AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A3.

Compuesto de fórmula:**(ver fórmula)** en la que: R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;

R1 es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo; y R3 es hidroximetilo o R4R5NC(O)-, en el que R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido

Agonistas del receptor de adenosina A₃.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos agonistas de receptor de adenosina A₃ que resultan útiles en el tratamiento de isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia y neutropenia, cáncer e inflamación. Asimismo, la invención se refiere a métodos para la preparación de dichos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes

La adenosina es un nucleósido natural que ejerce sus efectos biológicos mediante la interacción con una familia de receptores de adenosina identificados como receptores de adenosina A₁, A_2a, A_2b y A₃, la totalidad de los cuales modula importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, la estimulación de los receptores de adenosina A₁ acorta la duración y reduce la amplitud del potencial de acción de las células nodales AV, y por lo tanto prolonga el periodo refractario de la célula nodal AV. De esta manera, la estimulación de los receptores de adenosina A₁ proporciona un método para tratar las taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de las taquicardias de reentrada nodal, y para controlar la tasa ventricular durante la fibrilación y el aleteo auriculares. Los receptores de adenosina A_2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores de adenosina A_2B han sido implicados en la activación de los mastocitos, en el asma, la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, la función intestinal y la modulación de la neurosecreción (ver ``Adenosine A_2B Receptores as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153).

Los receptores de adenosina A₃ modulan una diversidad de procesos biológicos. En particular, los compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A₃ presentan utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, de enfermedades cardiacas, de la infertilidad, de enfermedades renales y de trastornos del SNC. Además, los agonistas de receptor de adenosina A₃ estimulan la secreción de G-CSF, una citoquina implicada en el crecimiento y diferenciación de las células de la médula ósea. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, los agonistas de receptor de adenosina A₃ resultan útiles para contrarrestar el efecto secundario citotóxico de los fármacos, en particular de los fármacos quimioterapéuticos, tales como la leucopenia y la neutropenia.

Se ha informado de pocos ligandos del receptor de adenosina A₃. Un derivado no selectivo de adenosina N⁶-sustituida, conocido como APNEA (N⁶-2-(4-aminofenil)etiladenosina) ha sido informado por Zhou (Zhou et al., PNAS 89(16):7432, 1992). Dichos compuestos han sido utilizados experimentalmente, aunque no proporcionan ningún beneficio terapéutico. Además, se han producido adenosinas 2-alquinil-N⁶-sustituidas que son agonistas del receptor de adenosina A₃ (Cristalli et al., Drug Dev. Res. 50(1):072, 2000).

Los derivados N⁶-alquil-2-alquinilo de la adenosina se describen como agonistas selectivos del receptor de adenosina A₃ humano (Volpini et al., J. Med. Chem. 45:3271-3279, 2002). Además, la síntesis de ligandos selectivos para adenosina A₃ que contienen isoxazolas bioisostéricas ha sido descrita por Mogensen (Mogensen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1767-1770, 1998).

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, se desea proporcionar compuestos que sean agonistas del receptor de adenosina A₃. Preferentemente los compuestos resultarían selectivos para el receptor de adenosina A₃, evitando de esta manera los efectos secundarios causados por la interacción con otros receptores de adenosina.

Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar agonistas de receptor de adenosina A₃. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos que presentan la fórmula I:

en la que:

R es hidrógeno o alquilo inferior,

R¹ es alcoxi inferior opcionalmente sustituido o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido,

R² es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o trialquilsililo, y

R³ es hidroximetilo o R⁴R⁵NC(O)-,

en el que R⁴ y R⁵ son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de uno de los compuestos de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición mediante la estimulación de receptores de adenosina A₃. Entre dichas enfermedades se incluyen de manera no limitativa isquemia neurológica y cardiaca, asma, leucopenia y neutropenia, cáncer e inflamación.

Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R³ es hidroximetilo, comprendiendo el procedimiento:

poner en contacto un compuesto que presenta la fórmula:

en la que R y R¹ son tal como se ha definido anteriormente,

con un derivado acetileno de fórmula R²-C=CH, en la que R² es tal como se ha definido anteriormente.

Las formas de realización preferidas de los aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones 2 a 23, 25, 26 y 29 a 31.

Definiciones y parámetros generales

Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos y expresiones siguientes pretenden de manera general presentar los significados indicados posteriormente, excepto en la medida en que el contexto en que se utilizan indique lo contrario.

El término "alquilo" se refiere a un monorradical de hidrocarburo de cadena ramificada o no ramificada saturada que presenta entre 1 y 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:

1. Compuesto de fórmula:

en la que:

R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;

R¹ es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido;

R² es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo; y

R³ es hidroximetilo o R⁴R⁵NC(O)-, en el que R⁴ y R⁵ son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R³ es hidroximetilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R es hidrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R¹ es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, o ciclopropoxi.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R¹ es metoxi.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es fenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-feniletinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-metilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-fluorofenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(4-fluorofenil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.

9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-pentilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-{6-(metoxiamino)-2-[2-(4-pentilfenil)etinil]purin-9-il}oxolan-3,4-diol.

10. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 3-trifluorometilfenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroxi-metil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(3-trifluorometilfenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-metoxifenilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-[2-(4-metoxifenil)etinil]purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

12. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-cianometilfenilo, es decir 2-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etanonitrilo.

13. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 4-acetilfenilo, es decir 1-[4-(2-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(metoxiamino)purin-2-il}etinil)fenil]etan-1-ona.

14. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es butilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-(hex-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.

15. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 2-hidroxipropilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[2-(4-hidroxipent-1-inil)-6-(metoxiamino)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

16. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 2-hidroxiciclohexilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-2-{2-[2-(2-hidroxiciclohexil)etinil]-6-(metoxiamino)purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol.

17. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R² es 2-piridilo, es decir (4S,2R,3R,5R)-5-(hidroximetil)-2-[6-(metoxiamino)-2-(2-(2-piridil)etinil)purin-9-il]oxolan-3,4-diol.

18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R³ es R⁴R⁵NC(O)-.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R es hidrógeno.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R¹ es metoxi.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R⁴ es hidrógeno y R⁵ es metilo o etilo.

22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R² es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que R² es fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.

24. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado de enfermedad mediante la estimulación de los receptores de adenosina A₃.

25. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado de enfermedad es el cáncer.

26. Utilización según la reivindicación 24, en la que el estado de enfermedad es la neutropenia.

27. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:

en la que:

R es hidrógeno o alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;

R¹ es alcoxi opcionalmente sustituido que presenta de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquiloxi opcionalmente sustituido; y

R² es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo;

que comprende:

poner en contacto un compuesto de fórmula

en la que R y R¹ son tal como se ha definido anteriormente

con un derivado acetileno de fórmula R²-C=CH, en la que R² es tal como se ha definido anteriormente.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que la reacción se lleva a cabo en dimetilformamida a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 10 horas.

30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, una sal de cobre, y un catalizador.

31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la base es trietilamina, la sal de cobre es CuI y el catalizador es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).