AZAINDOLES.

Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad inhibitoria de quinasa selectiva eficaz de un compuesto de formula general (I):

-**Fórmula** en la que:- R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de acilo, alquilenodioxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, arilo, ciano, halo, hidroxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)- OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)- SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 y -Z2R4; R2 representa hidrogeno, acilo, ciano, halo, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, - NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)- NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 y uno o mas atomos de halogeno; R3 representa hidrogeno, arilo, ciano, halo, heteroarilo, alquilo C1-4, -C(=O)-OR5 o - C(=O)-NY3Y4; R4 representa alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sus- tituido con un sustituyente seleccionado de arilo, cicloalquilo, ciano, halo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -CHO (o un derivado acetal ciclico de 5, 6 o 7 miembros del mismo), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)- NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 y uno o mas grupos seleccionados de hidroxi y carboxi; R5 representa hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R6 representa hidrogeno o alquilo C1-4; R7 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 representa hidrogeno o alquilo C1-4; Y1 e Y2 son independientemente hidrogeno, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o alquilo opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de arilo, halo, heteroarilo, hidroxi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, - N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 y -OR7; o el grupo -NY1Y2 puede formar una amina ciclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrogeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY3Y4 puede formar una amina ciclica; Z1 representa O o S; Z2 representa O o S(O)n; n es cero o un numero entero 1 o 2; y en la que (a) "acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-; (b) "alquilo" significa, a menos que se especifique de otra manera, un grupo hidrocarburo alifatico que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 15 atomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; (c) "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un enlace do- ble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 2 a 15 atomos de carbono en la cadena; (d) "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un enlace triple carbono-carbono y cuyo grupo puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 15 atomos de carbono en la cadena; (e) "arilo" como un grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto carbociclico aromatico monociclico o multiciclico de 6 a 14 atomos de carbono; o (ii) un resto carbociclico aromatico multiciclico parcialmente saturado en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo estan fusionados entre si para formar una estructura ciclica, excepto cuando los grupos arilo definidos de otra manera estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluo- rometilo, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alquilo, -NY3SO2alquilo o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, y -NY3Y4; (e) "heteroarilo" como grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto organico monociclico o multiciclico aromatico de 5 a 10 miembros del anillo en el que uno o mas de los miembros del anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes del grupo arilo tal como se definieron anteriormente, excepto cuando se definen de otra manera; (ii) un resto heterocarbociclico multiciclico parcialmente saturado en el que un heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo estan fusionados entre si para formar una estructura ciclica, opcio- nalmente sustituido con uno o mas sustituyentes del grupo arilo tal como se definieron anteriormente, excepto cuando se definen de otra manera); (f) "cicloalquilo" significa un sistema anular monociclico o biciclico saturado de 3 a 10 atomos de carbono, opcionalmente sustituido con oxo; y (g) "heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros del ani- llo que contiene uno o mas heteroatomos o grupos que contienen heteroatomos seleccionados de O, S y NY7, y puede estar opcionalmente sustituido con oxo; (ii) un resto heterocarbociclico multiciclico parcialmente saturado en el que un anillo de arilo (o heteroarilo), cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes del grupo arilo, y un grupo heterocicloalquilo estan fusionados entre si para formar una estructura ciclica; y sus N-oxidos correspondientes; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables (p.ej. hidratos) de tales compuestos y sus N-oxidos; junto con uno o mas vehiculos o excipientes farmaceuticamente aceptables

Esta invención se dirige a azaindoles sustituidos, a su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso farmacéutico en

ºº el tratamiento de estados patológicos capaces de ser modulados mediante la inhibición de las proteína quinasas.

