Cloruro de cetilpiridinio como agente antimicrobiano en composiciones oftálmicas.

Una solución multifuncional para la conservación de lentes de contacto que presenta una alta actividad antimicrobiana y que comprende, en un medio líquido acuoso, cloruro de cetilpiridinio y un surfactante no iónico. En una modalidad de la invención, el surfactante no iónico es un copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno). La solución puede incluir también opcionalmente otros componentes antimicrobianos, un componente tampón, un componente inductor de la viscosidad, un surfactante, taurina, propilenglicol y/o un componente de tonicidad. Esta solución previene además pérdidas en la integridad de la membrana del tejido ocular durante el uso de la lente de contacto

Cloruro de cetilpiridinio como agente antimicrobiano en composiciones oftálmicas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para el cuidado de los ojos y conservación de lentes de contacto. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones oftálmicas que contienen cloruro de cetilpiridinio como agente descontaminante para preservar la solución y/o desinfectar lentes de contacto.

El uso de lentes de contacto induce cambios adversos en los tejidos oculares y en la película lacrimal. Estos cambios incluyen acidosis láctica de la córnea y posterior hinchamiento de la córnea como consecuencia de la hipoxia inducida por la baja transmisión de gas oxígeno, cambios en el grosor del tejido epitelial de la córnea, cambios en la morfología de las células epiteliales y endoteliales de la córnea, exfoliación de las células de la superficie epitelial, hiperemia (ojo rojo), cambios adversos en la integridad de la membrana celular de la córnea y conjuntiva y desestabilización de la película lacrimal. Los cambios en la integridad de la membrana celular se pueden medir clínicamente a través de mediciones de la liberación de la enzima lactato dehidrogenasa, permeabilidad de la barrera a fluoresceína o por otros métodos. Se cree que la integridad de la membrana celular epitelial de la córnea resulta critica para mantener una función de barrera del tejido e impedir así la infección ocular.

También pueden surgir cambios adversos en los tejidos oculares durante el uso de lentes de contacto como consecuencia de la exposición de los tejidos oculares a conservantes, agentes desinfectantes, agentes de limpieza y otros componentes presentes en las soluciones para la conservación de lentes de contacto. Esto puede ocurrir a través del contacto de los tejidos con soluciones que pueden entrar en contacto directo con los tejidos oculares durante la aplicación o contacto de los tejidos con soluciones que se pueden absorber en la lente de contacto durante el tratamiento de la misma con la solución, y desorberse posteriormente de la lente de contacto durante su uso en el ojo.

Las soluciones para lentes de contacto han llegado a ser formulaciones complejas de múltiples componentes que proporcionan varias funciones. Se han realizado intentos para paliar los efectos adversos de las lentes de contacto y de las soluciones para conservar estas últimas sobre los tejidos oculares, con resultados variados. Los mejores ejemplos de éxito en el cambio de las soluciones para conservar lentes de contacto y paliar sus efectos adversos sobre los tejidos oculares vienen representados por la creación de agentes poliméricos desinfectantes de lentes de contacto, agentes antimicrobianos que no se unen a las superficies de las lentes de contacto y la inclusión de polímeros solubles en agua y electrolitos tales como cloruro potásico, cloruro de magnesio y calcio, en soluciones multifuncionales y rehumectantes para lentes de contacto. Sin embargo, a pesar de estos cambios favorables en las composiciones de las soluciones para conservar lentes de contacto, ninguno de ellos da lugar a un comportamiento perfecto en el ojo sin que exista cierto grado de efecto adverso sobre los tejidos oculares. Con todas las soluciones actuales para conservar lentes de contacto sigue existiendo cierto grado de compromiso respecto a la película lacrimal, integridad del tejido o membrana celular, tal como integridad de la membrana celular epitelial de la córnea.

