COMPRIMIDO DE BOSENTAN DISPERSABLE.

Un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula

Comprimido de bosentán dispersable.

La presente invención se refiere a comprimidos dispersables que comprenden el compuesto 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencensulfonamida, denominándose dicho compuesto en lo que sigue como compuesto I.

El compuesto I tiene la siguiente fórmula:

El compuesto I es un inhibidor del receptor de endotelina y es de utilidad para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH). El compuesto I y su preparación se revelan en el documento EP 0526708 A1.

Bosentán (Tracleer®) es un tratamiento oral para PAH (clases III y IV en los Estados Unidos, clase III en Europa). Bosentán es un antagonista dual del receptor de endotelina con afinidad tanto por el receptor de endotelina ETA y ETB, por lo que evita los efectos nocivos de ET-1. Tal como se sabe de la World Standard Drug Database, la formulación asequible en comercios tiene la siguiente composición: bosentán (125 ó 62,5 mg), almidón, triacetina, estearato de magnesio, talco, óxido férrico, povidona, dióxido de titanio, etilcelulosa, behenato de glicerilo, hipromelosa y glicolato de almidón sódico.

Dentro del contexto de esta descripción, cualquier referencia al compuesto I ha de entenderse también a sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos del compuesto I, así como sus formas morfológicas, si no se indica otra cosa y, cuando sea apropiado y oportuno.

Por "comprimido dispersable" se entiende un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos o, con preferencia, en menos de 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto (método de desintegración de acuerdo con la European Pharmacopoeia, EP).

El presente producto farmacológico del compuesto I se está comercializando en la actualidad como un comprimido para el tratamiento de PAH, una enfermedad mortal si no se trata. Los niños tienen dificultad para ingerir comprimidos, de modo que la formulación en comprimido actualmente comercializada no es conveniente para administrar en niños. Un producto farmacológico en forma de una suspensión será más conveniente para niños. Por ello, la presente invención se refiere al desarrollo de un comprimido que se puede dispersar en agua para formar una suspensión antes de administrarla. El comprimido dispersable se deberá desintegrar en agua a 15-22ºC en menos de 5 minutos o preferentemente en menos de 4 minutos. En otra forma de realización, los comprimidos dispersables de la presente invención tienen un tiempo de desintegración inferior a 3 minutos, con preferencia inferior a 2 minutos o, con máxima preferencia, inferior a 1 minuto en base al método de acuerdo con la European Pharmacopoeia (método de desintegración de acuerdo con la EP).

Otras ventajas de la formulación pediátrica son las siguientes:

La presente invención provee tal comprimido dispersable apropiado para niños, que comprende: (a) compuesto I y (b) excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la preparación de comprimidos dispersables. La cantidad de compuesto I, calculada como el porcentaje del contenido en peso del resto activo, en base al peso total del comprimido dispersable; es del 5% al 40%, con preferencia del 8% al 30%. En particular, la cantidad del compuesto I como ingrediente activo puede variar del 10% al 17%.

En una forma de realización preferida de la invención, la presente invención provee un comprimido dispersable, en el que el compuesto I está en la forma de monohidrato.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables están presentes en el comprimido dispersable, por ejemplo, agente de cargas (1.1), desintegrantes (1.2), deslizantes (1.3), agentes acidificantes (1.4), agentes saborizantes (1.5), agentes endulzantes (1.6), y lubricantes (1.7).

Se hace referencia a la extensa literatura al objeto para estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos mencionados en la presente, ver en particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, Estados Unidos y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado por H. P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf y anteriores ediciones.

Los agentes de carga (1.1) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa y almidón pregelatinizado. Con preferencia, la celulosa microcristalina se usa en combinación con fosfato dicálcico.

Los desintegrantes apropiados (1.2) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP con enlaces cruzados, por ejemplo, tal como se conocen y son asequibles en comercios bajo los nombres comerciales crospovidona, poliplasdona, disponibles en comercios de la empresa ISP, o Kollidon® XL, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado y goma guar. Con preferencia, se usa croscarmelosa sódica, por ejemplo, Ac-Di-Sol®.

Como deslizantes (1.3), se puede usar uno o varios de los siguientes: sílice; sílice coloidal, por ejemplo, sílice coloidal anhidra, por ejemplo, Aerosil® 200, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Con preferencia, se usa dióxido de silicio coloidal.

Los agentes acidificantes (1.4) incluyen, pero sin limitación, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido fumárico. Con preferencia, se usa ácido tartárico.

