Un Compuesto I **Fórmula**

Compuesto I para su uso en terapia de combinación para tratar una neoplasia susceptible en un mamífero,

en el que dicho medicamento es para administrarse combinado con paclitaxel y en el que dicha terapia de combinación se realiza por vía parenteral.

Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a una terapéutica de oligonucleótidos antisentido dirigida a la survivina para usar junto con un agente quimioterapéutico con el fin de potenciar la eficacia del agente quimioterapéutico.

5 Antecedentes de la invención

La survivina es una proteína de la familia del inhibidor de apoptosis (IAP) que regula la apoptosis y la citocinesis. La survivina se sobreexpresa con frecuencia en muchas formas de cáncer, pero falta en gran parte en el tejido adyacente normal. El nivel de expresión normalmente guarda relación con una disminución de apoptosis en los tumores. Hasta la fecha, la sobreexpresión de survivina se ha detectado en tumores de pulmón, colon, páncreas, próstata, mama, estómago y en el linfoma no Hodgkin y el neuroblastoma (Altieri, Nature Cancer Rev., 3: 46-54 (2002) ; Adida y col., Lancet 351 :882-883 (1998) ; Ambrosini y col., Nat. Med. 3: 917-921 (1997) ; Lu y col., Cancer Res. 58:1808-1812 (1998) ) .

La patentes de EE.UU. 6.077.709 y 6.165.788 divulgan compuestos antisentido, particularmente oligonucleótidos antisentido (ASO) y procedimientos para modular la expresión o la sobreexpresión de survivina Estos compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer, incluidos, entre otros, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin y cáncer que afecta a queratinocitos o fibroblastos. La patente de EE.UU. 6.335.194 divulga el uso de oligonucleótidos antisentido dirigidos a la survivina en combinación con agentes quimioterapéuticos que actúan a través de un mecanismo distinto del mecanismo antisentido.

El bloqueo de la expresión de survivina con un oligonucleótido antisentido dirigido a la survivina restaurará por defecto los puntos de control de muerte celular y, por sí solo o en combinación con quimioterapia, eliminará selectivamente las células cancerosas y mejorará el resultado clínico.

La presente invención describe el descubrimiento de que las neoplasias susceptibles pueden tratarse de un modo ventajoso o superior mediante terapia de combinación usando un oligonucleótido antisentido de survivina en combinación con un agente anticanceroso adicional.

Breve resumen de la invención La presente invención proporciona una terapia de combinación útil para tratar el cáncer, incluidos, entre otros, cáncer hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin y cáncer que afecta a queratinocitos o fibroblastos. La presente invención incluye el uso de un oligonucleótido antisentido para bloquear la expresión o sobreexpresión de survivina en combinación con paclitaxel. Específicamente, la presente invención proporciona el Compuestos I

Compuesto I

para uso en terapia de combinación para tratar una neoplasia susceptible en un mamífero en el que dicho medicamento tiene que administrarse combinado con paclitaxel y en el que dicha terapia de combinación se realiza por vía parenteral. Por tanto, en la terapia de combinación de la presente invención, el OAS de survivina es el Compuesto I y el agente anticanceroso adicional es paclitaxel.

Sorprendentemente, los inventores han encontrado que la combinación de un oligonucleótido antisentido que inhibe la expresión o sobreexpresión de survivina con ciertos agentes anticancerosos adicionales da como resultado una inhibición del volumen tumoral más que aditiva en comparación con el tratamiento con cualquiera de los agentes solos.