Hasta la fecha, los usuarios han mostrado cierta preferencia por los sistemas poliméricos de biguanida-amonio cuaternario, que combinan en una tres etapas de limpieza, desinfección y enjuagado. Sin embargo, los sistemas poliméricos de amonio cuaternario presentan normalmente una débil actividad anti-fúngica. Ademas, debido a la naturaleza de carga positiva de los agentes antimicrobianos poliméricos de biguanida y amonio cuaternario, los mismos tienden a adsorberse o unirse fuertemente en los materiales de las lentes de contacto (los cuales son normalmente de carga negativa, causando así irritación en los ojos. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de mejorar los productos para conservar lentes de contacto respecto a un uso más sencillo y con una mayor potencia antimicrobiana y una menor irritación de la córnea.

Seria deseable por tanto poder formular un sistema que presente propiedades antimicrobianas más fuertes que los sistemas conocidos, sin aumentar los efectos adversos de las lentes de contacto y de las soluciones para conservar estas últimas sobre los tejidos oculares.

Anteriormente se pensó que el cloruro de cetilpiridinio (CPC), si bien es de utilidad como agente antimicrobiano para la conservación de productos para la higiene personal, desinfección de dispositivos médicos y descontaminación del medio ambiente, resultaba inadecuado para utilizarse en soluciones para la limpieza de lentes de contacto blandas debido a la irritación en el ojo causada por su acumulación en las lentes de contacto. Se cree que dicha irritación es causada por la estimulación del tejido del segmento ocular anterior, lo cual puede causar reacciones alérgicas, inflamación, erosión de la córnea y similares. Véase, por ejemplo, la Patente US No. 4.908.147 de Tsao et al., la cual expone que los germicidas cuaternarios convencionales, tales como cloruros de benzalconio, CPC e hidrocloruro de dodeciltrietanolamina, tienden a acumularse en los materiales hidrófilos de las lentes de contacto blandas. Similarmente, Doi et al., en la Patente US No. 5.994.405 indican que los agentes bactericidas, tal como CPC, son conocidos por adsorberse fácilmente, particularmente sobre lentes de contacto blandas. Una vez adsorbidos, dichos agentes bactericidas a duras penas se liberan, quedando acumulados en las lentes.

La US 3.954.644 de Krezanoski et al., describe que el cloruro de cetilpiridinio es un agente germicida compatible con lentes de silicona flexibles y es eficaz en concentraciones de alrededor de 0,001 a 0,03% respecto de la solución total. Como es bien conocido en la técnica, las lentes de silicona flexibles están constituidas habitualmente por caucho de silicona y son permeables al oxígeno, de manera que pueden ser llevadas por el usuario durante semanas. Esto puede ser contrastado con las lentes de contacto blandas convencionales, las cuales son lentes hidrófilas constituidas habitualmente por un polímero hidrocarbonado y que forman hidrogeles en equilibrio con agua. Dichas lentes de contacto blandas son normalmente permeables al agua, pero no al oxígeno, de manera que generalmente se recomienda al usuario que se quite por la noche sus lentes blandas. Las lentes de silicona flexibles se distinguen también de las lentes de contacto blandas de hidrogel de silicona, que también forman hidrogeles en equilibrio con agua.

En el pasado, se ha intentado también la incorporación de CPC en soluciones oftálmicas. Por ejemplo, Shinohara et al., en la Patente US No. 5.998.488, describe el uso de CPC como conservante antimicrobiano. Sin embargo, Shinohara et al. también describen que ha de incluirse un compuesto tal como ciclodextrina en la solución oftálmica que contiene CPC en una concentración mayor de 0,3% para inhibir la adsorción de CPC en la lente de contacto. Esto es indeseable tanto desde un punto de vista de fabricación como desde un punto de vista de complejidad.