Las proteína quinasas participan en los eventos de señalización que controlan la activación, el crecimiento y la diferenciación de las células en respuesta a los mediadores extracelulares y a los cambios en el medio. En general, estas quinasas se

ººº dividen en varios grupos; las que fosforilan preferentemente los residuos de serina y/o treonina y las que fosforilan preferentemente los residuos de tirosina [S.K. Hanks y T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, páginas 576-596]. Las quinasas de serina/treonina incluyen, por ejemplo, las isoformas de proteína quinasa C [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de ciclina tal

ººº como cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-197]. Las tirosina quinasas incluyen los receptores de factores de crecimiento que atraviesan la membrana tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico [S. Iwashita y

M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132], y las quinasas no receptoras citosólicas tales como las quinasas p56tck, p59fYn, ZAP-70 y csk [C. Chan

ººº et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592].

La actividad de proteína quinasa inadecuadamente elevada se ha implicado en muchas enfermedades que son el resultado de una función celular anormal. Esto podría surgir de forma directa o indirecta, por ejemplo por el fallo de los mecanismos de control adecuados para la quinasa, relacionados, por ejemplo, con la mutación, sobre

ººº expresión o activación inadecuada de la enzima; o por la sobre-o infra-producción de citocinas o de factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales antes o después de la quinasa. En todos estos casos, se podría esperar que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso.

Syk es una proteína tirosina quinasa citoplasmática de 72 kDa que se expresa

ººº en una diversidad de células hematopoyéticas, y es un elemento esencial en varias cascadas que acoplan receptores de antígenos a respuestas celulares. Así, Syk desempeña un papel fundamental en la señalización del receptor de IgE de elevada afinidad, FcºR1, en mastocitos y en la señalización de antígenos de receptores en los linfocitos T y B. Las rutas de transducción de señales presentes en los mastocitos, y

ººº en las células T y B tienen características comunes. El dominio de unión del ligando

del receptor carece de actividad intrínseca de tirosina quinasa. Sin embargo, interaccionan con las subunidades de transducción que contienen motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina (ITAMs) [M. Reth, Nature, 1989, 338, páginas 383-384]. Estos motivos están presentes tanto en las subunidades º como º de FcºR1, ºº en la subunidad º del receptor de células T (TCR) y en las subunidades IgGº e IgG º del receptor de células B (BCR). [N.S. van Oers y A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, páginas 227-236] Tras la unión del antígeno y la multimerización, los residuos de ITAM son fosforilados por las proteína tirosina quinasas de la familia Src. Syk pertenece a una clase única de tirosina quinasas que tienen dos dominios de homología a

ººº Src de tipo 2 (SH2) en tándem y un dominio catalítico C-terminal. Estos dominios SH2 se unen con una afinidad elevada a los ITAMs, y esta asociación mediada por SH2 de Syk con un receptor activado estimula la actividad quinasa de Syk y localiza Syk en la membrana plasmática.

En ratones deficientes de Syk, la desgranulación de los mastocitos está in

ººº hibida, lo que sugiere que es un objetivo importante para el desarrollo de agentes estabilizantes para los mastocitos [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, páginas 25952605]. Los estudios similares han demostrado un papel crítico para Syk en la señalización de BCR y TCR [A.M. Cheng, Nature, 1995, 378, páginas 303-306, (1995) y D.H. Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, páginas 167-180]. Syk también parece

ººº estar implicado en la supervivencia de los eosinófilos en respuesta a IL-5 y GM-CSF

[S. Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, páginas 1407-1414]. A pesar del papel clave de Syk en la señalización en los mastocitos, BCR y células T, se sabe poco sobre el mecanismo mediante el cual Syk realiza la transmisión hacia los efectores posteriores. Se ha demostrado que dos proteínas adaptadoras, BLNK (proteína adapta

ººº dora de células B, SLP-65) y SLP-76 son sustratos de Syk en las células B y en los mastocitos, respectivamente, y se ha postulado que actúan como interfaz entre Syk y los efectores posteriores [M. Ishiai et al., Immunity, 1999, 10, páginas 117-125 y L.R. Hendricks-Taylor et al., J. Biol. Chem, 1997, 272, páginas 1363-1367]. Además, Syk parece desempeñar un papel importante en la ruta de señalización de CD40, que

ººº desempeña un papel importante en la proliferación de las células B [M. Faris et al., J. Exp. Med., 1994, 179, páginas 1923-1931].

