STENT ENDOVASCULAR PARA LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS.
Un método para producir un stent liberador de fármacos (20) con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados (24,
46) con regiones con superficie superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos (32) que contiene una cantidad seleccionada de fármaco, dicho método comprende
(a) colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de forma que el cuerpo quede agarrado por el mandril al contactar las superficies interiores del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril;
Caracterizado por;
(b) posicionamiento adyacente al cuerpo tubular en el mandril, un tubo de descarga (48) a través del cual una solución de polímero-fármaco (40) con una viscosidad entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable (42) comunicando con el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo a las regiones de la superficie superior de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent gira en el mandril y se mueve axialmente con relación al tubo de descarga; y
(c) controla la tasa de movimiento del tubo de descarga respecto de los filamentos del stent y el ritmo de dispensación del material a partir de la reserva a través del tubo, de manera que la solución polímero-fármaco se aplique únicamente a las regiones de la superficie lateral y superior del stent
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04078429.
Solicitante: BIOSENSORS INTERNATIONAL GROUP, LTD.
Nacionalidad solicitante: Bermuda.
Dirección: CLARENDON HOUSE 2 CHURCH STREET,HAMILTON HM 11.
Inventor/es: SAVAGE,DOUGLAS,R, BETTS,RONALD,E, SCHULZE,JOHN E.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Abril de 2003.
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61F2/90 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › A61F 2/00 Filtros implantables en los vasos sanguíneos; Prótesis, es decir, elementos de sustitución o de reemplazo para partes del cuerpo; Dispositivos para unirlas al cuerpo; Dispositivos para proporcionar permeabilidad o para evitar que colapsen las estructuras tubulares del cuerpo, p. ej. stents (como artículos cosméticos, ver las subclases apropiadas, p. ej. pelucas o postizos, A41G 3/00, A41G 5/00, uñas artificiales A45D 31/00; prótesis dentales A61C 13/00; materiales para prótesis A61L 27/00; riñones artificiales A61M 1/14; corazones artificiales A61M 60/00). › caracterizados por una estructura en forma de red o malla.
- A61F2/90B
- A61K9/00M5D
- A61L31/10 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 31/00 Materiales para otros artículos quirúrgicos. › Materiales macromoleculares.
- A61L31/16 A61L 31/00 […] › Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Stent endovascular para la administración de medicamentos.
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a un stent endovascular liberador de fármacos.
Antecedentes de la invención
Un stent es un tipo de implantación endovascular, generalmente con forma tubular, que normalmente tiene una construcción reticular tubular, conectada con cables y es expandible para su inserción permanentemente un vaso sanguíneo con el fin de proporcionar un soporte mecánico al vaso y mantener o reestablecer un canal de flujo durante o después de una angioplastia. La estructura del soporte del stent está diseñada para evitar el colapso prematuro de un vaso debilitado o dañado por una angioplastia. Se ha demostrado que la inserción de stents evita los espasmos y la remodelación negativa del vaso mientras se reparan las paredes del vaso dañado a lo largo de varios meses.
Durante el proceso de reparación, la inflamación causada por la angioplastia y el daño del implante del stent a menudo provocan una proliferación de células del músculo liso y un recrecimiento dentro del stent. De este modo se cierra parcialmente el canal del flujo y, por tanto, se reduce o se elimina el efecto beneficioso del procedimiento de la angioplastia o del stenting. Este proceso se denomina reestenosis. También pueden formarse coágulos sanguíneos dentro del stent recién implantado debido a la naturaleza trombótica de las superficies del stent, incluso cuando se utilizan materiales biocompatibles para crear el stent.
Aunque no pueden formarse grandes coágulos sanguíneos durante el propio procedimiento de la angioplastia ni en el procedimiento inmediatamente posterior debido a la práctica actual de inyectar potentes fármacos anti-plaquetas en la circulación sanguínea, siempre hay presente alguna trombosis, a menos a nivel microscópico en las superficies del stent y se considera que desempeña una importante función en las fases iniciales de la reestenosis al establecer una matriz biocompatible en las superficies del stent donde las células del músculo liso puedan unirse y multiplicarse posteriormente.