Cuando se emplea en asociación con lentes de contacto blandas, la alta concentración de CPC se traduce en una alta absorción de CPC en la lente, causando así una alta irritación de la córnea. Si bien se pueden emplear inhibidores de la absorción en lentes de contacto, la adición de tales inhibidores, por ejemplo ciclodextrina, compromete también la eficacia desinfectante del CPC. Para compensar la reducción de la eficacia desinfectante debido a la presencia de inhibidores de la absorción, debe aumentarse la concentración de CPC. Esto, a su vez, se traduce en un incremento de la absorción de CPC en la lente y en la irritación de la córnea.

En vista de las limitaciones conocidas existentes en las composiciones para conservar lentes de contacto, sería conveniente disponer de composiciones para el cuidado de lentes de contacto, así como de métodos de uso de las mismas, que sean más sencillas de utilizar, presenten una mayor potencia antimicrobiana y muestren menos irritación de la córnea.

Descripción detallada

Se han descubierto nuevas composiciones para el tratamiento de lentes...

1. Una solución multifuncional que comprende:

un medio líquido acuoso;

al menos de 0,1 ppm a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio; y

un surfactante de copolimero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para la limpieza de una lente de contacto que entra en contacto con dicha solución.

2. Una solución según la reivindicación 1, en donde la solución comprende al menos de 0,5 ppm a 9 ppm de cloruro de cetilpiridinio.

3. Una solución según la reivindicación 1, en donde el surfactante de copolimero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) se elige del grupo consistente en Tetronic® 1307, Tetronic® 1304, Tetronic® 1107, Tetronic® 904 y Pluronic® F87.

4. Una solución según la reivindicación 1, que comprende además un segundo componente antimicrobiano.

5. Una solución según la reivindicación 1, que comprende además un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos en una cantidad de al menos de 0,05% a 5% (p/v) de la solución total.

6. Una solución según la reivindicación 1, que comprende además un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable.

7. Una solución según la reivindicación 1, en donde el tampón se elige del grupo consistente en tampones de ácido bórico/hidróxido sódico y tampones de ácido bórico/borato sódico.

8. Una solución multifuncional para el cuidado de lentes de contacto que comprende:

un medio líquido acuoso;

al menos de 0,1 ppm a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

un surfactante de copolimero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para la limpieza de una lente de contacto que entra en contacto con dicha solución;

un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable;

un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos;

un componente quelante; y

un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para aportar en dicha solución la tonicidad deseada.

9. Una solución multifuncional según la reivindicación 8, que comprende además un segundo componente antimicrobiano.

10. Una solución multifuncional según la reivindicación 8, en donde el segundo componente antimicrobiano está presente en una cantidad que oscila entre al menos 0,1 ppm y 3 ppm.

11. Una solución multifuncional según la reivindicación 8, en donde el surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) está presente en una cantidad que oscila entre al menos 0,01% y 1% (p/v).

12. Una solución multifuncional según la reivindicación 8, en donde el componente tampón incluye ácido bórico.

13. Una solución multifuncional según la reivindicación 8, que comprende además taurina.

14. Uso de una solución acuosa que comprende de 0,1 a 10 ppm de un cloruro de cetilpiridinio y un surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para limpiar una lente de contacto contactada con dicha solución para la preparación de una solución para el mantenimiento de la integridad de la membrana celular del tejido ocular durante el uso de una lente de contacto que comprende poner en contacto la lente con la solución acuosa.

15. Uso de una solución acuosa según la reivindicación 14, en donde la solución acuosa comprende además un componente seleccionado del grupo consistente en un segundo agente antimicrobiano, un agente inductor de la viscosidad, un agente quelante, un tampón, taurina y un componente de tonicidad.

16. Uso de una solución acuosa isotónica que comprende:

un medio líquido acuoso;

al menos de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

taurina en una cantidad eficaz para proteger la membrana celular del tejido ocular;

un surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para limpiar una lente de contacto contactada con dicha solución;

un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable;

un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos en una cantidad de 0,05% a 5% (p/v) de la solución total;

un componente quelante en una cantidad menor de 0,05% (p/v) de la solución total; y

un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar la tonicidad deseada en dicha solución, para la preparación de una solución para el mantenimiento de la integridad de la membrana celular del tejido ocular durante el uso de una lente de contacto, que comprende poner en contacto una lente situada en el ojo del usuario con la solución acuosa isotónica.

