Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos.

Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I

comprendiendo el proceso

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

donde X es cloro o bromo

, con una especie organometálica en una atmósfera inerte para obtener un halobencino de fórmula III

donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV

donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; para obtener un compuesto de fórmula V

donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 y X es cloro o bromo;

b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula VI

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/055870.

Solicitante: SYNGENTA PARTICIPATIONS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: SCHWARZWALDALLEE 215 4058 BASEL SUIZA.

Inventor/es: VETTIGER, THOMAS, TOBLER, HANS, ROMMEL,MICHAEL, SCHLETH,FLORIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/14 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen al menos un halógeno unido... > C07C23/38 (con tres ciclos condensados)

PDF original: ES-2458935_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Proceso para preparar amidas de ácidos carboxílicos pirazólicos La presente invención se refiere a un proceso para preparar la (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y a intermedios novedosos útiles 5 para este proceso.

El compuesto (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico y sus propiedades microbicidas se describen, por ejemplo, en WO 2007/048556. Los procesos para preparar pirazolcarboxamidas se describen, por ejemplo, en WO 2010/072631 y WO 2009/138375. La preparación de intermedios úilles para la síntesis de ciertas pirazolcarboxamidas se describe en WO 2007/068417.

La preparación de la (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico se describe en WO 2007/048556. Dicho compuesto se puede preparar de acuerdo con los esquemas 1 y 4 mediante los siguientes pasos:

a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

COOH

(A)

NH2 en presencia de un nitrito de alquilo con un compuesto de fórmula B

(B) ,

donde R’ y R’’ son, p. ej., alquilo C1-C4, para obtener un compuesto de fórmula C

NO2

b) hidrogenar el compuesto de fórmula C en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula D

NO2

c) ozonizar el compuesto de fórmula D y tratamiento posterior con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula E

c) ozonizar el compuesto de fórmula D y tratamiento posterior con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula E

NO2

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula E en presencia de trifenilfosfano/tetracloruro de carbono para obtener el 2, 9-diclorometiliden-5-nitrobenzonorborneno de fórmula F

NO2

e) hidrogenar el compuesto de fórmula F en presencia de un catalizador metálico para obtener el 2, 9diclorometiliden-5-aminobenzonorborneno de fórmula G

NH2

f) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula G con un compuesto de fórmula H

Cl

FH

F O

N N

(H) ,

CH3

para obtener la (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico.

Una desventaja significativa de este proceso de la técnica anterior son los elevados costos de producción, que hacen que este proceso sea poco rentable y especialmente inadecuado para una producción a gran escala.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un proceso novedoso para producir

la (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico que no presente la desventaja del proceso conocido y que permita preparar la (9-diclorometilen-1, 2, 3, 4tetrahidro-1, 4-metanonaftalen-5-il) amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con rendimientos elevados y calidad satisfactoria de forma rentable.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el compuesto de 20 fórmula I

comprendiendo el proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

Cl (II) , Br

donde X es cloro o bromo, con una especie organometálica tal como un (alquil C1-6) -o fenillitio o un haluro de (alquil C1-6) -o fenilmagnesio en atmósfera inerte para obtener un halobencino de fórmula III

(III) ,

X

donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV

R1

(IV) , R2

donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; para obtener un compuesto de fórmula V

X donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 y X es cloro o bromo; b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un 15 compuesto de fórmula VI

X

donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 y X es cloro o bromo; c) ozonizar el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII

O

donde X es cloro o bromo;

d) convertir el compuesto de fórmula VII en presencia de un fosfano y CCl4 o CHCl3 en el compuesto de fórmula VIII Cl

Cl

(VIII) ,

X donde X es cloro o bromo; y o bien e1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y al menos un ligando para obtener el compuesto de fórmula IX Cl

Cl

(IX) ,

H2N y f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX en presencia de una base con el compuesto de fórmula X

CHF2

(X) , H3C

para obtener el compuesto de fórmula I; o bien e2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII

Cl

Cl

(VIII) ,

X

donde X es cloro o bromo, preferentemente bromo; en presencia de un disolvente, una base, un catalizador de cobre y al menos un ligando, con el compuesto de fórmula Xa H2N

(Xa) ,

CHF2

H3C

para obtener el compuesto de fórmula I.

