Uso del compuesto de fórmula general, para la elaboración de una composición para su empleo como medicamento en el tratamiento de la tuberculosis y/o de la tuberculosis resistente

Agentes antituberculosos.

La presente invención se refiere a una familia de compuestos de fórmula general I, para su uso como agentes antituberculosos.

Estado de la técnica anterior

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa latente, provocada principalmente por la micobacteria Mycobacterium tuberculosis (MTB). Se contagia a través del ambiente y causa más de 1,6 millones de muertes cada año (OMS-TDR-2002). Afecta a un tercio de la población mundial, con mayor incidencia en las regiones menos favorecidas del planeta (África: infectado el 35% de la población, América: 18%, Mediterráneo oriental: 29%, Europa: 15%, Sureste asiático: 44%, Pacífico occidental: 35%) y fue declarada emergencia de salud mundial en 1993. Cada año, se infecta el 1% de la población mundial. De ese porcentaje, entre el 5 y el 10% desarrollarán efectivamente la infección; por lo que se asume que, sin un esfuerzo coordinado internacional para combatirla, en el año 2020, se alcanzará la cifra de mil millones de personas infectadas y enfermas y que el numero de muertes en ese año sobrepasaría los 70 millones, debido en gran parte, a la aparición de estirpes de micobacterias resistentes y multirresistentes a los medicamentos disponibles y también al incremento de su oportunismo en los casos de co-infección simultánea SIDA-TB (cf. Página web de la Organización Mundial de la Salud OMS).

La principal característica diferencial de las micobacterias, en comparación con otros tipos de microorganismos patógenos, se relaciona con su especial envoltura celular, de naturaleza poliglicósido-polipeptídica-polilipídica, que protege la célula bacteriana frente a posibles condiciones ambientales extremas y, particularmente, frente al ataque por fármacos y otros agentes fisicoquímicos externos (cf. Brennan PJ et al. 1995. Annu. Rev. Biochem. vol. 64, pp. 29-63).

Los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis se agrupan en dos categorías que se denominan de primera y segunda línea.

El primer grupo de fármacos, el de los más accesibles, esta constituido por: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol (EMB) y estreptomicina. Dentro de este grupo, el EMB es un agente bacteriostático, poco tóxico, pero no demasiado potente, cuya estructura (i), contiene dos unidades de ß-aminoalcohol, en una distribución pseudosimétrica y localizada en los extremos de una unidad central de 1,2-etilenodiamina (cf. Myers JP, 2005, Curr. Opin. Infect. Dis, vol. 18, pp. 13340; Blumberg, HM, et al., 2003, Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 167, pp. 603).

Desde el punto de vista mecanístico, aunque no esté aún totalmente esclarecido, se acepta que el EMB afecta el metabolismo de los ácidos nucleicos e inhibe específicamente la arabinosil transferasa de la micobacteria, impidiendo o perturbando la formación de arabinogalactosa y del lipoarabinomanano, que son elementos básicos y forman parte de los glicolípidos dominantes en la envoltura de la MTB (cf. Forbes M, et al., 1965, J Bacterial, vol. 89, pp. 1299-1305; Killburn JO, et al., 1981, Antimicrob. Agents Chemother, vol. 19, pp. 346-48; Takayama K. et al.,1989, Antimicrob. Agents Chemother, vol. 33, pp. 1493-99).

Por otro lado, la esfingosina (SPH, ii), es un componente natural de los fosfolípidos de membrana de los organismos vivos, que se biosintetiza a partir de serina y de ácido palmítico. Contiene una cadena lineal larga, con una instauración olefínica, un grupo amina y dos funciones hidroxilo. Activada por fosforilación se incorpora en la esfingomielina, en las ceramidas y en otra serie de segundos mensajeros, involucrados en diversos procesos quimiofisiológicos de la célula. Las ceramidas, que tienen una función importante en la estabilidad de las membranas, están relacionadas con otro grupo de compuestos lipídicos presentes en la envoltura de la célula de la micobacteria, los ácidos micólicos, un grupo de ácidos grasos con cadenas extraordinariamente largas, entre 60 y 90 átomos de carbono, que contienen algunas funciones hidroxilo, ramificaciones de metilo y anillos de ciclopropano (cf. Barry CE, et al., 1998, Prog. Lipid Res., vol. 37, pp.143-79).

En la actualidad, la TB se considera una enfermedad de la pobreza. Los agentes de primera línea, los más accesibles, desarrollados hace más de 40 años, no son adecuados para tratar con eficacia las infecciones resistentes y la utilización de los agentes de segunda línea, además de ser menos accesibles, no presenta garantías claras de eficacia.

Explicación de la invención

En la presente invención, se describen aminoalcoholes y diaminas ciclolipídicos, de tamaño molecular discreto y algunos de sus derivados y análogos, como también compuestos acíclicos, epóxidos, aziridinas y aminoácidos de naturaleza lipídica, intermediarios en las síntesis, que poseen actividad considerable in vitro frente a estirpes de MTB sensibles (S), polirresistentes (PDR) y multirresistentes (MDR) a los fármacos antituberculosos de primera línea. Adicionalmente, algunos elementos seleccionados entre los activos in vitro, en la forma que se describe más adelante, también han demostrado su utilidad terapéutica, mediante ensayos in vivo sobre ratones infectados con cepas S y cepas resistentes a todos los fármacos de primera línea (TDR).

