Profármacos para análogos de hormona tiroidea.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es aminoácido unido a O u -OC

(O)-R2;

R2 es etilo, propilo, terc-butilo, alcoxi, -(CH2)2COOH, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-Nmetilpiperazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/062017.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: TILLEY, JEFFERSON, WRIGHT, HAYNES, NANCY-ELLEN, SCOTT,NATHAN,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/53 (que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/16 (para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de las hormonas tiroideas)

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Fragmento de la descripción:

Profármacos para análogos de hormona tiroidea La presente invención se refiere a agonistas de receptores de hormona tiroidea útiles en el tratamiento de obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionados, y particularmente a compuestos de fórmula (I)

en el que:

R1 es aminoácido ligado a O u -OC (O) -R2; 15 R2 es etilo, propilo, terc-butilo, alcoxi, - (CH2) 2COOH, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-Nmetilpiperazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) son profármacos de nuevos agonistas de receptores de hormona tiroidea, particularmente de análogos de piridazinona. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que tienen estos profármacos y métodos de su uso para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes. Dichos compuestos también pueden ser útiles para el

tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ; esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionados.

Las hormonas tiroideas son críticas para el crecimiento y el desarrollo normal y para mantener la homeostasis metabólica (Paul M. Yen Physiological Review, Vol. 81 (3) : páginas 1097-1126 (2001) ) . Los niveles circulantes de hormonas tiroideas están regulados estrechamente por mecanismos de retroalimentación en el eje hipotálamo/pituitaria/tiroides (HPT) . La disfunción del tiroides que conduce a hipotiroidismo o hipertiroidismo demuestra claramente que las hormonas tiroideas ejercen profundos efectos sobre la función cardiaca, peso corporal, metabolismo, tasa metabólica, temperatura corporal, colesterol, huesos, músculos y comportamiento.

La hormona tiroidea se produce en la glándula tiroides y se secreta en la circulación como dos formas distintas, 3, 5, 3’, 5’-tetra-yodo-L-tironina (T4) y 3, 5, 3’-tri-yodo-L-tironina (T3) . Mientras que T4 es la forma predominante secretada por la glándula tiroides, T3 es la forma biológicamente más activa. T4 se convierte en T3 mediante desyodinasas específicas de tejidos en todos los tejidos pero predominantemente en el hígado y en el riñón. La actividad biológica de las hormonas tiroideas está mediada por receptores de hormona tiroidea (TR (M.A. Lazar

Endocrine Reviews, Vol. 14: páginas 348-399 (1993) ) . Las TR pertenecen a la superfamilia conocida como receptores nucleares. Las TR forman heterodímeros con el receptor retinoide que actúa como factor de transcripción inducible por ligandos. Las TR tienen un dominio de unión a ligandos, un dominio de unión a ADN, y un dominio amino terminal, y regulan la expresión genética a través de interacciones con elementos de respuesta a ADN y con diversos coactivadores y corepresores nucleares. Los receptores de hormona tiroidea se derivan de dos genes 45 separados, a y 1. Estos productos genéticos distintos producen múltiples formas de sus receptores respectivos a través de procesamiento diferencial de ARN. Las isoformas principales de receptores tiroideos son a1, a2, 11 y 12, Los receptores de hormona tiroidea a1, 11 y 12 se unen a la hormona tiroidea. Se ha mostrado que los subtipos de receptores de hormona tiroidea pueden diferir en su contribución a respuestas biológicas en particular. Estudios recientes sugieren que TR11 desempeña un papel importante en la regulación de TRH (hormona de liberación de tirotropina) y en la regulación de acciones de hormona tiroidea en el hígado. TR12 desempeña un papel importante en la regulación de TSH (hormona estimulante del tiroides) (Abel et al. J. Clin. Invest., Vol 104: páginas 291-300 (1999) ) . TR11 desempeñó un papel importante en la regulación del ritmo cardiaco (B. Gloss et al. Endocrinology, Vol. 142: páginas 544-550 (2001) ; C. Johansson et al. Am. J. Physiol., Vol. 275: páginas R640-R646 (1998) ) .

Algunos de los efectos de hormonas tiroideas pueden ser terapéuticamente beneficiosos si se pueden minimizar o eliminar efectos adversos (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81 (3) : páginas 1097-1126 (2001) ; Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13 (5) : páginas 489-500 (2004) ) . Por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan la tasa metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor y por lo tanto reducen el peso corporal. La reducción del peso corporal tendrá un efecto beneficioso en pacientes obesos al mejorar las comorbilidades asociadas con la obesidad, y también pueden tener un efecto beneficioso en el control glucémico en pacientes obesos con diabetes de Tipo 2.

