Triazolonas como inhibidores de sintasa de ácidos grasos.

Un compuesto de Fórmula (I),**Fórmula**

en donde,

R1 es un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros que puede estar sustituido o sin sustituir

, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene 0-3 heteroátomos y de 0 a 2 dobles enlaces;

cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo y alcoxi; R4 es H o alquilo C1-6;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -Oalquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-6, amino y alquilamino;

m es 0-3,

n es 0-1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/025661.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Corporation Service Company, 2711 Centreville Road, Suite 400 Wilmington, Delaware 19808 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: AQUINO, CHRISTOPHER JOSEPH, WIGGALL,KENNETH, ADAMS,NICHOLAS D, CHAUDHARI,AMITA M, PARRISH,CYNTHIA A, GHERGUROVICH,JONATHAN M, KIESOW,TERENCE JOHN, REIF,ALEXANDER JOSEPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/41 (que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/64 (que contienen ciclos con tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Triazolonas como inhibidores de sintasa de ácidos grasos Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas triazolonas que son inhibidoras de sintasa de ácidos grasos (FAS), a composiciones farmacéuticas que las contienen, a procesos para su preparación, y a dichos compuestos para su uso en terapia para el tratamiento de cánceres.

Antecedentes

Los ácidos grasos tienen un papel clave en diversos procesos celulares incluyendo el bloqueo de construcciones de membranas, anclajes para el direccionamiento de proteínas de membrana, precursores en la síntesis de mensajeros lipidíeos secundarios y como un medio para almacenar energía, Menendez JS y Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic fenotype in cáncer pathogenesis, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (27). Los ácidos grasos pueden obtener a partir de la dieta o pueden sintetizarse de novo a partir de precursores de carbohidratos. La blosíntesls de los anteriores se cataliza a través de la FAS homodimérica multlfunclonal. La FAS sintetiza ácidos grasos de cadena larga utilizando, como cebador, acetil-CoA, y como donador de 2 carbonos, Malonll Co-A y como equivalentes reductores NADPH (Wakil SJ, Lipids, Structure and functlon of animal fatty acld synthase, 39: 145-153 (24), Asturias FJ et al., Structure and molecular organizaron of mammallan fatty acld synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (25), MaierT, et al., Architecture of Mammallan Fatty Acid Synthase at4.5Á Resolutlon, Science 311:1258-1262 (26)).

La síntesis de ácidos grados de novo es activa durante la embrlogénesls y en los pulmones fetales donde los ácidos grasos se utilizan para la producción de tensloactlvo pulmonar. En adultos, los tejidos humanos más habituales adquieren los ácidos grasos preferentemente a través de la dieta. Por lo tanto el nivel de la llpogénesis de novo y la expresión de enzimas lipogénicas es bajo (Welss L, et al., Fatty-acld biosynthesls ¡n man, a pathway of minor ¡mportance. Purification, optimal assay condltlons, and organ dlstrlbutlon of fatty-acld synthase. Blological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):95-912 (1986)). Por otro lado, muchos tumores tienen altas tasas de síntesis de ácidos grasos de novo (Medes G, et al., Metabollsm of Neoplastlc Tlssue. IV. A Study of Lipld Synthesls in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)). Ahora se ha observado que la FAS se sobreexpresa en numerosos tipos de cánceres incluyendo cáncer de próstata, de ovario, colon, endometrio, pulmón, vejiga, estómago y riñón (Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cáncer: new perspectives on its role in tumor blology, Nutritlon; 16:22-28 (2)). Esta expresión y función diferencial de FAS en células tumorales y normales proporciona una estrategia para la terapia contra el cáncer con la posibilidad de una ventana terapéutica sustancial.

La inhibición farmacológica y mediada por ARN pequeño de interferencia de FAS ha demostrado una inhibición preferencial de proliferación de células cancerosas. Adicionalmente estos inhibidores Inducen a la apoptosis en células cancerosas in vitro y retrasan el crecimiento en tumores humanos en modelos murlnos de xenoinjerto in vivo (Menendez JS y Lupu R, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (27)). Basándose en estos descubrimientos, se considera que la FAS es una posible diana principal de Intervención antineopláslca.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), como se muestra a continuación

Ri es un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros que puede estar sustituido o sin sustituir, en el que sustltuyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo

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en donde,

que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo y alcoxi;

F?4 es H o alquilo C1-6;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -Oalquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-6, amino y alquilamino; m es -3, n es -1;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de Fórmula (I) y vehículos farmacéuticamente aceptables.

Esta invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos para el tratamiento del cáncer que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un ser humano que lo necesita.

Esta invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento del cáncer que comprenden co-adminsitrar un compuesto de Fórmula (I) y un segundo compuesto a un ser humano que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A),

Ri es un anillo arllo o heteroarllo de 6 miembros que puede estar sustituido o sin sustituir, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces;

cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo y alcoxi;

R4 es H o alquilo C1-6;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,-Oalquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-6, amino y alquilamino; m es -3;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

**(Ver fórmula)**

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Esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(B),

**(Ver fórmula)**

donde R1, R3, R4, R5 y m se definen según la Fórmula (I).

