil de tragar.

Una vez tragadas fácilmente, las partículas que contienen el agente activo liberan el mismo lo más preferiblemente en el estómago o en la parte superior del tracto gastrointestinal.

Este tipo de comprimido se describe, por ejemplo, en los documentos EP 548 356, EP 636 364, EP 1 003 484, EP 1 058 538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 y WO 00/51568.

Las pequeñas partículas, también denominadas gránulos, contienen el agente activo, que pueden tener un sabor amargo o desagradable. En este caso, el agente activo o los gránulos pueden recubrirse con película, impidiendo así que se desarrolle un mal sabor en la boca. También puede proporcionarse un recubrimiento de este tipo para impedir que el agente activo se libere prematuramente en la boca o para garantizar la liberación retardada en el estómago.

Los comprimidos que se disgregan por vía oral son una vía conveniente para tragar principios activos puesto que no requieren, pero tampoco excluyen, la absorción de agua al mismo tiempo.

Debido a su facilidad de uso, el comprimido que se disgrega por vía oral es completamente adecuado para tratamiento ambulatorio, más particularmente para determinados pacientes y especialmente para los ancianos o niños pequeños, que tienen dificultades para tragar de manera que encuentran desagradable, o incluso imposible, ingerir comprimidos o cápsulas de gel, incluso con una ingesta simultánea de líquido.

A este respecto, se estima que el 50% de la población experimenta dificultades de este tipo, con la posible consecuencia de que no tomen el medicamento recetado y, por tanto, con un impacto importante sobre la eficacia del tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).

Estas dificultades para tragar empeoran obviamente cuando es necesario tomar varios medicamentos a lo largo del día, multiplicando por tanto el número de administraciones.

Los comprimidos bucodispersables que comprenden combinaciones fijas de principios activos representarían así una solución de elección para mejorar el cumplimiento del paciente con los tratamientos a largo plazo, en el caso de patologías crónicas.

Por ejemplo, sería sumamente deseable proveer comprimidos que se disgregan por vía oral que incluyen tanto un opioide, tal como oxicodona, como acetaminofeno, con el fin de tratar dolor de moderado a intenso.

Comprimidos convencionales que incluyen una combinación de oxicodona con acetaminofeno los comercializa actualmente EDIDO PHARMACEUTICAL con la marca comercial Percocet.

Sin embargo, ha demostrado ser difícil la formulación de comprimidos que se disgregan por vía oral que incluyen tanto oxicodona como acetaminofeno, puesto que se ha descubierto que el acetaminofeno puede fomentar la degradación de un opiáceo tal como oxicodona mediante interacción directa, especialmente en condiciones húmedas condiciones o en presencia de humedad residual.

También se ha observado que la liberación de acetaminofeno se ralentizaba cuando se recubrieron cristales de acetaminofeno con clorhidrato de oxicodona en gránulos de sabor enmascarado dispersos en un comprimido que se disgrega por vía oral.

Para los fines de la presente invención, la expresión "comprimidos que se disgregan por vía oral" se refiere a un comprimido que se disgrega o se disuelve en la boca en menos de 60 segundos, preferiblemente en menos de 40 segundos al entrar en contacto con la saliva, sin masticar, formando así una suspensión que es fácil de tragar.

El tiempo de disgregación corresponde en este caso al tiempo entre el momento en que se pone el comprimido sobre la lengua y el momento en que se traga la suspensión que resulta de la disgregación o disolución del comprimido.

Por tanto, sigue habiendo una necesidad de comprimidos que se disgregan por vía oral en los que puede incluirse de manera estable un principio activo sensible a peróxido tal como oxicodona junto con acetaminofeno sin que experimente una degradación sustancial.

Los presentes inventores han descubierto que esta necesidad podría satisfacerse formulando acetaminofeno u otro principio activo que fomente la oxidación de opioides y un opioide tal como oxicodona en capas separadas del mismo comprimido multicapa que se disgrega por vía oral.

Un comprimido multicapa de este tipo ya se ha dado a conocer en el documento WO 2004/110411. Se compone de un comprimido bucodispersable que permite la combinación de diversos principios activos, sin tener los inconvenientes de no uniformidad de contenido. Este diseño de comprimido también permite formular juntos dos principios activos tales como clorhidrato de oxicodona (que es un opioide) y paracetamol (acetaminofeno) que son incompatibles entre sí.

Puesto que se sabe que el clorhidrato de oxicodona tiene un sabor amargo, siguiendo las enseñanzas del documento WO 2009/110411, será deseable aplicar directamente al mismo un recubrimiento enmascarador del sabor, habitualmente a base de un copolímero de acrilato vendido por RÖHM PHARMA POLYMERS (Degussa) como EUDRAGIT® E100.