Los recubrimientos del stent contienen agentes bioactivos diseñados para reducir o eliminar la trombosis o la reestenosis. Dichos agentes bioactivos pueden dispersarse o disolverse en una matriz polimérica biodurable o bioerosionable unida a la superficie de los cables del stent antes del implante. Tras la implantación, el agente bioactivo difumina la matriz polimérica y, preferiblemente en el tejido de alrededor durante un periodo de al menos cuatro semanas y, en algunos casos, de hasta un año o más, coincidiendo idealmente con el curso temporal de la reestenosis, la proliferación de las células del músculo liso, la trombosis o una combinación de ambas.
Si el polímero es bioerosionable, además de liberar el fármaco durante el proceso de difusión, el agente bioactivo también puede liberarse cuando el polímero se degrade o se disuelva, haciendo que el agente esté disponible cuanto antes para rodear el entorno del tejido. Los stents bioerosionables y los biodurables son conocidos donde las superficies externas o incluso la carga de materia polimérica es porosa. Por ejemplo, la Publicación PCT Núm. WO 99/07308, que es propietario común de la presente aplicación, muestra dichos stents y se incorpora expresamente por referencia en este documento. Cuando los polímeros bioerosionables se utilizan como recubrimientos liberadores de fármacos, la porosidad puede reclamarse de distintas formas para ayudar al crecimiento hacia dentro del tejido, hacer que la erosión del polímero sea más predecible o regular o mejorar el ritmo de liberación fármacos, como, por ejemplo, se muestra en las Patentes estadounidenses Números 6.099.562, 5.873.904, 5.342.348, 5.873.904, 5.707.385, 5.824.048, 5.527.337, 5.306.286 y 6.013.853.
La heparina, al igual que otros recubrimientos de superficie antiplaquetas o antitrombolíticos, es conocida por estar químicamente vinculada a la superficie del stent para reducir la trombosis. Una superficie heparinizada interfiere con la cascada de coágulos sanguíneos en humanos, evitando la fijación de las plaquetas (un precursor de la trombina) en la superficie del stent. Se ha descrito que los stents incluyen una superficie de heparina y un agente activo almacenado dentro de un recubrimiento (ver patentes de estadounidenses números 6.231.600 y 5.288.711, por ejemplo).
Se ha propuesto una variedad de agentes específicos para la inhibición de la proliferación de células del músculo liso y, por tanto, inhibir la reestenosis, para liberarse de los stents endovasculares. Como ejemplos, la Patente estadounidense núm. 6.159.488 describe el uso de un derivado del Quinazolinone; la patente estadounidense número 6.171.609, el uso del Taxol y la patente estadounidense número 5.176.98 el uso de Paclitaxel, un agente citotóxico considerado el ingrediente activo en el agente Taxol. La plata metálica se cita en la Patente estadounidense núm. 5.873.904.
En la Patente estadounidense núm. 5.733.327. se muestra el Tranilast, un agente estabilizador de la membrana que se considera que tiene propiedades antiinflamatorias.
Más recientemente, Rapamicin, un inmunosupresor para suprimir las células del músculo liso y el crecimiento de células endoteliales, se ha demostrado que tiene una eficacia mejorada contra la reestenosis, cuando se libera desde un recubrimiento polimérico de un stent. Ver, por ejemplo, las Patentes estadounidenses números 5.288.711 y 6.153.252. También, en la Publicación PCT número WO 97/35575 el compuesto inmunosupresor de trieno macrocíclico Everolimus y los compuestos relacionados han sido propuestos para tratar la reestenosis a través de la liberación siste-mática.
Idealmente, un compuesto seleccionado para inhibir la reestenosis mediante la liberación de fármacos desde un stent debe tener tres propiedades:
- - Primero, porque el stent debe tener un perfil bajo, lo que significa una matriz polimérica fina, el compuesto debe ser lo suficientemente activo para producir una ``dosis terapéutica continua para un periodo mínimo de 4-8 semanas cuando se libere desde un recubrimiento polimérico fino. Segundo, el compuesto debe ser efectivo, con una dosis baja, al inhibir la proliferación de células del músculo liso. Por último, las células endoteliales que forren la superficie interna del lumen del vaso suelen dañarse por el proceso de la angioplastia y/o el stenting. El compuesto debe permitir el recrecimiento de las células endoteliales dentro del lumen del vaso para proporcionar un regreso a la homeostasis del vaso y promover las interacciones críticas y normales entre las paredes del vaso y el flujo sanguíneo a través del vaso.