Los compuestos de la presente invención son útiles frente a la TB multirresistente, con más eficacia incluso que contra la sensible.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general I, para su uso como medicamento, preferiblemente como agente antituberculoso.

El compuesto de fórmula general I es:

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R¹ es un radical, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C₄-C₂₀), alquenilo (C₄-C₂₀), arilaiquilo (Ar-C₁ a Ar-C₁₂), o arilalquenilo (Ar-C₃ a Ar-C₁₂).

R², R³, R⁴ y R⁵, son iguales o distintos y se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo formado por hidrógeno (H); alquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; hidroxialquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; alcoxialquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; alquenilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; arilo, sustituido o no sustituido; arilalquilo (Ar-C₁ a Ar-C₁₂) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; heteroarilalquilo (Het-C₁ a Het-C₁₂) sustituido o no sustituido; un grupo acilo, o alcoxicarbonilacilo, alcoxicarbonilo, hidroxiacilo o hidroxicarbonilacilo y cualquiera de sus posibles sales, ésteres orgánicos e inorgánicos o amidas.

X e Y son iguales o distintos y representan cada uno, de forma independiente, un átomo de Nitrógeno (N) o de Oxígeno (O), configurando estructuras de aminoalcohol, diamina o diol y sus derivados.

Cuando X es Oxígeno R³ no existe y cuando Y es Oxígeno R⁵ no existe.

El símbolo incluye ambas y cada una de las configuraciones absolutas R o S de los correspondientes estereocentros.

Se incluyen también compuestos en los que uno de los sustituyentes R² (R³, R⁴ o R⁵) es un espaciador polimetilénico, de tamaño entre 2 y 4 unidades, que une dos restos moleculares simétricos o no simétricos.

Sobre estas estructuras se han incorporado, en agrupaciones adecuadas diversas, algunas cualidades estructurales parciales del agente terapéutico EMB y otras del aminodiol biosintético natural SPH, para conseguir compuestos activos contra la micobacteria MTB y clínicamente eficaces frente a la tuberculosis resistente.

De forma general, el radical...

1. Uso del compuesto de fórmula general I,

o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de una composición para su empleo como medicamento en el tratamiento de la tuberculosis y/o de la tuberculosis resistente, donde:

R¹ es un radical sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C₄-C₂₀), alquenilo (C₄-C₂₀), arilalquilo (Ar-C₁ a Ar-C₁₂) o arilalquenilo (Ar-C₃ a Ar-C₁₂).

R², R³, R⁴ y R⁵, son iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo formado por hidrógeno (H); alquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; hidroxialquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; alcoxialquilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; alquenilo (C₁-C₁₀) sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; arilalquilo (Ar-C₁ a Ar-C₁₂) sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; heteroarilalquilo (Het-C₁ a Het-C₁₂) sustituido o no sustituido; o un grupo acilo, alcoxicarbonilacilo, alcoxicarbonilo, hidroxiacilo o hidroxicarbonilacilo o cualquiera de sus sales, ésteres orgánicos e inorgánicos o amidas.

X e Y son iguales o distintos y representan cada uno de forma independiente un átomo de Nitrógeno (N) o de Oxígeno (O).

Cuando X es Oxígeno R³ no existe y cuando Y es Oxígeno R⁵ no existe.

2. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, en el que el radical R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C₁₀-C₁₆).

3. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, en el que X es nitrógeno, R¹ es un alquilo (C₁₂-C₁₆), R² es hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₅-C₆), bencilo, t-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, hidroxicarbonilpropionilo, hidroxicarbonilbutirilo, etoxicarbonilbutirilo, R³ es hidrógeno o alquilo (C₁-C₆), R⁴ es hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), etoxicarbonilbutirilo o arilo, y R⁵ es hidrógeno o alquilo (C₁-C₆) o no existe cuando Y es oxígeno.

4. Uso del compuesto según reivindicación anterior, en el que X es nitrógeno, R¹ es un alquilo (C₁₂-C₁₄), R² es hidrógeno, alquilo (C₁-C₄) o t-butoxicarbonilo, R³ es hidrógeno o alquilo (C₁-C₄), R⁴ es hidrógeno o arilo y R⁵ es hidrógeno o alquilo (C₁-C₆) o no existe cuando Y es oxígeno.

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es oxígeno.

6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Y es nitrógeno.

7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X R²R³ o YR⁴R⁵ son un grupo carboxilo en forma de ácido libre, sal, éster o amida libre o N-sustituida.

8. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el radical R¹ es seleccionado entre el grupo que consiste en decilo, laurilo, miristilo, palmitilo, estearilo, araquidilo, oleilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilhexilo, feniloctilo, cinamilo.

9. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R², R³, R⁴ y R⁵ son iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo formado por hidrógeno, etilo, propilo, butilo, hexilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, cinamilo (sustituidos o no) furilo, tienilo, acetilo, hidroxiacetilo, glicinilo, hemisuccinilo o hemiglutarilo.

10. Uso de una composición farmacéutica para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tuberculosis, que comprende alguno de los compuestos de fórmula general I, aislado o asociado a otros fármacos, además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.