Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina.
Un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o sus sales,
solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables (I) **Fórmula**
que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de fórmula (IV) **Fórmula** con 7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de fórmula V o su sal alcalina **Fórmula** en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de fórmula (I) , y, si se desea, convertir la ivabradina de fórmula (I) en sus formas de sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2007/000564.
Solicitante: CADILA HEALTHCARE LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: ZYDUS TOWER SATELLITE CROSS ROADS AHMEDABAD 380 015 GUJARAT INDIA.
Inventor/es: DWIVEDI,Shriprakash Dhar, KUMAR,Rajiv, PATEL,Sunil Tribhovandas, SHAH,Alpeshkumar Parvin Chandra.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C217/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos al ciclo aromático de seis miembros, o al sistema cíclico condensado que contiene este ciclo, a través de cadenas carbonadas que no están sustituidas por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
- C07D223/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
PDF original: ES-2381771_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
El presente invento proporciona un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina de fórmula (I) y de sus sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables. La ivabradina es quimicamente conocida como 35 {3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3benzazepin-2-ona, y su sal hidrocloruro es util en el tratamiento de la isquemia miocardica.
(I)
El presente invento tambien se refiere al nuevo producto intermedio de fórmula (IV) para la preparación de 10 ivabradina o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables.
(IV)
El presente invento proporciona un nuevo producto intermedio para la preparación de hidrocloruro de ivabradina con rendimiento y pureza quiral elevados.
ANTECEDENTES DEL INVENTO
El hidrocloruro de ivabradina, hidrocloruro de 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7il]metil} (metil) amino]propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula (Ia) , tiene propiedades farmacológicas y terapeuticas muy valiosas, especialmente propiedades bradicardicas, lo que hace que estos compuestos sean utiles en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clinicas de isquemia miocardica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y alteraciones del ritmo asociadas, y tambien de diversas patologias que acarrean alteraciones del ritmo, especialmente alteraciones supraventriculares del ritmo, y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
(Ia)
En la Patente Europea EP 0534859 se han descrito la preparación y el uso terapeutico de la ivabradina y sales de la misma con un acido farmaceuticamente aceptable, y mas especialmente de su hidrocloruro. En esta patente se describe la sintesis de hidrocloruro de ivabradina al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (a) con el compuesto de fórmula (b) :
(a) (b)
para obtener el compuesto de fórmula (c) ; la subsiguiente hidrogenación catalitica da lugar a la ivabradina, que es ulteriormente convertida en su sal hidrocloruro:
(c)
Este procedimiento descrito permite producir hidrocloruro de ivabradina con un rendimiento muy bajo: menos del 17% en su totalidad para las 3 operaciones.
En el Documento US 5296482 se describe otro procedimiento para preparar ivabradina. De acuerdo con el procedimiento, se trata el is6mero (+) de ivabradina con Hcl acuoso, y una recristalización en acetonitrilo conduce luego a la formación de la sal hidrocloruro de ivabradina, que tiene un punto de fusión de 135-140 cc.
En la Patente de EE.UU. nO 7.176.197 B2 se describe un procedimiento para la preparación de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, que comprende hacer reaccionar 3-[2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil]-7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro2H-3-benzazepin-2-ona con etanol, lo que va seguido de la adición de hidrocloruro de (7S) -[3, 4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]-N-metilmetanamina con etanol y agua; una cristalización final en una mezcla de tolueno y 1-metil-2-pirrolidinona proporciona la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina.
En el Documento US 2006/0194962 A1 se describe un procedimiento para la preparación de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y agua o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, isopropanol y agua es calentada hasta que la disolución es completa y es luego enfriada progresivamente hasta que la cristalización es completa, y los cristales formados son recogidos.
En el Documento US 2006/0194963 A1 tambien se describe un procedimiento para la preparación de la forma cristalina · del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y 2-etoxietanol, una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, 2-etoxietanol y agua, o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, etanol y agua es calentada hasta que la disolución es completa y es luego enfriada hasta que la cristalización es completa, y el producto es recogido por filtración.
En el Documento US 2006/0194965 A1 se describe un procedimiento para la preparación de la forma cristalina ·d del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y agua o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, isopropanol y agua es calentada hasta que la disolución es completa y es luego enfriada progresivamente hasta que la cristalización es completa, y los cristales formados de este modo son recogidos y deshidratados.
En el Documento US 2006/01945964 A1 tambien se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma cristalina ·d del hidrocloruro de ivabradina, procedimiento que se caracteriza por que una mezcla de hidrocloruro de ivabradina y 2-etoxietanol, una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, 2-etoxietanol y agua, o una mezcla de hidrocloruro de ivabradina, etanol y agua es calentada hasta que la disolución es completa y es luego enfriada hasta que la cristalización es completa, y los cristales obtenidos son recogidos por filtración y son deshidratados.