Los tipos de cáncer que pueden tratarse con la terapia de combinación de la presente invención incluyen los siguientes: neoplasias del sistema nervioso central: glioblastoma multiforme, astrocitoma, tumores oligodendrogliales, tumores del plexo ependimario y coroideo, tumores pineales, tumores neuronales, meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma meníngeo; neoplasias del ojo: carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, melanoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma; neoplasias de las glándulas endocrinas: neoplasias hipofisarias, neoplasias de la tiroides, neoplasias de la corteza suprarrenal, neoplasias del sistema neuroendocrino, neoplasias del sistema endocrino gastroenteropancreático, neoplasias de las gónadas; neoplasias de la cabeza y el cuello: cáncer de cabeza y cuello, cavidad bucal, faringe, laringe, tumores odontogénicos; neoplasias del tórax: carcinoma pulmonar de células grandes, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma no microcítico de pulmón, neoplasias del tórax, mesotelioma maligno, timomas, tumores de células germinales primarias del tórax; neoplasias del tubo digestivo: neoplasias del esófago, neoplasias del estómago, neoplasias del hígado, neoplasias de la vesícula biliar, neoplasias del páncreas exocrino, neoplasias del intestino delgado, apéndice vermiforme y peritoneo, adenocarcinoma de colon y recto, neoplasias del ano; neoplasias del tracto genitourinario: carcinoma de células renales, neoplasias de la pelvis renal y uréter, neoplasias de la vejiga, neoplasias de la uretra, neoplasias de la próstata, neoplasias del pene, neoplasias de los testículos; neoplasias de los órganos reproductores femeninos: neoplasias de la vulva y la vagina, neoplasias del cuello del útero, adenocarcinoma del cuerpo uterino, cáncer de ovario, sarcomas ginecológicos: neoplasias de la mama; neoplasias de la piel: carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, dermatofibrosarcoma, tumor de células de Merkel; melanoma maligno; neoplasias huesos y tejidos blandos: sarcoma osteogénico, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma; neoplasias del sistema hematopoyético: síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda. leucemia/linfoma por HTLV-1 y de células T, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia de mastocitos y neoplasias de niños: leucemia linfoblástica agua, leucemias mielocíticas agudas, neuroblastoma, tumores óseos, rabdomiosarcoma, linfomas, tumores renales.

De las indicaciones anteriores, el cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer hepatocelular, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario y linfoma, tal como linfoma no Hodgkin, son trastornos preferidos que van a ser tratados por la terapia de combinación de la presente invención. La terapia de la combinación de la presente invención es más preferida para el tratamiento de cáncer hepatocelular, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y linfoma no Hodgkin. La terapia de combinación de la presente invención es especialmente útiles para el tratamiento de cáncer hepatocelular.

Por tanto, la presente invención se refiere a una terapia de combinación para tratar una neoplasia susceptible que comprende la administración por separado del compuesto I y paclitaxel.

En otra realización, la presente invención se refiere a una terapia de combinación para tratar una neoplasia susceptible que comprende la administración simultánea del compuesto I y paclitaxel.

Es decir, la presente invención proporciona la administración del compuesto I y paclitaxel para el tratamiento de neoplasias susceptibles.

En el presente documento también se describe el uso del compuesto I en combinación con paclitaxel en la fabricación de un medicamento para tratar neoplasias susceptibles por los medios descritos anteriormente.

En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto I y paclitaxel. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto I y paclitaxel para uso en terapia.

Descripción detallada de la invención En la terapia de combinación de la presente invención, el ARN diana, el gen diana u otra región de polinucleótido genómico diana es el de la survivina. Como se usa en el presente documento, las expresiones “ácido nucleico diana” y “ácido nucleico que codifica survivina” engloban ADN que codifica survivina, ARN (incluyendo pre-ARNm y ARNm o partes de los mismos) transcritos a partir de tal ADN, y también el ADNc derivado de tal ARN. La hibridación específica de un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un Compuesto I

Compuesto I

para su uso en terapia de combinación para tratar una neoplasia susceptible en un mamífero, en el que dicho medicamento es para administrarse combinado con paclitaxel y en el que dicha terapia de combinación se realiza por vía parenteral.

2. El compuesto I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto I se administra de forma simultánea con la administración de dicho paclitaxel.

3. El compuesto I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto I y dicho paclitaxel se administran por separado, en cualquier orden, dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz.

4. El compuesto I para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha vía parenteral es mediante administración intravenosa.

5. El compuesto I para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha administración intravenosa es 15 mediante infusión lenta.

6. El compuesto I para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto I y dicho paclitaxel está en forma de una disolución inyectable estéril.

7. El compuesto I para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha neoplasia

susceptible es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de 20 mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, cáncer colorrectal y linfoma.

8. El compuesto I para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha neoplasia susceptible es cáncer hepatocelular.