Un compuesto de urea asimétrica seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-11C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-18F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido,

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-18F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido,

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-18F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido,

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-18F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-18F-fluoro-benzoiloxi-fenil]-etil-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-18F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-18F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-123I-iodo-fenil)-etil]-ureido, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-18F-fluoro-fenil)-etil]-ureido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

Agentes y métodos de diagnóstico por imagen de NAALADasa y PSMA.

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona compuestos de urea asimétrica novedosos, en especial compuestos de urea asimétrica capaces de ligarse con gran selectividad y/o gran afinidad a la dipeptidasa L-amino enlazada a alfa N-Acetilada (NAALADasa) (también conocida como glutamato carboxipeptidasa II; GCP II) y/o el antígeno prostático específico de membrana (PSMA). La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos de urea. Además la presente invención proporciona métodos de imágenes para la localización de NAALADasa y/o PSMA en tejidos o células mediante la utilización de los compuestos de urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención.

En el cerebro, la metaloproteasa, la glutamato carboxipeptidasa IT (GCP II; EC 3.4.17.21) divide el N-acetilaspartil-glutamato (NAAG) en N-acetil-aspartato (NAA) y glutamato. Las funciones de las GCP II en el cerebro son terminar la actividad neurotransmisora del NAAG y producir glutamato que luego es liberado para actuar como sus diversos subtipos de receptores.

Las GCP II y PSMA son enzimas muy similares, tanto que un diagnóstico por imagen para la GCP II podría ser útil para el diagnóstico de PSMA. El PSMA se manifiesta en una diversidad de tejidos normales y malignos dentro y fuera del sistema nervioso central (SNC). La inmunohistoquímica que utiliza el anticuerpo anti-PSMA 7E11-C5 ha demostrado que el PSMA posee un patrón de manifestación en los tejidos humanos bastante restringido, evidenciando los niveles de actividad más altos en un subgrupo de túbulos renales promixales, epitelio de la próstata, y dentro del duodeno y el colon. Un estudio inmuno-citoquímico que se enfocó en la distribución de la GCP II en el cerebro reveló la coloración de áreas en las cuales se había notado anteriormente la presencia de inmunoreactividad para el NAAG, el substrato natural para la GCP II. Esas áreas incluían los gánglios basales, el hipocampo, la sustancia negra, entre otras, e incluía regiones que no evidenciaban inmunoreactividad del NAAG. Un estudio que empleó ³H-NAAG evidenció una elevación de 14 veces de PSMA en cáncer de próstata humana en relación con tejido de próstata normal. La manifestación de PSMA es la mayor en enfermedades refractarias de alto grado y hormonales. Mediante la utilización de un panel de anticuerpos anti-PSMA, se ha demostrado la inmunoreactividad del PSMA en la neovasculatura asociada con tumores en organismos huéspedes de tumores, incluyendo mama, colon, y pulmón.

La GCP II también posee una homología de secuencia del 87% con el antígeno prostático específico de membrana (PSMA). La GCP II y el PSMA muestran algunas diferencias en la especificidad de substrato y localización celular. Más particularmente, la GCP II posee sólo una forma unida a la membrana, mientras que el PSMA se encuentra también en las membranas celulares y dentro del citosol. A pesar de las diferencias en la especificidad de substrato y la localización celular, se ha demostrado que las enzimas poseen perfiles farmacológicos similares.

Kozikowski et al enumeran una serie de inhibidores de la GCP II con un patrón estructural similar al del ácido fosfónico bis-dicarboxílico, ácido 2-[(2,4-Dicarboxi-butil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-pentanedióico, el cual es un inhibidor potente de la GCP II, pero su grupo central CH2P(O)(OH)CH2 se encuentra reemplazado por un grupo urea (J. Med. Chem. 200144: 298-301).

Ácido 2-[(2,4-Dicarboxi-butil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-pentanedióico.

La patente estadounidense 6479470 otorgada a Kozikowski hace referencia a una serie de compuestos según la fórmula:

En donde se selecciona X de entre COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NH2, -C(S)SH, -SO3H, -SO2H, -SOH, -SeO3H, -SeOH, -S(O)2NH2, -P(O)(OH)2, y -P(OH)2.

J. Frangioni muestra, en WO 02/098885 y WO 02/38190, una serie de compuestos de fosfonato, bisfosfonato y ésteres y el uso de éstos como agentes para el diagnóstico por imagen. Frangioni, en WO 01/72958, también muestra el uso de diversos péptidos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades que incluyen el cáncer de vejiga.

Se ha reportado el diagnóstico por imagen y tratamiento con mAb para cáncer de próstata que se basa en agentes que se unen con los dominios ya sean intra o extra celulares del PSMA e incluye Prostascint, un agente clínico que utiliza la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) (Cancer Res. 1990, 50:6423-6429; Cancer Metastasis Rev. 1999,18:483-490; y Cancer Res. 2000, 60:6095-6100).