En una realización, esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A) o (l)(B), donde Ri es un anillo arilo sustituido o sin sustituir de 6 miembros, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A) o (l)(B), donde Ri es un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir de 6 miembros, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A)o (l)(B), donde Ri es una piridina o pirimidina sustituida o sin sustituir, en la que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A) o (l)(B), donde Ri es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxilo, amino, amino sustituido, sulfamida y ciano, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, esta invención también se refiere a compuestos de Fórmula (l)(A) o (l)(B), donde Ri es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, hidroxilo, amino, amino sustituido, sulfamida... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

en donde,

Ri es un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros que puede estar sustituido o sin sustituir, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces;

cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo y alcoxi; R4 es H o alquilo C1-6;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo Ci.6, cicloalquilo C3.7, -Oalquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-6, amino y alquilamino; m es -3, n es -1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

el compuesto se representa por la Fórmula (l)(A):

**(Ver fórmula)**

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3. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se representa por la Fórmula (l)(B):

4. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es un anillo arllo sustituido o sin sustituir de 6 miembros, en el que sustituyeles adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces.

5. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir de 6 miembros, en el que sustituyentes adyacentes pueden formarjuntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces.

6. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es una piridina o pirimidina sustituida o sin sustituir, en el que sustituyentes adyacentes pueden formar juntos un anillo adicional opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros que contiene -3 heteroátomos y de a 2 dobles enlaces.

7. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en: benzoimidazol, indol, benzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroindol, imidazopiridina, quinolina, azaindol, isoquinolina, isoquinolona, quinazolina, naftaleno, dihidroindeno, indeno e indazol.

8. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en: quinolina, isoquinolina, isoquinolona y quinazolina.

9. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 es flúor, cloro, hidroxilo, metoxi o metilo; y m es -1.

1. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rs es ciclopropilo, etilo, metilo o isopropilo.

11. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rs es ciclopropilo.

12. Un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es H.

13. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado entre:

4- [4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(nnetiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tnazol-3-ona; 4"(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil] metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4/-/-1,2,4-triazol-4-¡l)-4-bifen¡lcarbon¡trilo; 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡dinil]metil}-4-(2,,4-d¡cloro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilfenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 4-t4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona;

ácido (4-[4-( 1-benzofuran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4- triazol-1 -iljacético;

4-[4-(1 -benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinil]metil}-2-(1 -metiletil)-2,4-dih¡dro-3H-1,2,4-

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4-(4'-cloro-3,3l-d¡fluoro-4-b¡fen¡l¡l)-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 4-(4'-cloro-3-fluoro-3l-metil-4-bifenilM)-5-{[(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirroliclinil]metil}-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona;

4- [4'-cloro-3-fluoro-3l-(metilox¡)-4-b¡fenilil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]met¡l}-2,4-dihidro-3H-1,2,4- tr¡azol-3-ona;

5- {[(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-p¡rrolid¡nil]metil}-4-(2',4'-dicloro-3-fluoro-4-bifenilil)-2,4-dih¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 4-(4'-cloro-2l,3-difluoro-4-b¡fenilil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-P5nrolidinil]metil}-2,4-dih¡dro-3H-1,2,4-tr¡azol-3- ona;

4- (4'-cloro-3-fluoro-2'-metil-4-bifenilM)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡nil]metil}-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona;

5- {[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinazolinil)fenil]-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

4- (4'-cloro-3-fluoro-4-bifeniMI)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona;

5- {[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-fluorofen¡l]-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4- tr¡azol-3-ona;

5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-( 1-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)fen¡l]-2,4-dihidro-3H-

1.2.4- triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(4-morfolinil)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-4-[4'-(1 H-pirrol-1-il)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona; 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-4-[4'-(1 -pirrolidinil)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona; 5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(2',3,4'-trifluoro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona; 5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2',3-difluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona;

5-{[(3S)-1 -(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; N-[4'-(3-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡nil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-fluoro-4-bifenil¡l] acetamida;

4- [4-(1 -benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3R)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona; ácido 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4/-/-1,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4- bifenilcarboxílico;

ácido 4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-3- bifenilcarboxílico,

5- {[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

5- [(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona;

3- ({4-[2-fluoro-4-(7-qu inolinil )fen il]-5-oxo-4,5-d ihid ro-7 H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-A/,A/-dimetil-1-azetidinacarboxamida;

4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-({1-[(1-metilcicloprop¡l)carbonil]-3-azetidinil)metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[5-cloro-2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3- ona;

4- [4-(1-benzofuran-5-il)-5-cloro-2-fluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4- triazol-3-ona;

5- {[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-5-metil-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-

ona;

4-[4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluoro-5-metilfenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-

triazol-3-ona;

4-[4-(1-benzofuran-5-il)-2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-

triazol-3-ona;

4-[4-(l-benzofuran-5-il)-3-hidroxifenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-

ona;

6- [4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-fluorofenil]-4(1H)- quinazolinona;

7- [4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-fluorofenil]-4(1H)- quinazolinona;

4- (4-acetil-3-fluoro-4-bifenilil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; N-[4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-fluoro-3-bifenil¡l] acetamida;

5- ítíSSJ-l-iciclopropilcarbonilJ-S-pirrolidinilímetilj^-tS-fluoro^'-íl-pirrolidinil^-bifenililJ^^-dihidro-SH-l ,2,4-triazol-3- ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4,-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-

ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilH-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-

triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-

1.2.4- triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil)-4-[4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluorofenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-

triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡n¡l]metil)-4-[3-fluoro-4'-(2-oxo-1-p¡rrol¡d¡n¡l)-4-b¡fenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-

triazol-3-ona;

5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil)-4-[2-fluoro-4-( 1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-

1,2,4-tr¡azol-3-ona;

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