Una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm

Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a formulaciones nanoparticuladas de un agente activo que tiene lisozima adsorbida en o asociada con la superficie del agente como un estabilizador de superficie, y métodos para elaborar y utilizar tales composiciones.

Antecedente de la invención

A. Antecedente con Respecto a Composiciones Nanoparticuladas

Las composiciones nanoparticuladas, descritas primero en la Patente Estadounidense No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o diagnóstico pobremente soluble que tienen adsorbida en, o asociada con, la superficie de la misma un estabilizador de superficie no reticulado. La patente '684 describe el uso de una variedad de estabilizadores de superficie para composiciones nanoparticuladas. El uso de una lisozima como un estabilizador de superficie para composiciones nanoparticuladas, o cualquier otro componente de tales composiciones, no se describe por la patente '684.

La patente '684 describe un método de detección de agentes activos para identificar estabilizadores de superficie útiles que permiten la producción de una composición nanoparticulada. No todos los estabilizadores de superficie funcionarán para producir una composición nanoparticulada no aglomerada, estable para todos los agentes activos. Más aún, los estabilizadores de superficie conocidos pueden ser incapaces de producir una composición nanoparticulada no aglomerada, estable para ciertos agentes activos. Así, subsiste una necesidad en la técnica para identificar nuevos estabilizadores de superficie útiles en la elaboración de composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, tales nuevos estabilizadores de superficie pueden tener propiedades superiores sobre los estabilizadores de superficie conocidos anteriormente.

Los métodos para elaborar composiciones nanoparticuladas se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente Estadounidense No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y Patente Estadounidense No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".

También se describen composiciones nanoparticuladas, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,298,262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextrano Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic Surface Stabilizers"; 6,431,478 para "Small Scale Mill"; and 6,432,381 para "Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract". Adicionalmente, la Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas. Adicionalmente, Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 A1, publicada en enero 31, 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", describe composiciones nanoparticuladas.

Las composiciones de partícula pequeña amorfa se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,783,484 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds";...

1. Una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente activo en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico se selecciona del grupo que consiste de proteínas, péptidos, nutracéuticos, carotenoides, agentes antiobesidad, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste, supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, paratiroides, calcitonina y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, xantinas, medicamento para acné, formulaciones alfa-hidroxi, terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, y terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune adquirida.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición que se formula para administración se selecciona del grupo que consiste de administración vaginal, ocular, nasal, bucal, oral, colónica, tópica, y parenteral.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en peso con base en el peso combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la lisozima está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 0.5% a 99.999%, de 5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total del agente activo y lisozima, que no incluye otros excipientes.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, o mezclas de las mismas.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente por lo menos un estabilizador de superficie secundario que no es lisozima.

8. La composición de la reivindicación 7, en donde el estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de superficie iónico.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol, povidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetxametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, diactilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranosida; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida; n-dodecil ß-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranosida; n-heptil ß-D-tioglucosida; n-hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranosida; octil ß-D-tioglucopiranosida; y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona.

10. La composición de la reivindicación 8, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no polimérico, un fosfolípido, iones dipolar, estabilizadores, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de povidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000] (sal de sodio), Poli(bromuro de 2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas, ácido algínico, carragenina, y POLIOX.

11. La composición de la reivindicación 8 o 10, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil C_12-15 hidroxietil amonio, bromuro de dimetil C_12-15 hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)₄ amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)₄ amonio, cloruro de N-alquilo (C_12-18)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_14-18)dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C_12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbenxil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C₁₂, C₁₅, C₁₇ trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^TM, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, NIRWOL^TM, ALKAQUA^TM, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.

12. La composición de la reivindicación 11, en donde la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales de imida azolinio.

13. La composición de la reivindicación 10, en donde el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Cuaternio-15), cloruro de distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Cuaternio-14), Cuaternio-22, Cuaternio-26, Cuaternio-18 hectorita, clorhídrico dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE (10) oleil éter fosfato, oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, miristalconio, cloruro, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenodiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina, HCl, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-I, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde el tamaño de partícula promedio efectivo de la composición nanoparticulada se selecciona del grupo que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1000 nm, menos de 1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 mn, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm, y menos de 50 mn.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde por lo menos 70%, por lo menos 90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menor que el tamaño de partícula promedio efectivo.

16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, o una combinación de los mismos.

17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la composición adsorbe a una superficie biológica seleccionada del grupo que consiste de dientes, hueso, uñas, quitina, mucosa, o piel.

18. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones previas en una forma de polvo seco.

19. Un método para elaborar una composición nanoparticulada que comprende por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico que tiene lisozima adsorbida en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener las partículas de agente diagnóstico o terapéutico en un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm, dicho método comprende poner en contacto por lo menos un agente diagnóstico o terapéutico con lisozima durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de agente terapéutico o diagnóstico/lisozima que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2000 nm.

20. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende molido.

21. El método de la reivindicación 20, en donde molido comprende moler en húmedo.

22. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende homogenizar.

