ANTAGONISTAS DE INTERACCION DE FACTOR VIII CON UNA PROTEINA RELACIONADA CON EL RECEPTOR DE LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD.

Uso de un anticuerpo de unión a Factor VIII para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la degradación de Factor VIII y/o prolongar la vida media de Factor VIII en un fluido biológico,

en el que el anticuerpo de unión a Factor VIII comprende las secuencias de aminoácidos SEQ ID No: 17 y 19 de las cadenas pesada y ligera de KM41 o las secuencias de aminoácidos SEQ ID No: 21 y 23 de las cadenas pesada y ligera de KM33

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP03/04425.

Solicitante: STICHTING SANQUIN BLOEDVOORZIENING.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: PLESMANLAAN 125,1066 CX AMSTERDAM.

Inventor/es: SCHEIFLINGER, FRIEDRICH, MERTENS, KOENRAAD, BOVENSCHEN,AREND,NIELS, VOORBERG,JAN, RIEGER,MANFRED.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/755 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores VIII.

Clasificación PCT:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P7/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • C07K16/36 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de coagulación sanguínea.

Clasificación antigua:

  • A61K38/37 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores VIII.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P7/04 A61P 7/00 […] › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • C07K14/755 C07K 14/00 […] › Factores VIII.
  • C07K16/36 C07K 16/00 […] › contra factores de coagulación sanguínea.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de interacción de factor VIII con una proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad.

La presente invención se refiere al uso de anticuerpos generados contra el Factor VIII y la inhibición de la interacción del factor VIII con LRP. Además, la presente invención se refiere a un método para inhibir la interacción de LRP con el Factor VIII, así como a un método para disminuir la degradación del Factor VIII y/o prolongar la vida media del Factor VIII en un fluido biológico y/o a un método para tratar pacientes que sufren de un trastorno de la coagulación de la sangre, especialmente Hemofilia A. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica útil para disminuir la degradación del Factor VIII en un fluido biológico, la inhibición de la interacción del Factor VIII con LRP y/o la prolongación de la vida media del Factor VIII en un fluido biológico para el tratamiento de un trastorno de la coagulación de la sangre, especialmente Hemofilia A.

La coagulación de la sangre implica una combinación de diferentes rutas de reacción hemostáticas que finalmente conllevan a la formación de un trombo. Los trombos son coágulos de componentes de la sangre en la superficie de las paredes de los vasos y principalmente consisten en plaquetas de la sangre agregadas y fibrina reticulada insoluble. La formación de fibrina se induce mediante la proteólisis limitada de fibrinógeno mediante la enzima coagulante trombina. Esta enzima es el producto final de una cascada de coagulación, que es una secuencia de activaciones de zimógeno que tienen lugar en la superficie de las plaquetas y leucocitos activados y una multitud de células vasculares (ver, por ejemplo, K. G. Mann y otros, Blood, 1990, Vol. 76, páginas 1-16).

Una etapa clave en esta cascada de coagulación es la activación del Factor X por un complejo de Factor IX activado (Factor IXa) y Factor VIII activado (Factor VIIIa).

El Factor VIII de coagulación es, por lo tanto, una proteína clave en la ruta intrínseca de la cascada de coagulación. La función del FVIII es servir como un cofactor para la enzima FIXa e incrementar la eficiencia catalítica de esta proteasa de cinco a seis ordenes de magnitud (van Dieijen y otros. 1981. The Journal of Biological Chemistry 256: 3433-3442). La importancia del FVIII se demuestra mediante el trastorno de sangramiento severo Hemofilia A, que se caracteriza por la ausencia de FVIII activo (Kazazian y otros. 1995. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. En: Scriver, Beadet, Sly y Valle, Ed. New York, McGraw-HiIII Inc. III: 3241-3267).

