El uso de un inhibidor de la enzima amino oxidasa en la fabricación de una preparación farmacéutica de uso para el tratamiento o la prevención del síndrome metabólico y enfermedades o afecciones resultantes de éste

Composiciones útiles especialmente para el tratamiento o prevención del síndrome metabólico.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de amino oxidasas sensibles a la semicarbacida (SSAO) para el tratamiento o prevención del síndrome metabólico y enfermedades o afecciones resultantes de éste. La invención también se refiere al uso de la vitamina B1 o sus metabolitos como inhibidores de SSAO.

Antecedentes de la invención

VAP-1 es una molécula de adhesión de células endoteliales humanas que tiene varias propiedades únicas que la distinguen de otras moléculas de adhesión relacionadas con la inflamación. Una de las características más interesantes de VAP-1 es un dominio catalítico extracelular que contiene una actividad monoamino oxidasa (Smith, D. J., et al., J. Exp. Med 188:17-27 (1998)).

El clonado y la secuenciación del ADNc de VAP-1 humana reveló que codifica una proteína de transmembrana homóloga a una clase de enzimas denominadas amino oxidasas que contienen cobre (E.C. 1.4.3.6). Los ensayos enzimáticos han demostrado que VAP-1 posee una actividad monoamino oxidasa (MAO) que está presente en el dominio extracelular de la proteína (Smith, D. J. et al., J. Exp. Med 188:17-27 (1998)). Por lo tanto, VAP-1 es una ecto-enzima. EL análisis de la actividad MAO de VAP-1 mostró que VAP-1 pertenece a una clase de MAOs unidas a membrana denominadas amino oxidasas sensibles a la semicarbacida (SSAO). Estas se distinguen de las ampliamente distribuidas MAO-A mitocondriales y de las flavoproteinas B en la secuencia de aminoácidos, el cofactor, la especificidad del substrato y la sensibilidad a determinados inhibidores. Sin embargo, determinados substratos e inhibidores son comunes a ambas actividades SSAO y MAO. Las SSAOs de mamíferos pueden metabolizar varias monoaminas producidas endógenamente o absorbidas como sustancias de la dieta o xenobióticas. Actúan principalmente sobre las monoaminas alifáticas o aromaticas tales como metilamina y benzilamina (Lyles G. A., Int J. Biochem. Cell Biol, 28:259-274 (1996)). Por lo tanto, VAP-1 localizada en la superficie celular del endotelio vascular puede actuar sobre las monoaminas primarias circulantes según la siguiente ruta de reacción.

RNH₂ + O₂ + H₂O rightarrow RCHO + H₂O₂ + NH₃

Los substratos fisiológicos de SSAO de VAP-1 en el hombre no han sido claramente identificados. Sin embargo, la metilamina es un buen substrato para SSAO de VAP-1. La metilamina es un producto de varias rutas bioquímicas humanas para la degradación de creatinina, sarcosina y adrenalina, y se encuentra en diversos tejidos animales y en la sangre. Puede también derivarse de la dieta por degradación con bacterias intestinales de los precursores alimenticios. La concentración de metilamina en la sangre puede incrementarse en determinadas situaciones fisiológicas y patológicas tal como la diabetes. Otro substrato potencial es la aminocetona.

Se ha propuesto que la actividad SSAO de VAP-1 está directamente involucrada en la ruta de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales por un nuevo mecanismo que implica la interacción directa con un substrato amina presentado sobre un ligando VAP-1 expresado en la superficie de un leucocito (Salmi et al. Immunity, vol. 14, pp. 265-276 (2001)). Esta publicación describe la implicación directa de la actividad SSAO de VAP-1 en el proceso de adhesión de los leucocitos al endotelio. Por lo tanto se podría esperar que los inhibidores de la actividad SSAO de VAP-1 redujeran la adhesión de los leucocitos en las áreas de inflamación y de ese modo reducir la circulación de los leucocitos hacia las regiones inflamadas y por lo tanto el proceso inflamatorio en sí mismo.

La expresión de VAP-1 en las muestras clínicas de tejidos humanos está inducida en las zonas de inflamación. Este incremento del nivel de VAP-1 puede conducir al incremento de la producción del H₂O₂ generada procedente de la acción del domino extracelular SSAO de VAP-1 en las monoaminas presentes en la sangre. Esta producción de H₂O₂ en el entorno localizado de la célula endotelial podría iniciar otros eventos celulares. El H₂O₂ es una molécula de señalización conocida que puede regular al alza otras moléculas de adhesión y esta expresión incrementada de las moléculas de adhesión puede conducir a aumentar la circulación de leucocitos hacia las zonas en las que se expresa VAP-1. También puede ser que otros productos de la reacción de SSAO de VAP-1 pudiesen tener efectos biológicos que también contribuyan al proceso inflamatorio. Por lo tanto los productos de la actividad SSAO de VAP-1 pueden estar involucrados en una intensificación del proceso inflamatorio que se podría bloquear por medio de inhibidores específicos de SSAO.