EP 0970711 A2 muestra un método para recubrir un stent con pasajes entre las superficies externas e internas. El método incluye recubrir el stent con un recubrimiento polimérico y antes de que el recubrimiento se seque, crear un movimiento fluido fuera de los pasajes del stent para evitar que bloquee los pasajes cuando el polímero esté ya seco.
US 2002/0038146 A2 muestra un stent radialmente expandible con cortes en relieve formados en y extendiéndose a través de los filamentos del stent para proporcionar reservas para conservar los fármacos o para sujetar una capa que contenga fármacos en la superficie externa del stent.
WO 2002/26162 A2 muestra un sistema donde las partículas que pueden contener una sustancia terapéutica y una sustancia portadora, la cual es una composición fluida, son proyectadas o expulsadas a la superficie externa del stent desde una fuente con una partícula presurizada.
WO 02/126281 muestra un stent expandible con un recubrimiento en al menos la superficie externa. El método para aplicar el recubrimiento implica recubrir por rotación (spin coating) una capa de fármaco en el stent y secar el stent recubierto para formar una capa endurecida.
WO 02/132347 muestra un stent tubular expandible en donde uno o más puntales tiene "orificios" diseñados para mantener una composición del fármaco.
WO 97/35575 muestra varios derivados del Rapamicin.
US 4.650.803 muestra varios derivados del Rapamicin.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención se suministra un método para producir un stent liberador de fármacos con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados con regiones superficiales superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador...
Reivindicaciones:
1. Un método para producir un stent liberador de fármacos (20) con un cuerpo tubular expandible compuesto por filamentos enlazados (24, 46) con regiones con superficie superior, lateral e interior y un recubrimiento polimérico liberador de fármacos (32) que contiene una cantidad seleccionada de fármaco, dicho método comprende
(a) colocar el cuerpo tubular del stent en un mandril, de forma que el cuerpo quede agarrado por el mandril al contactar las superficies interiores del cuerpo tubular, para la rotación axial del cuerpo tubular con el mandril;
Caracterizado por;
(b) posicionamiento adyacente al cuerpo tubular en el mandril, un tubo de descarga (48) a través del cual una solución de polímero-fármaco (40) con una viscosidad entre 2 y 2000 centipoise y contenido en una reserva presurizable (42) comunicando con el tubo puede aplicarse directamente desde el tubo a las regiones de la superficie superior de los filamentos del cuerpo del stent, ya que el stent gira en el mandril y se mueve axialmente con relación al tubo de descarga; y
(c) controla la tasa de movimiento del tubo de descarga respecto de los filamentos del stent y el ritmo de dispensación del material a partir de la reserva a través del tubo, de manera que la solución polímero-fármaco se aplique únicamente a las regiones de la superficie lateral y superior del stent.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la solución polímero-fármaco empleada en el paso (b) incluye un porcentaje de peso del 40-80 de un fármaco de trieno macrocíclico un porcentaje de peso de 20-60 de un polímero de ácido poliláctico.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el fármaco trieno macrocíclico tiene la forma:
donde R es H o CH2-X-OH, y X es un grupo de alquilos de cadena lineal o de rama que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.
4. El método de la reivindicación 3 donde X es CH2.
5. El método de cualquier reivindicación anterior donde el fármaco es un fármaco inhibidor de reestenosis.
6. El método de cualquier reivindicación anterior, donde dichas regiones de superficie lateral y superior de los filamentos del cuerpo del stent al cual se aplique la solución polímero-fármaco está revestida con la subcapa polimérica.
7. Un método de cualquier reivindicación anterior, en donde dicho tubo de descarga se transporta en un brazo móvil y el movimiento del brazo está controlado por ordenador.
8. Un método de cualquier reivindicación anterior que incluya además la aplicación una segunda capa liberadora de fármaco que contenga un segundo fármaco en las superficies interiores de los filamentos.
9. Un método de cualquier reivindicación anterior donde dicha depositación se lleve acabo de manera que se produzca un recubrimiento no uniforme en las superficies externas del filamento del stent.
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