Otro efecto terapéuticamente beneficioso de la hormona tiroidea es la disminución de la lipoproteína de baja densidad en suero (LDL) (Eugene Morkin et al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: páginas 113720 1146 (2004) ) . Se ha encontrado que el hipertiroidismo está asociado con bajo colesterol total en suero, que se atribuye a la hormona tiroidea que aumenta la expresión del receptor hepático de LDL y que estimula el metabolismo del colesterol a ácidos biliares (J. J. Abrams et al. J. Lipid Res., Vol. 22: páginas 323-38 (1981) ) . El hipotiroidismo, a su vez, se ha asociado con la hipercolesterolemia y se sabe que la terapia de reemplazo con hormona tiroidea disminuye el colesterol total (M. Aviram et al. Clin. Biochem., Vol. 15: páginas 62-66 (1982) ; J. J. Abrams et al. J. 25 Lipid Res., Vol. 22: páginas 323-38 (1981) ) . Se ha mostrado que la hormona tiroidea en modelos animales tiene el efecto beneficioso de aumentar el colesterol HDL y mejorar la relación LDL a HDL mediante el aumento de la expresión de apo A-1, una de las apolipoproteínas principales de HDL (Gene C. Ness et al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: páginas 121-129 (1998) ; G. J. Grover et al. Endocrinology, Vol. 145: páginas 1656-1661 (2004) ; G. J. Grover et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: páginas 10067-10072 (2003) ) . A través de sus 30 efectos sobre el colesterol LDL y HDL, es posible que las hormonas tiroideas también puedan disminuir el riesgo de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. La incidencia de enfermedad vascular aterosclerótica está relacionada directamente con el nivel de colesterol LDL. Además, existe evidencia de que las hormonas tiroideas reducen la Lipoproteína (a) , un factor de riesgo importante que se eleva en pacientes con aterosclerosis (Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13 (5) : páginas 489-500 (2004) ; de Bruin et al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76:

páginas 121-126 (1993) ) .

Con la incidencia de aumento de obesidad y sus comorbilidades, diabetes, síndrome metabólico, y enfermedad vascular aterosclerótica a velocidades epidémicas, la utilidad de compuestos capaces de tratar estas enfermedades sería muy deseable. Hasta la fecha, los usos terapéuticos de la hormona tiroidea de origen natural se han limitado mediante los efectos secundarios adversos asociados con hipertiroidismo, especialmente toxicidad cardiovascular.

Por lo tanto, se han hecho esfuerzos para sintetizar análogos de hormona tiroidea que presentan mayor selectividad de receptores beta de hormona tiroidea y/o acción de selectividad frente a tejidos. Dichos miméticos de hormona tiroidea pueden proporcionar reducciones deseables de peso corporal, lípidos, colesterol, y lipoproteínas, con 45 impacto reducido sobre la función cardiovascular o la función normal del eje hipotálamo/pituitaria/tiroides (A. H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: páginas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I) :

en la que:

R1 es aminoácido unido a O u -OC (O) -R2; 10 R2 es etilo, propilo, terc-butilo, alcoxi, - (CH2) 2COOH, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-Nmetilpiperazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es -OC (O) -R2 y en los que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en los que R1 es -OC (O) CH[CH (CH3) 2]NH2, -

OC (O) CH[CH (CH3) (CH2CH3) ]NH2 o -OC (O) CH (CH3) NH2. 20

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en los que R2 es etilo, propilo o terc-butilo.

5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que R2 es ciclopentanilo.

6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que R2 es morfolinilo, -CH2-morfolinilo o -CH2-N-metilpiperazinilo.

7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que R2 es fenilo.

8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que R2 es pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo.

9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionados entreÉster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxil-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1

ilmetilo del ácido 2, 2-dimetil-propiónico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido butírico;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido isobutírico;

Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido morfolina-4-carboxílico;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido benzoico;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1

ilmetilo del ácido pirazina-2-carboxílico;

Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido pirimidina-5-carboxílico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido propiónico;

Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido (4-metil-piperazin-1-il) -acético; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido morfolin-4-il-acético;Éster de mono-{3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H

piridazin-1-ilmetilo} del ácido succínico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido piridin-3-il-acético;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido isonicotínico;

Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido (S) -2-amino-3-metil-butírico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi) -5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1

ilmetilo del ácido ciclopentanocarboxílico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido (S) -2-amino-propiónico; y Éster de etilo éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo6H-piridazin-1-ilmetilo del ácido carbónico.

10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionados entreÉster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxil-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido isobutírico;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1

ilmetilo del ácido morfolina-4-carboxílico; Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi) -5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido pirazina-2-carboxílico;Éster de 3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxil-5-isopropil-6-oxo-6H-piridazin-1ilmetilo del ácido morfolin-4-il-acético; y

Éster de mono-{3-[2, 6-dicloro-4- (6-ciano-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il) -fenoxi]-5-isopropil-6-oxo-6Hpiridazin-1-ilmetilo} del ácido succínico.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende una de las siguientes etapas:

a) la reacción de un compuesto de fórmula (III)

en presencia de un reactivo seleccionado entre dihidro-furan-2, 5-diona, R2C (O) Cl y R2C (O) OH; para dar un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es -OC (O) -R2; 5 R2 es etilo, propilo, terc-butilo, alcoxi, - (CH2) 2COOH, cicloalquilo, fenilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-Nmetilpiperazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridinilo;

y en la que R3 es halógeno o hidroxilo;

b) la reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula (V)

en presencia de ácido para dar un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es un aminoácido unido a O y en la que R5 es un aminoácido unido a O protegido con N.

12. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como sustancias 5 terapéuticas activas.

14. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan con agonistas de receptores de hormona tiroidea.

15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo o cáncer de tiroides.

16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con agonistas de receptores de hormona tiroidea.

17. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo o cáncer de tiroides.