Sería interesante poseer una familia de compuestos, incluyendo compuestos con marcado radioisotópico, que posean gran afinidad para la GCP y/o el PSMA, lo cual puede prepararse fácilmente.

Resumen de la invención

La invención proporciona compuestos de urea asimétrica novedosos y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de estos compuestos de urea asimétrica novedosos y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de urea asimétrica de la invención presentan gran afinidad con por lo menos una de las NAALADasa, por ej., GCP II, o PSMA.

La presente invención proporciona los siguientes compuestos de urea asimétrica

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-¹¹C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-¹²³I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona compuestos de urea asimétrica que son substratos para la enzima GCP II y son adecuados para el uso en aplicaciones de diagnóstico por imagen. La invención proporciona agentes para el diagnóstico por imagen que comprenden la urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención que posee uno o más radioisótopos que son capaces de unirse a la GCP II. Más particularmente, los compuestos de urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención son adecuados para el uso en la medición de la actividad de la GCP II in vivo bajo una diversidad de condiciones en donde se utiliza la radiación emitida por el radioisótopo de urea asimétrica para formar la imagen. En realizaciones preferentes, los compuestos de urea asimétrica con marcado isotópico de la invención comprenden uno o más radioisótopos capaces de emitir radiación positrónica y son adecuados para el uso en tomografías de emisión positrónica (TEP). Los compuestos de la invención son típicamente también adecuados para la unión a y el diagnóstico por imagen del PSMA debido al alto grado de homología de secuencia entre la GCP II y el PSMA.

Una clase de compuestos de urea asimétrica proporcionada por la presente invención incluye aquellas ureas preparadas mediante la modificación química de una dipeptida acoplada a carbonilo seleccionada de entre, Cis-C(O)-Glu, Fe-C(O)-Glu, o Tir-C(O)-Glu donde uno o más grupos que comprenden un radioisótopo han sido acoplados al grupo tiol (Cis-C(O)-Glu) o al grupo fenilo (Fe/Tir-C(O)-Glu). En una realización ilustrativa, Cis-C(O)-Glu fue alquilatada con ¹¹C-iodometano para formar ¹¹C-Me-Cis-C(O)-Glu (¹¹C-MCG; Ver Ejemplo 1). ¹¹C-MCG presenta una alta afinidad de unión con...

1. Un compuesto de urea asimétrica seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-¹¹C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-¹²³I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal según la reivindicación 1.

3. Un paquete que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 2 en un contenedor y además comprende indicios que comprenden por lo menos una de: instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de células o tejidos que expresen por lo menos una de las NAALADasa o PSMA, o instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece un trastorno relacionado con stress, o instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata.

4. Un compuesto seleccionado de entre un grupo que consiste en:

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-¹¹C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-¹²³I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para su utilización en medicina.

5. Un compuesto seleccionado de entre un grupo que consiste en:

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-¹¹C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-¹²³I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para su utilización en el diagnóstico.

6. Utilización de un compuesto de urea asimétrica con marcado radioisotópico seleccionado de entre el grupo que consiste en:

Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-¹¹C-metilsulfanil-etil)-ureido],

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-¹⁸F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-¹⁸F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-¹²³I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y

Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-¹⁸F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para la elaboración de una composición para la utilización en un método de diagnóstico por imagen radiográfico, en donde se contactan las células o tejidos con el compuesto con marcado radioisotópico; y se realiza una imagen radiográfica.

7. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para la utilización en el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica.

8. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para la utilización en el diagnóstico por imagen presináptico de la neurotransmisión glutamatérgica.

9. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer el cual expresa por lo menos una de NAALADasa o PSMA.

10. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata.

11. Utilización según la reivindicación 10, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata incluyendo las metástasis.

12. Utilización según la reivindicación 10, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis.

13. Utilización según la reivindicación 12, en donde la angiogénesis está asociada con tumores, enfermedad vascular del colágeno, cáncer, accidentes cerebrovasculares, malformaciones vasculares, retinopatía, y el desarrollo normal del tejido.

14. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico exhibe una relación de diana a no diana de por lo menos 5:1.

15. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico es estable in vivo.

16. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 120 minutos después de la administración.

17. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 60 minutos después de la administración.

18. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 30 minutos después de la administración.

19. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se detecta mediante una cámara gamma, tomografía por emisión de positrones (TEP) o tomografía por emisión de fotones individuales (SPECT).

20. Utilización según la reivindicación 6, en donde el sujeto es un humano, rata, ratón, gato, perro, oveja, vaca, mono, ave o anfibio.