La Hemofilia A es un trastorno de la sangre ligado al sexo que se caracteriza por una deficiencia del Factor VIII. La enfermedad se presenta en aproximadamente 0,01% de la población masculina. La hemofilia A puede tratarse administrando plasma de sangre que contiene Factor VIII obtenido de donantes sanos. Sin embargo, este tratamiento tiene varias desventajas. El suministro del Factor VIII es limitado y muy caro; la concentración del Factor VIII en la sangre es sólo aproximadamente de 100 ng/ml y los rendimientos utilizando los métodos de fraccionamiento de plasma actuales son bajos. Debido a que la procedencia de Factor VIII es sangre de donantes mezclada, el recipiente corre un alto riesgo de adquirir varias enfermedades infecciosas, incluyendo aquellas causadas por los virus de la hepatitis No A, hepatitis no B, hepatitis B o SIDA que pueden estar presentes en la sangre del donante. Además, los beneficiarios pueden desarrollar anticuerpos contra el factor VIII exógeno, algunos de los cuales puede reducir grandemente su efectividad.

Tal como se ha descrito anteriormente, el Factor VIII (FVIII) de coagulación sirve a su función en la ruta de coagulación intrínseca como un cofactor para el Factor IX activado (FIXa) en la activación proteolítica del Factor X (para revisiones, ver Fay, P. J. (1999) Thromb. Haemostasis 82, 193-200; Lenting, P. J., van Mourik, J.A., y Mertens, K. (1998) Blood 92, 3983-3996). El Factor VIII es una glicoproteína de 300 kDa que comprende una estructura de dominio discreta (A1-a1-A2-a2-B-a3-A3-C1-C2) (Lenting, P. J., van Mourik, J. A. y Mertens, K. (1998) Blood 92, 3983-3996; Vehar, G. A., Keyt, B., Eaton, D., Rodriguez, H., O'Brien, D. P., Rotblat, F., Opperman, H., Keck, R., Wood, W. I., Harkins, R. N., Tuddenham, E. G. D., Lawn, R. M., y Capon, D. J. (1984) Nature 312, 337-342). Los dominios A y C comparten un 30-40% de homología con los dominios A y C de la proteína relacionada estructuralmente Factor V, mientras que el dominio B y las regiones ácidas cortas a1, a2 y a3 son únicas para el FVIII (Church, W. R., Jernigan, R. L., Toole, J., Hewick, R. M., Knopf, J., Knutson, G. J., Nesheim, M. E., Mann, K. G. y Fass, D. N. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, 6934-6937).

En el plasma, el FVIII circula como un heterodímero unido a un ión metálico, que consiste en una cadena pesada de 90-220 kDa (A1-a1-A2-a2-B) y una cadena ligera de 80 kDa (a3-A3-C1-C2) (Rotblat, F., O'Brien, D. P., O'Brien, F. J., Goodall, A. H., y Tuddenham, E. G. D. (1985) Biochemestry 24, 4294-4300; Kaufman, R. J., Wasly, L. C., y Dorner, A. J. (1988) J. Biol. Chem. 263, 6352-6362). La proteína inactiva esta estrechamente asociada con su proteína portadora, el Factor von Willebrand (vWF) (Lollar, P., Hill-Eubanks, D. C. y Parker, C. G. (1988) J. Bio. Chem. 263, 10451-10455). La proteólisis limitada por el trombo o Factor Xa convierte el precursor de FVIII en su derivado activado (Lollar, P., Knutson, G. J. y Fass, D. N. (1985) Biochemestry 24, 8056-8064; Eaton, D., Rodriguez, H. y Vehar G.A. (1986) Biochemestry 25, 505-512). El dominio B y la región ácida está en el borde del dominio A3, a continuación, se eliminan de la molécula (Fay, P. J., Haidaris, P. J, y Smudzin, T. M. (1991) J. Biol. Chaem. 266, 8957-8962), que conlleva a la perdida de la alta afinidad de unión a vWF (Lollar, P. y otros (1988) arriba). La molécula de FVIII activado resultante (FVIIIa) consiste en un heterodímero que comprende el dominio A2-a2 que está asociado de formato no covalentemente con la fracción A1-a1/A3-C1-C2 unida al ión metálico (Fay, P. J. y otros (1991) arriba).