Syk está implicado además en la activación de las plaquetas estimuladas por medio del receptor de IgG de baja afinidad (Fc gamma-RIIA) o estimuladas por el colágeno [F. Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) páginas 471-478].

La quinasa de adhesión focal (FAK) es una tirosina quinasa no receptora implicada en las rutas de transducción de señales mediadas por integrina. FAK se co-localiza con las integrinas en los sitios de contacto focal, y se ha demostrado que la activación de FAK y de su fosforilación de tirosinas en muchos tipos de células depende de

ºº que las integrinas se unan a sus ligandos extracelulares. Los resultados de varios estudios apoyan la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, las células deficientes de FAK migran escasamente en respuesta a señales quimiotácticas, y la sobreexpresión del dominio C-terminal de FAK bloquea la propagación celular así como la migración quimiotáctica (Sieg et al, J.

ººº Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. y Parsons T., Cell, 1997, 97, 221231); además, las células tumorales tratadas con oligonucleótidos inversos de FAK perdieron la adhesión y experimentaron apoptosis (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Se ha informado que FAK se sobreexpresa en el cáncer de próstata, mama, tiroides, colon y pulmón. El nivel de expresión de FAK se correlaciona directa

ººº mente con los tumores que muestran el fenotipo más agresivo.

La angiogénesis o la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la formación de brotes a partir de la vasculatura preexistente tiene una importancia fundamental en el desarrollo embrionario y en la angiogénesis. La neovascularización incrementada anormal se observa en la artritis reumatoide, la retinopatía diabética y

ººº durante el desarrollo de tumores (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31.). La angiogénesis es un proceso complejo en múltiples etapas que incluye la activación, la migración, la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales. Los estudios exhaustivos en el campo de la angiogénesis tumoral en las últimas dos décadas han identificado varios objetivos terapéuticos que incluyen quinasas, proteasas e integrinas, lo que ha

ººº dado como resultado el descubrimiento de muchos agentes anti-angiogénicos nuevos, que incluyen los inhibidores de KDR, algunos de los cuales están actualmente bajo reevaluación clínica (Jekunen, et al, Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.). Se pueden usar inhibidores de la angiogénesis en la terapia de primera línea, en la terapia adyuvante e incluso en situaciones preventivas para la aparición o el recrecimiento de

ººº tumores malignos.

Se han identificado varias proteínas implicadas en la segregación de cromosomas y en el ensamblaje del huso en levadura y drosophila. La alteración de estas proteínas da como resultado una segregación cromosómica alterada y husos mono-polares o alterados. Entre estas quinasas están las quinasas Ipl1 y aurora de S.

ººº cerevisiae y drosophila, respectivamente, que son necesarias para la separación del

centrosoma y la segregación cromosómica. Un homólogo humano de Ipl1 de levadura se clonó recientemente y fue caracterizado por diferentes laboratorios. Esta quinasa, denominada Aurora2, STK15 o BTAK, pertenece a la familia de serina/treonina...

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibitoria de quinasa selectiva eficaz de un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de acilo, alquilenodioxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, arilo, ciano, halo, hidroxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro, R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)

ººº OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -SO2-NY1Y2 y -Z2R4; R2 representa hidrógeno, acilo, ciano, halo, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcional-mente sustituido con un sustituyente seleccionado de ciano, heteroarilo, heterocicloalquilo, -Z1R8, -C(=O)-NY3Y4, -CO2R8, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)

ººº NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-OR7, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 y uno o más átomos de halógeno; R3 representa hidrógeno, arilo, ciano, halo, heteroarilo, alquilo C1-4, -C(=O)-OR5 o C(=O)-NY3Y4; R4 representa alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sus

