COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESTABLES DE UN 5,10-METILEN-TETRAHIDROFOLATO.

Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-,

-(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizadas porque la composición contiene un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico, juntamente con un citrato, y tiene un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5

Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-tetrahidrofolato.

Este invento se refiere a unas composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato.

En el presente texto, el concepto de 5,10-metil-tetrahidrofolato (abreviadamente MTHF) se refiere a ácidos 5,10-metilen-tetrahidrofólicos y a sus poliglutamatos en forma de los ácidos libres, en forma de sales farmacéuticamente compatibles, en especial de sales de carácter ácido, así como también de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, Los ácidos 5,10-metilen-tetrahidrofólicos y sus poliglutamatos contienen tanto mezclas de isómeros ópticos, en particular mezclas 1:1 de diastereoisómeros, así como los diastereoisómeros ópticamente puros, en especial el ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico natural, ópticamente puro.

Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser unas sales de carácter ácido, tales como p.ej. sales sulfatos o sulfonatos, de manera preferida sales sulfatos, o pueden ser también sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, de manera preferida sales de sodio, potasio, magnesio o calcio.

Un MTHF es una sustancia activa para su administración preferiblemente por vía parenteral, en combinación con pirimidinas fluoradas, tales como p.ej. el 5-fluoro-uracilo (5-FU) que es un agente citostático ampliamente propagado para el tratamiento de tumores sólidos [CoFactor Biokeys Pharmaceuticals. Seley, K.L. IDrugs 4 (1), 99-101 (2001)]. Un MTHF es un folato reducido, y consigue su efecto quimioterapéutico en común con el compuesto análogo a base 5-FdUMP mediante la inhibición de la enzima timidilato sintasa (TS), que cataliza la transformación de un desoxi-uridilato (dUMP) para formar un desoxi-timidilato (dTMP), que es un eslabón primordial para la síntesis de un ADN (ácido desoxirribonucleico). Puesto que esta etapa es la única fuente de novo para un desoxi-timidilato en la célula, la inhibición de esta enzima clave mediante la utilización de bases de pirimidina fluoradas, tales como p.ej. el 5-FU o el profármaco de 5-FU capecitabina (Xeloda), es un punto de partida principal en la terapia de un cáncer. La desactivación de la TS se realiza mediante la formación de un compuesto complejo ternario inhibitorio covalente entre la TS, el compuesto análogo a base 5-FdUMP, que es un metabolito del 5-FU, y un MTHF. Un refuerzo del efecto citotóxico del 5-FU se puede conseguir mediante aumento de la concentración intracelular de un MTHF, aumentándose en tal caso la estabilidad del compuesto complejo ternario. Esto da lugar a una inhibición directa de la síntesis y la reparación de un ADN, lo cual finalmente conduce a la muerte celular y al retraso del crecimiento del tumor.

La utilización farmacéutica de un MTHF está limitada por la sensibilidad extremadamente alta frente a la oxidación por aire [Chemical Stability and Human Plasma Pharmacokinetics of Reduced Folates [Estabilidad química y farmacocinética en un plasma humano de folatos reducidos]. Odin, E. y colaboradores Cancer Investigation 16 (7), 447-455 (1998), The Structure of "Active Formaldehyde" (N⁵,N¹⁰-Methylene Tetrahydrofolic Acid [La estructura de un "formaldehído activo" (ácido N⁵N¹⁰-metilen tetrahidrofólico)), Osborn, M.J. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 82, 4921-4927 (1960), Folates in foods: Reactivity, stability during processing and nutritional implications [Folatos en alimentos: reactividad, estabilidad durante el tratamiento e implicaciones nutricionales]. Hawkes, J. and Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439-538 (1989)]. Un MTHF es un aducto de un ácido tetrahidrofólico (THF) y de formaldehído [5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate. Conformation of the Tetrahydropyrazine and Imidazolidine Rings [5,10-metilen-5,6,7-tetrahidrofolato. Conformación de los anillos de tetrahidropirazina e imidazolidina]. Poe, M. y colaboradores Biochemistry 18 (24), 5527-5530 (1979), Tetrahydrofolic Acid and Formaldehyde [Ácido tetrahidrofólico y formaldehído]. Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705-716 (1971)]. En una solución acuosa existe un equilibrio entre un MTHF, por un lado y un THF y formaldehído, por otro lado. Para la estabilización de las soluciones de un MTHF se siguieron hasta ahora los siguientes enfoques:

1. Composiciones farmacéuticas estables de un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizadas porque la composición contiene un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente compatible de este ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico, juntamente con un citrato, y tiene un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5.

2. Composiciones farmacéuticas estables de acuerdo con la reivindicación 1, en común con otras sustancias activas y auxiliares farmacéuticamente compatibles.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como sustancia auxiliar está contenido el formaldehído.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un folato adicional.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque como folato adicional está contenido un ácido tetrahidrofólico y sus sales.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque como sal farmacéuticamente compatible del ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico se emplea la sal de calcio o una sal de carácter ácido.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un agente citostático.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque como otra sustancia activa está contenido un derivado fluorado de pirimidina.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque como derivado fluorado de pirimidina está contenido el 5-fluoro-uracilo o un profármaco del 5-fluoro-uracilo, en especial capecitabina (Xeloda).

10. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene adicionalmente por lo menos un agente antioxidante o un agente captador de radicales.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque como agente antioxidante o captador de radicales se contiene la vitamina C o el glutatión reducido.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, estando caracterizada la composición porque se presenta en forma de un material liofilizado, un polvo seco o una mezcla seca.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, estando caracterizada la composición porque se presenta en forma de una solución de liofilización.

14. Procedimiento para la estabilización de composiciones que contienen un 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofolato, caracterizado porque se mezcla un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico con un citrato y se lleva a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5.

15. Utilización de composiciones que contienen una sal farmacéuticamente compatible de un ácido 5,10-metilen-(6R)-, -(6S)- o -(6R,S)-tetrahidrofólico y un citrato a un valor del pH comprendido entre 7,5 y 10,5, de manera preferida entre 8,5 y 9,5, para la producción de una formulación farmacéutica que es apropiada para su empleo en el caso de unas correspondientes indicaciones medicinales.