Procedimiento para la preparación de desvenlafaxina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de desvenlafaxina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, basado en la desmetilación de venlafaxina mediante el empleo de compuestos de alquil aluminio o de hidruros de alquil aluminio, en particular TIBA y DIBAL

Procedimiento para la preparación de desvenlafaxina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de desvenlafaxina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la invención

Desvenlafaxina es conocida también como O-desmetil-venlafaxina siendo el metabolito principal de la venlafaxina ((pm)-(1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol).

El compuesto desvenlafaxina actúa como inhibidor de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina y está indicado para el tratamiento de la depresión. Su nombre químico es (pm)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclohexanol y su estructura se muestra seguidamente:

Desvenlafaxina fue descrita por primera vez en la patente EP-B-112669 en forma de base libre y como sal fumarato. Otras sales de desvenlafaxina han sido descritas en la literatura tal como la sal succinato en la patente EP-B-1360169.

El compuesto desvenlafaxina difiere de la venlafaxina porque tiene desmetilado el grupo del sustituyente fenólico. Así, entre los procedimientos de preparación de desvenlafaxina conocidos en la literatura los más relevantes son aquellos que comprenden la desmetilación de venlafaxina.

La desmetilación aplicada a la desprotección de fenoles se basa en la ruptura de un grupo arilmetiléter. Este tipo de reacción se lleva a cabo normalmente mediante ácidos, incluyendo ácidos de Lewis (AlCl₃, BBr₃), y bases. Sin embargo, estas condiciones no son compatibles con compuestos que presentan en su estructura grupos sensibles a medios ácidos o básicos.

El procedimiento de desmetilación para la obtención de desvenlafaxina requiere la ruptura de un grupo arilmetiléter en presencia de un grupo alcohol terciario, el cual es muy sensible a estos medios ácidos produciendo una reacción de deshidratación para rendir el correspondiente alqueno, que en algunos casos puede llegar a ser la reacción principal.

Por ello, se han buscado nucleófilos efectivos que consigan la desprotección de arilmetiléteres en compuestos sensibles a estos medios. Así, las dificultades que se presentan en la desmetilación de venlafaxina quedan evidenciadas por las numerosas alternativas que se han descrito para llevar a cabo dicha reacción.

En las solicitudes de patente WO-A-200059851, WO-A-200032555 y WO-A-200032556 se describe un procedimiento para la obtención de desvenlafaxina que consiste en la desmetilación de venlafaxina por reacción con difenilfosfuro de litio en tetrahidrofurano como disolvente. Esta reacción requiere el empleo de grandes cantidades de disolvente. En primer lugar la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano con una concentración muy baja de venlafaxina, debido probablemente a la baja solubilidad de la sal de litio de venlafaxina formada durante la reacción y, en segundo lugar, durante el aislamiento del producto se debe utilizar mucha cantidad de disolvente ya que el producto se extrae a pH 6,8-6,9 en acetato de etilo donde la desvenlafaxina es bastante insoluble.

La solicitud WO-A-200264543 enseña un proceso de desmetilación de venlafaxina mediante el uso de una sal metálica de borohidruro de trialquilo (en particular L-selectride). La reacción requiere tiempos de reacción largos, 19 horas, obteniendo un rendimiento del 90,7% y pureza del 98,8%. Sin embargo, tal y como comentan los autores, el empleo de trialquilborohidruros para desmetilar produce varios subproductos derivados de boro peligrosos. Así el uso de L-selectride resulta en la formación de tris(1-metilpropanil) borano y tris(1-metilpropil)boroxina que deben ser desactivados por oxidación o hidrólisis. Asimismo, L-selectride es un reactivo de alto coste.

La solicitud WO-A-2003048104 se refiere a un procedimiento que comprende la desmetilación de venlafaxina con dodecanotiol o bencenotiol en presencia de una solución metanólica de metanolato de sodio y polietilenglicol 400 como disolvente. En estas condiciones se obtienen rendimientos bajos como del 77,5% cuando se emplea dodecanotiol y del 19% en el caso de bencenotiol. Asimismo, tal y como han comprobado los autores de la solicitud WO 2007/120923, los productos obtenidos mediante estos procedimientos presentan una riqueza (74% ó 78%) y una pureza (73% ó 95%) bajas. En general, el proceso sufre por la necesidad de emplear altas temperaturas y además el disolvente empleado es difícil de reciclar.