ººº tituido con un sustituyente seleccionado de arilo, cicloalquilo, ciano, halo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -CHO (o un derivado acetal cíclico de 5, 6 ó 7 miembros del mismo), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2, -N(R6)-C(=O)-R7, -N(R6)-C(=O)NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4, -OR7 y uno o más grupos seleccionados de hidroxi y carboxi;

ººº R5 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R7 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;

ººº R8 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo

o alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, halo, heteroarilo, hidroxi, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR5, -NY3Y4, -N(R6)-C(=O)-R7, N(R6)-C(=O)-NY3Y4, -N(R6)-SO2-R7, -N(R6)-SO2-NY3Y4 y -OR7; o el grupo -NY1Y2

ºº puede formar una amina cíclica; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY3Y4 puede formar una amina cíclica; Z1 representa O o S;

ººº Z2 representa O o S(O)n; n es cero o un número entero 1 ó 2;

y en la que

(a) "acilo" significa un grupo H-CO-o alquil-CO-;

ººº (b) "alquilo" significa, a menos que se especifique de otra manera, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

(c) "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace do

ººº ble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;

(d) "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono y cuyo grupo puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena;

ººº (e) "arilo" como un grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico de 6 a 14 átomos de carbono; o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica, excepto cuando los grupos arilo definidos de otra manera están

ººº opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo,

ººº heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluo

rometilo, -NY3Y4, -CONY3Y4, -SO2NY3Y4, -NY3-C(=O)alquilo, -NY3SO2alquilo o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, y -NY3Y4; (e) "heteroarilo" como grupo o parte de un grupo indica: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 10 miembros del anillo en el que uno o más de los

ºº miembros del anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo tal como se definieron anteriormente, excepto cuando se definen de otra manera; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica, opcio

ººº nalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo tal como se definieron anteriormente, excepto cuando se definen de otra manera);

(f) "cicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con oxo; y

(g) "heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros del ani

ººº llo que contiene uno o más heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos seleccionados de O, S y NY7, y puede estar opcionalmente sustituido con oxo; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado en el que un anillo de arilo (o heteroarilo), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo, y un grupo heterocicloalquilo están fusionados entre sí para

ººº formar una estructura cíclica;

y sus N-óxidos correspondientes; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables (p.ej. hidratos) de tales compuestos y sus N-óxidos; junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, pero excluyendo los compuestos 6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, 6-(4-metoxi-fenil)-5H-pirrolo[2,3b]pirazina, 6-(4-clorofenil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, 6-(2-cloro-fenil)-5H-pirrolo[2,3b]pirazina, 3-metil-6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, 2-metil-6-fenil-5H-pirrolo[2,3

ººº b]pirazina y 7-metil-6-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es azaheteroarilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es indolilo

ºº opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, indolizinilo opcionalmente sustituido, tetrahidroindolizinilo opcionalmente sustituido o indazolinilo opcionalmente

ººº sustituido.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que los sustituyentes opcionales en R1 son uno o más grupos seleccionados de alquilenodioxi, alquenilo, alqueniloxi, arilo, carboxi, ciano, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroci

ººº cloalquilo, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR5, -NY1Y2 y -OR4.

7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es arilo opcional-mente sustituido.

ººº 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilenodioxi, halo, R4, -NY1Y2 y -OR4.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R2 es hidrógeno.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R2 es halo.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que

ººº R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con carboxi, ciano, halo, hidroxi, tetrazolilo, o -CONY3Y4.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que R2 es alquenilo C2-4.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que R3 es hidrógeno.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que

ºº R3 es arilo opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido.

ººº 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que R3 es alquilo C1-4.

17. Un compuesto según la reivindicación 2, que es de fórmula (Ia):

ººº en la que R2 y R3 son como se definieron anteriormente en la presente memoria en la reivindicación 1; R9 es hidrógeno, R4, alquenilo o heterocicloalquilo; R10 es alqueniloxi, carboxi, ciano, halo, hidroxi, heteroarilo, R4, -C(=O)-R4, -C(=O)-NY1Y2, -OR4, -N(R6)C(=O)-R7, -N(R6)-SO2-R7 o -NY1Y2; y p es cero, un número entero 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos (p.ej. hidratos) de los compuestos de

ººº fórmula (Ia).