Los agentes saborizantes (1.5) incluyen, pero sin limitación, Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla. Con preferencia, se usa Tutti Frutti.

Los agentes endulzantes apropiados (1.6) de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación: aspartamo, acesulfame de potasio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sucralosa. Con preferencia, los agentes endulzantes usados son aspartamo y acesulfame de potasio.

Los agentes saborizantes añadidos tal como se mencionó con anterioridad y/o los agentes endulzantes tal como se mencionó con anterioridad tienen la ventaja de elevar la aceptación.

Como lubricantes (1.7) se pueden usar uno o varios de los siguientes: estearato de Mg, de AI o de Ca, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio, ácido graso de monoglicerilo, por ejemplo, con un peso molecular de 200 a 800 Daltons, por ejemplo, monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino Unido), dibehenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol AT0888^TM, Gattefossé Francia), éster glicerilpalmito-esteárico (por ejemplo, Precirol^TM, Gattefossé France), polietilenglicol (PEG, BASF), aceite de semillas de algodón hidrogenado (Lubitab, Edward Mendell Co Inc.), aceite de ricino (Cutina HR, Henkel) y ésteres de sacarosa (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Con preferencia, se usa estearato de magnesio, solo o en combinación con dibehenato de glicerilo.

Se apreciará que cualquier excipiente dado pueda servir para más de una función, por ejemplo, como agente de carga, desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante.

Se halló que la presencia de un agente acidificante (1.4) reduce la solubilidad del compuesto I, evitando así sentir el sabor amargo del compuesto I cuando el comprimido se dispersa con agua, por ejemplo, en una cuchara antes de administrarlo. El sabor amargo del compuesto I también se puede superar usando agentes saborizantes (1.5) y/o agentes endulzantes (1.6).

De acuerdo con la presente invención, la cantidad de agente de carga (1.1) varía dentro de un intervalo del 40 al 85%, en particular del 63 al 78% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.

La cantidad de desintegrante...

1. Un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 40 al 85% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 0,5 al 20% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,1 al 5% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 0,5 al 13% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,1 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,05 al 7% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, en el que el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.

2. Un comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables: uno o varios agente de cargas en una cantidad total del 63% al 78% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios desintegrantes en una cantidad total del 1 al 15% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios deslizantes en una cantidad total del 0,5 al 1,0% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes acidificantes en una cantidad total del 1 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes saborizantes en una cantidad total del 2 al 10% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, uno o varios agentes endulzantes en una cantidad total del 0,2 al 8% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable, y uno o varios lubricantes en una cantidad total del 0,1 al 3% en peso, en base al peso total del comprimido dispersable.

3. Un comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de carga está seleccionado de celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa y almidón pregelatinizado; el desintegrante está seleccionado de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, CMC-Ca, CMC-Na, celulosa microcristalina, PVP reticulado, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado y goma guar; el deslizante está seleccionado de sílice, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco; el agente acidificante está seleccionado de ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico y ácido fumárico; el agente saborizante está seleccionado de Tutti Frutti, fresa, banana y vainilla; el agente endulzante está seleccionado de aspartamo, acesulfame de potasio, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sucralosa; el lubricante está seleccionado de estearato de Mg, de AI o de Ca, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, talco, benzoato de sodio, ácido graso de monoglicerilo, polietilenglicol, aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite de ricino y ésteres de sacarosa.

4. Un comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consiste en 33,045 mg de compuesto micronizado de la fórmula I como monohidrato; 116,265 mg de celulosa microcristalina; 101,5 mg de fosfato dicálcico; 11,6 mg de croscarmelosa sódica; 2,9 mg de dióxido de silice coloidal; 7,0 mg de ácido tartárico; 9,0 mg de Tutti Frutti; 3,7 mg de aspartamo; 1,8 mg de acesulfame de potasio; 3,19 mg de estearato de magnesio.

5. El comprimido dispersable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto I está en forma de monohidrato.

6. El comprimido dispersable de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5 que se puede obtener usando el método de compresión directa.

7. El comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6 para usar como un medicamento.

8. Uso del compuesto I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un comprimido dispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, para usar en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.

9. Un procedimiento de preparación de un comprimido dispersable que comprende el compuesto I de la fórmula

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el comprimido se prepara por compresión directa, en donde el comprimido dispersable es un comprimido que se desintegra por completo en agua a 15-22ºC en no más de 5 minutos.