Sin embargo, el solicitante también ha observado inesperadamente que el contenido en oxicodona tiende a disminuir con el tiempo en los comprimidos bucodispersables que contienen clorhidrato de oxicodona directamente recubiertos con EUDRAGIT® E100 y han demostrado que esto se debía a la degradación del clorhidrato de oxicodona, que se plantea como hipótesis que ha de ser debido a algunas interacciones entre los átomos de hidrógeno de la función amonio del clorhidrato de oxicodona y el átomo de nitrógeno de las aminas terciarias de las unidades de metacrilato de dimetilaminoetilo de EUDRAGIT E100, sin pretender limitarse a ninguna teoría.

Por tanto, sigue habiendo la necesidad de medios para el suministro por vía oral al tracto gastrointestinal de una forma estable y que no sea amarga de un opioide tal como oxicodona, en presencia de acetaminofeno, mientras que se impide la liberación prematura de los mismos en la boca.

Por tanto, se ha llevado a cabo una extensa investigación para limitar la degradación de oxicodona en comprimidos multicapa de disgregación rápida, que condujo a la presente invención.

Por tanto, la presente invención se refiere a un comprimido multicapa que se disgrega por vía oral que comprende al menos dos capas diferenciadas, comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, tal como acetaminofeno, y conteniendo la otra capa gránulos que contienen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros.

El número de capas en el comprimido multicapa que se disgrega por vía oral está limitado por el espesor resultante del comprimido, que debe ser aceptable para el paciente, y generalmente no excede de tres.

En una primera variante de la invención, el comprimido que se disgrega por vía oral es un comprimido bicapa que comprende al menos un principio activo en cada capa.

En una segunda variante de la invención, el comprimido que se disgrega por vía oral es un comprimido de tres capas. En este caso, las tres capas pueden contener cada una un principio activo o una de las capas puede contener sólo excipientes.

Ventajosamente, la capa que contiene sólo excipientes se inserta entre las dos capas que comprenden respectivamente el agente activo (tal como acetaminofeno) y un opioide.

El opioide puede elegirse del grupo que consiste en alfentanilo,...

1. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral caracterizado porque comprende al menos dos capas diferenciadas, comprendiendo una de las mismas al menos un principio activo que fomenta la oxidación de opioides, preferiblemente acetaminofeno, y conteniendo la otra gránulos que incluyen un núcleo inerte que se recubre con al menos un opioide y al menos un aglutinante, en el que dicho recubrimiento de opioide se recubre con un recubrimiento intermedio que comprende un compuesto soluble en los líquidos gástricos, recubriéndose dicho recubrimiento intermedio con un recubrimiento enmascarador del sabor que comprende un polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo y opcionalmente un agente formador de poros.

2. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende 2 ó 3 capas.

3. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 2, caracterizado porque comprende tres capas, en el que se inserta una capa que sólo contiene excipientes entre las dos capas que comprenden respectivamente acetaminofeno y el opioide.

4. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el opioide es oxicodona o sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 4, caracterizado porque el opioide es clorhidrato de oxicodona.

6. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 5, caracterizado porque comprende desde 1 mg hasta 20 mg de clorhidrato de oxicodona.

7. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende desde 100 mg hasta 750 mg de acetaminofeno.

8. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el núcleo neutro es un núcleo de azúcar.

9. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho aglutinante se elige del grupo que consiste en: polímeros a base de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; polímeros acrílicos; poli(alcoholes vinílicos); ácido algínico o alginato de sodio; almidón o almidón pregelatinizado; sacarosas y derivados de las mismas; goma guar; polietilenglicoles, y mezclas y copolímeros de los mismos.

10. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 9, caracterizado porque el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.

11. Comprimido que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto soluble en los líquidos gástricos es hidroxipropilmetilcelulosa.

12. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el polímero o copolímero que comprende unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo y metacrilato de n-butilo.

13. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque cada capa comprende una mezcla de excipientes que comprende:

14. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 13, caracterizado porque el agente disgregante es crospovidona.

15. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque dichos excipientes en la capa de opioide comprenden además un agente antioxidante.

16. Comprimido multicapa que se disgrega por vía oral según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho agente antioxidante es palmitato de ascorbilo.

17. Procedimiento para preparar el comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las siguientes etapas:

repitiéndose posiblemente las etapas 5 y 6 al menos una vez dependiendo del número de capas del comprimido.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la etapa 2 comprende aplicar el recubrimiento de opioide pulverizando una suspensión del opioide en un medio hidroalcohólico sobre el núcleo neutro.