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R2 es hidrógeno.

19. Un compuesto según la reivindicación 17 ó 18, en el que R3 es hidró

ººº geno, arilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-4.

**(Ver fórmula)**

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en el que R9 es:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C1-4;

(iii) alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;

(iv) alquilo C1-4 sustituido con -N(R6)C(=O)-R7;

ºº (v) alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NY1Y2; o

(vi) cicloalquilalquilo sustituido con hidroxi.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que R10 es:

(i) hidroxi;

(ii) -OR4, en el que R4 es alquilo;

(iii) -OR4, en el que R4 es alquilo o cicloalquilalquilo, cada uno sustituido con uno o más grupos hidroxi;

ººº (iv) -OR4, en el que R4 es alquilo sustituido con uno o más grupos alcoxi;

(v) -OR4, en el que R4 es alquilo o cicloalquilo, cada uno sustituido con uno o más carboxi;

(vi) -OR4, en el que R4 es cicloalquilo sustituido con -C(=O)-NY1Y2;

(vii) -N(R6)-C(O)-R7;

ººº (viii) -CONY1Y2;

(ix) carboxi

(x) alquilo sustituido con carboxi;

(xi) heteroarilo;

(xii) -C(=O)-R4, en el que R4 es alquilo; o

ººº (xii) tetrazolilo o N-metiltetrazolilo;

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que R10 está unido a la posición 5 del anillo de indolilo.

ººº 23. Un compuesto según la reivindicación 2, que es de fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3, R9, R10 y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria en la reivindicación 17, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos (p.ej. hidratos) de los compuestos de fórmula (Ib).

24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R2 es hidrógeno.

25. Un compuesto según la reivindicación 23 ó 24, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilo opcionalmente sustituido.

26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4.

27. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el

ººº que p es cero.

28. Un compuesto según la reivindicación 2, que es de fórmula (Ic):

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3, R9, R10 y p son como se definieron anteriormente en la presente me

ººº moria en la reivindicación 17, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos (p.ej. hidratos) de los compuestos de fórmula (Ic).

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R2 es hidrógeno.

30. Un compuesto según la reivindicación 28 ó 29, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilo opcionalmente sustituido.

31. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el

ºº que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4.

32. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en el que p es 1.

ººº 33. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que R10 representa heteroarilo.

34. Un compuesto según la reivindicación 33, en el que R10 está unido en la posición 4 del anillo de pirrol.

35. Un compuesto según la reivindicación 2, que es de fórmula (Id):

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3, R10 y p son como se definieron anteriormente en la presente memoria en la reivindicación 17, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos (p.ej.

ººº hidratos) de los compuestos de fórmula (Id).

36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -CONY3Y4, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alquilo C1-4 sustituido con tetrazolilo o alquilo inferior sustituido con hidroxi.

37. Un compuesto según las reivindicaciones 35 ó 36, en el que R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilo opcionalmente sustituido.

38. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que p es 1.

39. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, en el

ºº que R10 es alquilo.

40. Un compuesto según la reivindicación 39, en el que R10 está unido en la posición 4 del anillo de fenilo.

ººº 41. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:

6-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; {1-[1-metil-3(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-1H-indol-5-iloxi]-ciclobutil}-metanol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos de tales compuestos.

42. Un compuesto según la reivindicación 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para el uso en la terapia.

43. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

44. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento

ººº del asma.

45. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la psoriasis.

ººº 46. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.

47. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

48. Una composición según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento del cáncer.

49. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de una sal o solvato

ºº farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.

50. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en la fabricación de un medicamento

ººº para el tratamiento de la psoriasis.

51. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.

52. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

ººº 53. El uso de un compuesto según la reivindicación 2 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.