Otra ventaja significativa de esta invención con relación a los procesos de la técnica anterior es que no es necesario emplear diclorofulveno, que es inestable.

R1 y R2 son ambos preferentemente metilo.

Paso de reacción a) :

El compuesto de fórmula II, donde X es bromo, es conocido y se describe, por ejemplo, en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 81, 365 (1962) . El compuesto de fórmula II, donde X es cloro o bromo, se describe, por ejemplo, en WO 2008/049507.

El 1-bromo-2, 3-diclorobenceno se puede preparar mediante la denominada reacción de Sandmeyer a partir de 2, 3dicloroanilina. Estas reacciones de Sandmeyer se pueden llevar a cabo o bien empleando un éster de tipo nitrito orgánico, tal como nitrito de tert-butilo o nitrito de isopentilo, en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, en presencia de un bromuro cúprico como agente bromante (según se describe en Journal of Organic Chemistr y , 1977, 42, 2426-31) o bien mediante una reacción de dos pasos que implica la diazoación en un medio de reacción acuoso ácido a temperaturas comprendidas entre 0 °C y 15 °C empleando un nitrito inorgánico y a continuación la adición de la mezcla de reacción a una solución de bromuro cuproso (según se describe en Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 y JP-6-2114-921) .

Los compuestos de fórmula IV son conocidos y se describen, por ejemplo, en WO 2007/068417. Dependiendo de cómo se genere el halobencino de fórmula III, el proceso se llevará a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, éter tert-butil metílico, cetona etil metílica, acetato de etilo, acetato de metilo o un hidrocarburo alifático o aromático, por ejemplo, tolueno, xileno, benceno, hexano, pentano o un éter de petróleo, y a una temperatura comprendida entre -20 °C y +10 °C, que se puede incrementar hasta temperatura ambiente o una temperatura más elevada para completar la reacción.

Las especies organometálicas preferidas para este paso de reacción son (alquil C1-6) -o fenillitio o haluros de (alquil C1-6) -o fenilmagnesio, en particular n-butillitio, bromuro de isopropilmagnesio o cloruro de isopropilmagnesio.

El 5-cloro-o 5-bromobenzonorbornadieno de fórmula (V) se puede aislar desactivando la mezcla de reacción en un medio acuoso, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I

comprendiendo el proceso a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

Cl (II) , Br

donde X es cloro o bromo, con una especie organometálica en una atmósfera inerte para obtener un halobencino de fórmula III

(III) ,

X

donde X es cloro o bromo; hacer reaccionar el halobencino de fórmula III formado de este modo con un fulveno de fórmula IV

R1

(IV) , R2

donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; para obtener un compuesto de fórmula V

X donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 y X es cloro o bromo; b) hidrogenar el compuesto de fórmula V en presencia de un catalizador metálico adecuado para obtener un compuesto de fórmula VI donde X es cloro o bromo;

d) convertir el compuesto de fórmula VII en presencia de un fosfano y CCl4 o CHCl3 en el compuesto de fórmula VIII Cl

Cl

(VIII) ,

X donde X es cloro o bromo; y o bien e1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y 10 al menos un ligando para obtener el compuesto de fórmula IX Cl

Cl

(IX) ,

H2N

y f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX en presencia de una base con el compuesto de fórmula X

CHF2

(X) ,

H3C

para obtener el compuesto de fórmula I; o bien

e2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII

Cl

Cl

(VIII) ,

X

donde X es cloro o bromo, en presencia de un disolvente, una base, un catalizador de cobre y al menos un ligando, con el compuesto de fórmula Xa H2N

(Xa) ,

CHF2

H3C

para obtener el compuesto de fórmula I.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso a) la especie organometálica se selecciona entre haluros de (alquil C1-6) -o fenillitio y haluros de (alquil C1-6) -o fenilmagnesio.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso d) el compuesto de fórmula VII se convierte en el 10 compuesto de fórmula VIII en presencia de trifenilfosfano y tetracloruro de carbono.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso e) el ligando se selecciona entre ligandos de tipo ferrocenil-bifosfano.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con

NH3 en presencia de un catalizador que comprenda paladio y al menos un ligando para obtener el compuesto de 15 fórmula IX

Cl

Cl

(IX) ,

H2N

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX en presencia de una base con un compuesto de fórmula X

CHF2

(X) ,

H3C

para obtener el compuesto de fórmula I.