SSAO de VAP-1 puede estar involucrada en una serie de otros estados patológicos asociados con un nivel incrementado de aminas circulantes substratos de SSAO de VAP-1. La deaminación oxidativa de estos substratos conduciría a un incremento en el nivel de aldehídos tóxicos y de radicales oxigeno en el entorno local de las células endoteliales que podría dañar a las células llevando a un daño vascular. Se ha propuesto que las vasculopatías tales como la retinopatía, neuropatía y nefropatía se pudiesen tratar con inhibidores específicos de la actividad SSAO.

Takahashi, H. et al., Yakugaku Zasshi 101 (12):1154-1156 (1981) informan de la síntesis de una serie de N-alquilaminoefedrinas, que incluyen N-(isoporpildeneamino)-efedrina o R,S-(+)-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metil hidrazona-2-propanona. Estos compuestos de hidrazonas se sintetizaron para evaluar su efecto sobre la musculatura de los bronquios y se encontró que no presentaban ninguna actividad significativa.

Grifantini, M., et al., Farmaco, Ed. Sci. 23(3):197-203 (1968) informan de la síntesis de varios derivados aquilo- y acilo- de N-amino-1-efedrina y N-amino-d-pseudoefedrina que tienen propiedades antidepresivas e inhibidoras de monoamino oxidasa.

Jeffrey O'Sullivan et al., Biochimica et Biophysica Acta 1647 (2003) 367-371 informan de la inhibición de amino oxidasas sensibles a semicarbacida por determinadas amonohexosas principalmente, principalmente glucosamina, galactosamina y manosamina.

Las publicaciones de patentes internacionales WO02/020290 y WO 03/006003 describe determinados compuestos hidrazina de utilidad como inhibidores específicos de SSAO de VAP-1 que modulan la actividad VAP-1. Se describe la utilidad de estos compuestos para el tratamiento de afecciones o enfermedades inflamatorias agudas y crónicas así como en enfermedades relacionadas con el metabolismo de los hidratos de carbono, en aberraciones en la diferenciación o función de adipocitos y en diferentes enfermedades vasculares.

Objeto y Compendio de la invención

Basándonos en un reciente estudio al que nos referiremos a continuación, los inventores han encontrado que los ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína-1 de adhesión vascular (VAP-1), provocados crónicamente con un substrato de SSAO adicional o con una dieta aterogénica, mostraban un incremento de la ingesta de glucosa, comparados con los ratones no transgénicos. Un producto final del metabolismo de SSAO, el peróxido de hidrógeno puede producir efectos similares a la insulina aumentando la ingesta de glucosa. Basándose en estos hallazgos, los inventores proponen que la actividad de la enzima amino oxidasa se incrementa en el síndrome metabólico en un intento de regular los niveles de glucosa de la sangre, y que las complicaciones que resultan del síndrome metabólico son estimuladas posteriormente como consecuencia del incremento de la actividad enzimática.

Según un primer aspecto, esta invención se refiere al uso de un inhibidor de la enzima amino oxidasa para la fabricación de una preparación farmacéutica de utilidad en el tratamiento o prevención del síndrome metabólico y enfermedades o afecciones resultantes del mismo.

Según otro aspecto, la invención se refiere al uso de la vitamina B1 o uno de sus metabolitos para la fabricación de una preparación farmacéutica de uso como inhibidor de la enzima amino oxidasa en el tratamiento o prevención del síndrome metabólico o de enfermedades o afecciones resultantes del mismo.

Descripción detallada de la invención

El término "síndrome metabólico"...

1. El uso de un inhibidor de la enzima amino oxidasa en la fabricación de una preparación farmacéutica de uso para el tratamiento o la prevención del síndrome metabólico y enfermedades o afecciones resultantes de éste.

2. El uso según la reivindicación 1 donde la enfermedad es una complicación del síndrome metabólico.

3. El uso según la reivindicación 2, donde la complicación es microalbuminuria; fibrinólisis deficiente y coagulabilidad aumentada incluyendo PAI-1 elevado, fibrinógeno elevado y aumento de los niveles del factor von Willebrand; signos de inflamación crónica como CRP elevada; disfunción endotelial tal como vasodilatación dependiente del endotelio deficiente; enfermedad del hígado graso y microangiopatia o cualquier afección o enfermedad derivada de las mismas.

4. El uso según las reivindicaciones 2 o 3, donde la complicación resultado del síndrome metabólico se selecciona del grupo que consiste en ateroesclerosis, retinopatías vasculares, retinopatías, glomeruloesclerosis, nefropatía, síndrome nefrítico, polineuropatía, mononeuropatía, neuropatía autónoma, glaucoma, catarata gris, úlceras en el pie, problemas en las articulaciones, y riesgo alto de infección.

5. El uso de vitamina B1 o sus metabolitos en la fabricación de una preparación farmacéutica de uso como inhibidor de una enzima amino oxidasa en el tratamiento o prevención del síndrome metabólico o enfermedades y afecciones resultantes del mismo.