En el Documento US 2007/0082886 se describen la forma cristalina •d del hidrocloruro de ivabradina y un procedimiento para la preparación de la forma cristalina •d del hidrocloruro de ivabradina, en el que se precalienta acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua, se anade hidrocloruro de ivabradina, se deja que la disolución obtenida se enfrie a la temperatura ambiental y se mantiene a esa temperatura hasta que la cristalización es completa, y se deshidratan los cristales formados.
OBJETO DEL INVENTO
Un objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) .
Otro objeto del presente invento es proporcionar un nuevo producto intermedio de fórmula (IV) para la preparación de hidrocloruro de ivabradina.
(IV) SUMARIO DEL INVENTO
El presente invento proporciona un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o sus sales, solvatos o hidratos farmaceuticamente aceptables a traves de un nuevo producto intermedio de fórmula (IV) .
(I)
(IV)
El presente invento se refiere a un nuevo producto intermedio de fórmula (IV) y a un procedimiento para su preparación.
(IV)
El presente invento proporciona un nuevo producto intermedio para la preparación de hidrocloruro de ivabradina con 15 rendimiento y pureza quiral elevados.
DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO
El presente invento proporciona un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o sus sales, solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables (I) al hacer reaccionar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amina de fórmula (IV) 4
(IV)
con 7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de fórmula V o su sal alcalina (V)
en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de fórmula (I) . Esta puede ser posteriormente convertida en sus sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.
La reacción de condensación del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) se lleva preferiblemente a cabo en presencia de una base seleccionada de entre hidróxido s6dico, hidróxido potasico, carbonato s6dico, carbonato potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, terc-but6xido potasico, hidruro s6dico y similares. La base preferida es carbonato potasico o terc-but6xido potasico.
Mas preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) es tratado con un hidróxido, carbonato o alc6xido de metal alcalino para formar la sal de metal alcalino de fórmula (V) , que es ulteriormente hecha reaccionar con el compuesto de fórmula (IV) para obtener ivabradina.
La reacción se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente adecuado. El sistema disolvente se selecciona preferiblemente con objeto de facilitar la reacción de condensación y permitir la subsiguiente separación de la ivabradina.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o sus sales, solvatos o hidrato farmaceuticamente aceptables (I)
que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de fórmula (IV)
(IV)
con 7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de fórmula V o su sal alcalina (V)
en presencia de una base en un disolvente adecuado para obtener ivabradina de fórmula (I) , y, si se desea, convertir la ivabradina de fórmula (I) en sus formas de sales, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptables.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 2, en que la base es carbonato potasico o tercbut6xido potasico. 6. Un procedimiento para preparar ivabradina de fórmula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente el hidrocloruro, que comprende hacer reaccionar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}N-metilpropan-1-amina de fórmula (IV) con 7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona de fórmula V en presencia de una base seleccionada de terc-but6xido potasico en dimetilsulf6xido, para obtener ivabradina de fórmula (I) . 7. 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amina de fórmula (IV) (IV) 8. Un procedimiento para preparar 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan1-amina de fórmula (IV) (IV) que comprende hacer reaccionar 1-[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]-N-metilmetanamina de fórmula (VI) con 1-bromo-3-cloropropano de fórmula (VII) (VI) (VII) en presencia de una base para obtener 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-Nmetilpropan-1-amina de fórmula (IV) . 9. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 8, en que la base es seleccionada de entre hidróxido s6dico, hidróxido potasico, bicarbonato s6dico y, preferiblemente, bicarbonato potasico. 10. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 8, en que dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, nbutanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; y amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida. 11. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 8, en que dicha reacción se lleva a cabo en estado 20 neto a temperatura ambiental. 12. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 8, en que dicha 1-[ (7S) -3, 4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]-N-metilmetanamina (VI) se prepara al convertir N-acetil-L-glutamato de (1S) -4, 5-dimetoxi-1- (metilamina) -benzociclobutano de fórmula (III) en 1-[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5trien-7-il]metanamina de fórmula (VIII) , (VIII) la cual, tras una metilación, proporciona 1-
15 2. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 1, en que dicha base es seleccionada de entre hidróxido s6dico, hidróxido potasico, carbonato s6dico, carbonato potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, tercbut6xido potasico e hidruro s6dico.
20 4. Un procedimiento como el reivindicado en la ºeivindicación 1, en que el disolvente adecuado es seleccionado de entre disolventes polares pr6ticos o apr6ticos seleccionados de entre un alcohol inferior (c1 -c6) tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, iso-butanol o terc-butanol; un eter tal como tetrahidrofurano, eter dietilico, eter diisopropilico o dioxano; un sulf6xido tal como sulfolano o dimetilsulf6xido; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; acetonitrilo y mezclas delos mismos.
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