23. El método de la reivindicación 19, en donde dicho poner en contacto comprende:

(a) disolver las partículas de agente diagnóstico o terapéutico en un disolvente;
(b) agregar la solución de agente diagnóstico o terapéutico resultante a una solución que comprende lisozima; y
(c) precipitar la composición de agente diagnóstico o terapéutico/lisozima solubilizada mediante la adición de esta de un no disolvente.

24. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de proteínas, péptidos, nutracéuticos, carotenoides, agentes antiobesidad, corticosteroides, inhibidores de elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrímicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, sedantes anxiolíticos, astringentes, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptor, productos y sustitutos sanguíneos, agentes ionotrópicos cardiacos, medio de contraste, supresores de la tos, agente diagnósticos, agentes de formación de imagen diagnóstica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bisfosfonatos paratiroides, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes de la tiroides, vasodilatores, xantinas, medicamento para acné, formulaciones alfa-hidroxi, terapias para fibrosis quística, terapias para asma, terapias para enfisema, terapias para síndrome de dificultad respiratoria, terapias para bronquitis crónica, terapias para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para rechazo de trasplante de órgano, terapias para tuberculosis y otras infecciones del pulmón, y terapias para enfermedad respiratoria asociada con síndrome de deficiencia inmune adquirida.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en donde el por lo menos un agente activo está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 99.5% a 0.001%, de 95% a 0.1%, y de 90% a 0.5%, en peso con base en el peso combinado total del agente activo y estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-25, en donde la lisozima está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de 0.5% a 99.999%, de 5.0% a 99.9%, y de 10% a 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total del agente activo y lisozima, que no incluye otros excipientes.

27. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-26, en donde el por lo menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, o mezclas de los mismos.

28. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-27, que comprende adicionalmente por lo menos un estabilizador de superficie secundario que no es lisozima.

29. El método de la reivindicación 27, en donde el estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de superficie iónico.

30. El método de la reivindicación 29, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie secundario se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, cetostearil alcohol, cetomacrogol cera emulsificante, ésteres de sorbitán, polioxietileno alquil éteres, derivados de aceite de ricino polioxietileno, éteres de ácido graso de sorbitán polioxietileno, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol, povidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sodio sulfosuccínico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranosida; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida; n-dodecil ß-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranosida; n-heptil ß-D-tioglucosida; n-hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranosida; octil ß-D-tioglucopiranosida; y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona.

31. El método de la reivindicación 29, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero, un biopolímero, un polisacárido, un compuesto celulósico, un alginato, un compuesto no polimérico, un fosfolípido, estabilizadores de ión dipolar, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antril piridinio, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, trimetilamoniobromuro de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), metacrilato de povidona-2-dimetilaminoetil dimetil sulfato, 1,2 Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina-N-[Amino(Polietilenglicol)2000] (sal de sodio), Poli(bromuro de 2-methacriloxietil trimetilamonio), poloxaminas, ácido algínico, carragenina, y POLIOX.

32. El método de la reivindicación 29 o 31, en donde el por lo menos un estabilizador de superficie catiónico se selecciona del grupo que consiste de lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil C_12-15 hidroxietil amonio, bromuro de dimetil C_12-15 hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetilo (etenoxi)₄ amonio, bromuro de lauril dimetilo (etenoxi)₄ amonio, cloruro de N-alquilo (C_12-18)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo (C_14-18)dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de (C_12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal alquilamidoalquildialquilamonio etoxilatada, una sal de trialquil amonio etoxilatado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro N-didecildimetil amonio, cloruro de N-alquil(C_12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil-bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C₁₂, C₁₅, C₁₇ trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^TM, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^TM, ALKAQUAT^TM, sales de alquil piridinio, aminas, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.

33. El método de la reivindicación 32, en donde la amina se selecciona del grupo que consiste de alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, vinil piridina, sales de amina, acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, sal de alquilimidazolio, óxidos de amina, y, sales de imida azolinio.

34. El método de la reivindicación 31, en donde el estabilizador de superficie catiónico es un compuesto no polimérico seleccionado del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuestote fósforo cuaternario, un compuesto piridinio, un compuesto anilinio, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto amonio primario, un compuesto amonio secundario, un compuesto amonio terciario, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Cuaternio 15), cloruro de distearildimonio (Cuaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Cuaternio-14), Cuaternio-22, Cuaternio-26, Cuaternio-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, dietanolamonio POE (10) oleil éter fosfato, oleil éter fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de alconio de sebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilenodiamina, clorhidrato de guanidina, HCl piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-1, clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, difloruro de estearil trihidroxietil propilenediamina, cloruro de trimonio de sebo, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.

35. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 19-34, en donde el tamaño de partícula promedio efectivo de la composición nanoparticulada se selecciona del grupo que consiste de menos de 1900 nm, menos de 1800 nm, menos de 1700 nm, menos de 1600 nm, menos de 1500 nm, menos de 1400 nm, menos de 1300 nm, menos de 1200 nm, menos de 1100 nm, menos de 1000 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 nm, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 150 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm, y menos de 50 nm.

36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-35, en donde por lo menos 70%, por lo menos 90%, o por lo menos 95% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de menor que el tamaño de partícula promedio efectivo.

37. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para elaborar un medicamento.