Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,

0625 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma

Combinaciones farmacéuticas de hidrocodona y naltrexona.

Antecedentes de la invención

Las formulaciones de hidrocodona son a veces objeto de abuso. Una determinada dosis de hidrocodona puede ser más potente al ser administrada parenteralmente en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Un modo de abuso de las formulaciones orales de hidrocodona supone poner el agente activo en solución e inyectarlo.

En la técnica anterior, se han combinado antagonistas opioides con ciertos agonistas opioides con el fin de inhibir el abuso parenteral de estos fármacos.

La combinación de naloxona y pentazocina de liberación inmediata se ha utilizado en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin®Nx de Sanofi-Wintlirop. El Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina de liberación inmediata equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Desde 1978 ha estado disponible en Alemania, para la gestión del dolor, una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) (Valoron®N, Goedecke). En 1991 se introdujo en Nueva Zelanda para el tratamiento del dolor una combinación fija de buprenorfina y naloxona (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman).

Las patentes U.S. n.º 4.769.372 y 4.785.000 de Kreek describen métodos de tratamiento de pacientes que sufren dolor crónico o tos crónica sin provocar dismotilidad intestinal mediante la administración de 1 a 2 unidades de dosificación que comprenden entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 100 mg de analgésico opioide o antitusivo y entre aproximadamente 1 y aproximadamente 18 mg de un antagonista opioide que presenta una actividad antagonista sistémica reducida o inexistente cuando se administra oralmente, entre 1 y 5 veces al día.

La patente U.S. n.º 5.472.943 de Crain et al. describe métodos para mejorar la potencia analgésica de agonistas opioides de acción bimodal mediante la administración del agonista con un antagonista opioide.

Los documentos WO 01/58451 y WO 03/013525 describen formas de dosificación oral que comprenden un agonista opioide y un antagonista opioide secuestrado que no se libera sustancialmente cuando la forma de dosificación se administra intacta.

En los documentos WO 99/32119 y US 2003 031 712 se dan a conocer formas de dosificación oral que comprenden una combinación de una cantidad oral y analgésicamente eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide oralmente activo, incluyéndose el antagonista opioide en una relación con respecto al agonista opioide para proporcionar un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra oralmente, aunque es aversivo en un sujeto físicamente dependiente.

El documento US 6.375.957 da a conocer formas de dosificación oral que comprenden una combinación de un agonista opioide, acetaminofén y un antagonista opioide oralmente activo, incluyéndose el antagonista opioide en una relación con respecto al agonista opioide para proporcionar un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra oralmente, aunque es aversivo en un sujeto físicamente dependiente.

El documento US 6.228.863 se refiere a un método de reducción del potencial de abuso de una forma de dosificación oral de un analgésico opioide, en la que una cantidad analgésicamente eficaz de un agonista opioide oralmente activo se combina con un antagonista opioide en una forma de dosificación oral que requeriría por lo menos un proceso de extracción de dos etapas para ser separada con respecto al agonista opioide, siendo suficiente la cantidad de antagonista opioide incluida para contrarrestar efectos opioides si se extrae conjuntamente con el agonista opioide y se administra parenteralmente.

La hidrocodona está comercialmente disponible en combinación con acetaminofén y está indicada para el tratamiento del dolor bajo los nombres comerciales Anexsia® de Mallinckrodt, Lortab® de UCB Pharma, Norco® de Watson Pharmaceuticals, Vicodin® de Abbott, y Zydone® de Endo Labs.

Objetivos y resumen de la invención

Es un objetivo de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de hidrocodona.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de hidrocodona que esté sujeta a un menor abuso parenteral y/u oral que otras formas de dosificación.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral de hidrocodona que esté sujeta a un menor desvío que otras formas de dosificación.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un uso de una forma de dosificación oral de hidrocodona para tratar el dolor en pacientes humanos al mismo tiempo que se reduce el potencial de abuso de la forma de dosificación.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método de fabricación de una forma de dosificación oral de hidrocodona tal que presente un menor potencial de abuso.

Estos objetivos y otros se logran con la presente invención.

En ciertas realizaciones de la invención dada a conocer en el presente documento, la forma de dosificación proporciona liberación sostenida de la hidrocodona, la naltrexona, o una liberación sostenida de ambos agentes.

En ciertas realizaciones de la invención dada a conocer en el presente documento, la forma de dosificación proporciona un alivio eficaz del dolor durante por lo menos 12 horas después de la administración oral de estado estable a pacientes humanos.

En ciertas realizaciones de la invención dada a conocer en el presente documento, la forma de dosificación proporciona un alivio eficaz del dolor durante por lo menos 24 horas después de una administración oral de estado estable a pacientes humanos.

En ciertas realizaciones de la invención dada a conocer en el presente documento, la forma de dosificación comprende una matriz que comprende la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que tanto la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma como la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma están dispersadas entre sí sustancialmente en un excipiente de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere al uso de los composiciones dadas a conocer en el presente documento, para la fabricación de un medicamento con el fin de reducir el potencial de abuso parenteral de una formulación de hidrocodona.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica según se da a conocer en el presente documento, que proporciona un alivio eficaz del dolor durante por lo menos 12 horas después de su administración oral de estado estable al paciente, para la fabricación de un medicamento con el fin de tratar el dolor en un paciente humano.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica según se da a conocer en el presente documento, que proporciona un alivio eficaz del dolor durante por lo menos 24 horas después de su administración oral de estado estable al paciente, para la fabricación de un medicamento con el fin de tratar el dolor en un paciente humano.

La expresión "liberación sostenida" se define a efectos de la presente invención como la liberación de la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma desde la forma de dosificación a tal velocidad que las concentraciones (niveles) en sangre (por ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo terapéutico (por encima de la concentración analgésica eficaz mínima o "MEAC") pero por debajo de los niveles tóxicos durante un período de 8 a 24 horas, preferentemente durante un período de tiempo indicativo de una formulación de dos veces al día o de una vez al día.

El término "parenteralmente" de acuerdo con la utilización dada en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión u otros métodos de inyección conocidos en la técnica.

A no ser que se indique lo contrario, el término "hidrocodona" significa base de hidrocodona. A no ser que se indique lo contrario, el término "naltrexona" significa base de naltrexona. El término sal significa una sal farmacéuticamente aceptable.

La expresión...

1. Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,0625 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 7,5 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,09375 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,125 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 15 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,1875 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Composición farmacéutica que comprende aproximadamente 20 mg de hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 0,25 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además un excipiente de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Composición farmacéutica de la reivindicación 6 y 8, en la que la forma de dosificación proporciona alivio eficaz del dolor durante por lo menos 12 horas después de la administración oral de estado estable a pacientes humanos.

10. Composición farmacéutica de la reivindicación 6 y 8, en la que la forma de dosificación proporciona alivio eficaz del dolor durante por lo menos 24 horas después de su administración oral de estado estable a pacientes humanos.

11. Composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma están sustancialmente dispersadas entre sí en dicho excipiente de liberación sostenida.

12. Composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 5 en la que dicha hidrocodona está en forma de la sal bitartrato.

13. Composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 5 en la que dicha naltrexona está en forma de la sal clorhidrato.

14. Composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un fármaco antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo consistente en ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

15. Uso de la composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un paciente humano.

16. Uso de la formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para impedir el abuso de una formulación de hidrocodona.

17. Uso de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

18. Uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

19. Uso de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.