17. Uso de un medio líquido acuoso que comprende:

al menos de 0,1 ppm a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio; y

un surfactante de copolimero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para la limpieza de una lente de contacto que entra en contacto con dicha solución para la preparación de una solución para el tratamiento de daños en el tejido ocular donde el tratamiento se realiza mediante la administración de dicho líquido acuoso al ojo del usuario.

18. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 17, en donde la etapa de administración se efectúa de manera que el medio líquido acuoso queda colocado temporalmente en el ojo del usuario.

19. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 17, en donde la etapa de administración se efectúa de manera que se consiga la adsorción del medio líquido acuoso en al menos una lente de contacto blanda y al menos una lente rígida permeable a los gases.

20. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 17, en donde el medio líquido acuoso comprende además un segundo componente antimicrobiano.

21. Una solución multifuncional que comprende:

un medio líquido acuoso;

al menos de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

un segundo agente antimicrobiano;

un surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para la limpieza una lente de contacto contactada con dicha solución; y

taurina en una cantidad eficaz para proteger la membrana celular del tejido ocular.

22. Una solución multifuncional para la desinfección y limpieza de una lente de contacto, que comprende:

un medio líquido acuoso;

de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio; y

un surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) en una cantidad eficaz para la limpieza una lente de contacto contactada con dicha solución.

23. Una solución según la reivindicación 22, en donde la solución comprende de 0,5 ppm a 9 ppm de cloruro de cetilpiridinio.

24. Una solución según la reivindicación 22, en donde la solución comprende de 1 ppm a 5 ppm de cloruro de cetilpiridinio.

25. Una solución según. la reivindicación 22, en donde el surfactante no iónico es un copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno).

26. Una solución según la reivindicación 25, en donde el surfactante de copolímero en bloque de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) se elige del grupo consistente en Tetronic.i 1307, Tetronic® 1304, Tetronic® 1107, Tetronic® 904 y Pluronic® F87.

27. Una solución según la reivindicación 22, que comprende además un segundo componente antimicrobiano.

28. Una solución según la reivindicación 27, en donde el segundo componente antimicrobiano se elige del grupo consistente en polihexametilenbiguanida, una sal de polihexametilenbiguanida y polyquaternium-1.

29. Una solución según la reivindicación 22, que comprende además un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos en una cantidad de 0,05% a 5% (p/v) de la solución total.

30. Una solución según la reivindicación 22, que comprende además un componente quelante en una cantidad menor de 0,05% (p/v) de la solución total.

31. Una solución según la reivindicación 22, que comprende además un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar la tonicidad deseada en la solución.

32. Una solución según la reivindicación 22, que comprende además un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable.

33. Una solución según la reivindicación 32, en donde el tampón se elige del grupo consistente en tampones de ácido bórico/hidróxido sódico y tampones de ácido bórico/borato sódico.

34. Una solución multifuncional para el cuidado de lentes de contacto que comprende:

un medio líquido acuoso;

de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

un surfactante no iónico en una cantidad eficaz para la limpieza una lente de contacto contactada con dicha solución;

un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable;

un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos;

un componente quelante; y

un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar la tonicidad deseada en dicha solución.

35. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, que comprende además un segundo componente antimicrobiano.

36. Una solución multifuncional según la reivindicación 35, en donde el segundo componente antimicrobiano se elige del grupo consistente en biguanidas, polímeros de biguanida, compuestos de amonio cuaternario monoméricos y poliméricos, sus sales y mezclas de los anteriores.

37. Una solución multifuncional según la reivindicación 35, en donde el segundo componente antimicrobiano está presente en una cantidad de 0,1 ppm a 3. ppm.

38. Una solución multifuncional según la reivindicación 44, en donde el surfactante no fónico es un copolímero en bloque y está presente en una cantidad de 0,01% a 1% (p/v).

39. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente tampón incluye ácido bórico.

40. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente tampón está presente en una cantidad de 0,01% a 1% (p/v).

41. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente inductor de la viscosidad es hidroxipropilmetilcelulosa.

42. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente inductor de la viscosidad está presente en una cantidad de 0,05% a 5% (p/v) de la solución total.

43. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente de tonicidad incluye una combinación de cloruro sódico y cloruro potásico y está presente en una cantidad de 0,4% a 1,5% (p/v).

44. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente quelante es EDTA.

45. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, en donde el componente quelante está presente en una cantidad menor de 0,05% (p/v) de la solución total.

46. Una solución multifuncional según la reivindicación 34, que comprende además taurina.

47. Uso de una solución acuosa que comprende de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio y un surfactante no iónico en una cantidad eficaz para limpiar la lente de contacto contactada con dicha solución para la preparación de una solución para el mantenimiento de la integridad de la membrana celular del tejido ocular durante el uso de una lente de contacto que comprende poner en contacto la lente con la solución acuosa.

48. Uso de una solución acuosa según la reivindicación 47, en donde la solución acuosa comprende además un componente seleccionado del grupo consistente en un segundo agente antimicrobiano, un agente inductor de la viscosidad, un agente quelante, un tampón, taurina y un componente de tonicidad.

49. Uso de una solución acuosa isotónica que comprende:

un medio líquido acuoso;

de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

taurina en una cantidad eficaz para proteger la membrana celular del tejido ocular;

un surfactante no fónico en una cantidad eficaz para limpiar una lente de contacto contactada con dicha solución;

un componente tampón en una cantidad eficaz para mantener el pH de dicha solución dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable;

un componente inductor de la viscosidad seleccionado del grupo consistente en derivados celulósicos y mezclas de los mismos en una cantidad de 0,05% a 5% (p/v) de la solución total;

un componente quelante en una cantidad menor de 0,05% (p/v) de la solución total; y un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para proporcionar la tonicidad deseada en dicha solución, para la preparación de un solución para el mantenimiento de la integridad de la membrana celular del tejido ocular durante el uso de una lente de contacto, que comprende poner en contacto una lente situada en el ojo del usuario con la solución acuosa isotónica.

50. Uso de un medio líquido acuoso que comprende:

de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio; y

un surfactante no fónico en una cantidad eficaz para limpiar la lente de contacto contactada con dicha solución, para la preparación de una solución para el tratamiento de danos en el tejido ocular donde el tratamiento se realiza mediante la administración de dicho líquido acuoso al ojo del usuario.

51. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 50, en donde la etapa de administración se efectúa de manera que el medio líquido acuoso queda situado temporalmente en el ojo del usuario.

52. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 50, en donde la etapa de administración se efectúa de manera que se consiga la adsorción del medio líquido acuoso en al menos una lente de contacto blanda y al menos en una lente rígida permeable a los gases.

53. Uso de un medio líquido acuoso según la reivindicación 50, en donde el medio líquido acuoso comprende además un segundo componente antimicrobiano.

54. Una solución multifuncional que comprende:

un medio líquido acuoso;

de 0,1 a 10 ppm de cloruro de cetilpiridinio;

un segundo agente antimicrobiano;

un surfactante no iónico en una cantidad eficaz para limpiar una lente de contacto contactada con dicha solución; y

taurina en una cantidad eficaz para proteger la membrana celular del tejido ocular.

55. Una solución multifuncional que comprende:

un medio líquido acuoso;

de 0,1 ppm a 2 ppm de cloruro de cetilpiridinio.

56. Una solución según la reivindicación 55, que comprende además un segundo componente antimicrobiano.

57. Una solución según la reivindicación 55, en donde el segundo componente antimicrobiano se elige del grupo consistente en polihexametilenbiguanida, una sal de polihexametilenbiguanida y polyquaternium-1.