En la cadena pesada y la cadena ligera del FVIII, se han identificado varias regiones como sitios interactivos con FIXa (Fay P. J., Beattie, T., Huggings, C. F. y Regan, L. M. (1994) J. Biol. Chem. 269, 20522-20527; Bajaj, S. P., Schmidt, A. E., Mathur, A, Padmanabhan, K., Zhong, D., Mastri, M., y Fay, P. J. (2001) J. Biol. Chem. 276, 16302-16309; Lenting, P. J., van de Loo, J. W. H. P., Donath, M. J., S., H., van Mourik, J. A y Mertens, K (1996) J. Biol. Chem. 271, 1935-1940). Los residuos del dominio A2 Arg484-Phe509, Ser558-Gln565 y Arg698-Asp712 contribuyen a la unión de la cadena pesada a FIXa (Fay. P. J., (1994) arriba; Bajaj., (2001) arriba; Fay, P. J., y Scandella, D. (1999) J. Biol. Chem. 274, 29826-29830). En la cadena ligera, la región del dominio A3 Glu1811-Lys1818 se ha identificado como un sitio interactivo con FIXa (Lenting. P. J., (1996) arriba). Además, las regiones Arg484-Phe509 y Lys1804-Lys1818 también se han identificado como epítopes dianas para anticuerpos que pueden existir en pacientes con Hemofilia. Dichos anticuerpos inhiben la actividad del FVIII interfiriendo con el ensamblaje del complejo del FVIIIa y el FIX activado (Haeley, J. F., Lubin, L. M., Nakay. H., Saenko, E. L., Hoyer, L. W., Scandella, D., y Lollar, P. (1995) J. Biol. Chem. 270, 14505-14509; Fijnvandraat, K., Celie, P. H. N., Turenhout, E. A. M., van Mourik, J. A., ten Cate, J. W., Mertens, k., Peters, M., y Vooberg, J. (1998) Blood 91, 2347-2352; Zhong, D., Saenko, E. L., Shima, M., Flech, M., y Scandella, D. (1998) Blood 92, 136-142).

La vida media del Factor VIII puede prolongarse influyendo en el mecanismo de degradación del Factor VIII (eliminación), por ejemplo, mediante la reducción de la afinidad del Factor VIII por los receptores que juegan un papel en su eliminación, directamente o modificando el factor VIII en su sitio o sitios de unión para el receptor o los receptores de eliminación relevantes o, de manera indirecta, utilizando compuestos que influyen en la unión entre el Factor VIII y sus receptores. Debido a que los receptores celulares implicados en dicho proceso y los sitios moleculares implicados en la interacción Factor VIII-receptor no se conocían, la producción de dichos agentes ha sido problemática.

La vida media de los heterodímeros del Factor VIII no activado...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un anticuerpo de unión a Factor VIII para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la degradación de Factor VIII y/o prolongar la vida media de Factor VIII en un fluido biológico, en el que el anticuerpo de unión a Factor VIII comprende las secuencias de aminoácidos SEQ ID No: 17 y 19 de las cadenas pesada y ligera de KM41 o las secuencias de aminoácidos SEQ ID No: 21 y 23 de las cadenas pesada y ligera de KM33.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo consiste en las secuencias de aminoácidos SEQ ID No: 26 (KM33) o según la SEQ ID No: 25 (KM41).

3. Uso, según la reivindicación 1 ó 2, en el que la composición farmacéutica se utiliza para la prevención o tratamiento de un trastorno de la coagulación de la sangre y/o pérdida temporal de los sistemas trombolíticos o fibrinolíticos.

4. Uso, según la reivindicación 3, en el que dicho trastorno de la coagulación de la sangre es hemofilia A o enfermedad de von Willebrand y en el que la pérdida temporal tiene lugar durante o después de un procedimiento quirúrgico.


 

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