El procedimiento de desmetilación descrito en la solicitud WO-A-20070714 04 comprende hacer reaccionar venlafaxina con un sulfuro metálico tal como hidrato de sulfuro de sodio en presencia, opcionalmente, de selenio y 1-metilpirrolidona como disolvente. Este proceso requiere de largos tiempos de reacción (16-30 horas) y temperaturas altas (145ºC) obteniendo rendimientos que oscilan entre 60 y 75%.

La solicitud WO-A-2007120923 proporciona un procedimiento de desmetilación que comprende combinar a presión reducida venlafaxina, un reactivo seleccionado entre tiofenol, etanotiolato sódico o sulfuro sódico y un disolvente de alto punto de ebullición tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilacetamida. Se emplean temperaturas de reacción altas entre 135-190ºC. En los ejemplos descritos, cuando se emplea tiofenol o etanotiolato sódico, no aparecen descritos los rendimientos, si bien describen riquezas muy bajas, que oscilan entre el 52-93%, y purezas comprendidas entre el 95-99,8%. Si el reactivo utilizado es sulfuro sódico el rendimiento, la riqueza y la pureza del producto obtenido mejora notablemente alcanzando valores superiores al 90%. Además de requerir el empleo de altas temperaturas, los reactivos utilizados, al ser tioderivados, son tóxicos y fétidos, poco adecuados desde el punto de vista industrial.

WO-A-2008090465 describe el empleo de 2-(dietilamino)etanotiol o su clorhidrato, en presencia de metanolato de sodio y polietilenglicol para la desmetilación de venlafaxina. De nuevo se requiere calentar la mezcla a temperaturas altas (195ºC) obteniendo rendimientos bajos (45%) y pureza moderada (96,8%).

En general, se ha observado que en los procedimientos conocidos se necesitan elevadas temperaturas y largos periodos de reacción que favorecen reacciones secundarias y, por consiguiente, la mayor formación de subproductos que dificultan el posterior aislamiento del producto final con la pureza adecuada. Además la mayoría de ellos requiere el empleo de aniones tiolato, lo cual es un gran inconveniente desde el punto de vista industrial, dado el mal olor que desprenden estos compuestos y su, en general, elevada toxicidad.

Existe pues la necesidad de disponer de un procedimiento mejorado para la obtención de desvenlafaxina a partir de venlafaxina que permita preparar el producto con un mejor rendimiento y con una pureza apropiada para ser empleado como principio activo en la preparación de formulaciones farmacéuticas.

Objeto de la invención

Los autores de esta invención han descubierto un nuevo procedimiento para preparar desvenlafaxina a escala industrial obteniendo el producto con buenos rendimientos y elevada pureza. Asimismo, cabe destacar el uso de reactivos económicos y asequibles comercialmente así como el grado alto de reproducibilidad del proceso, evitando el uso de reactivos tóxicos y de olor desagradable como los tiolatos.

Así pues, el objeto de la invención es un nuevo procedimiento para la preparación de desvenlafaxina.

Otro objeto de la invención es la formación de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la conversión de desvenlafaxina base en una sal con o sin aislamiento de dicha base.

También es objeto de la invención la utilización de compuestos de alquil aluminio o hidruros de alquil aluminio de fórmula AlR₁R₂R₃, donde R₁, R₂ y R₃ son iguales o diferentes entre sí y son hidrógeno o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, para la obtención... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de desvenlafaxina que comprende desmetilar venlafaxina o una sal de venlafaxina con un compuesto de alquil aluminio o de hidruro de alquil aluminio donde el grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, y, opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de alquil aluminio o de hidruro de alquil aluminio es aquél de fórmula AlR₁R₂R₃ donde R₁ y R₂ son iguales y corresponden cada uno a un alquilo de 1-4 átomos de carbono y R₃ es H o R₁, preferiblemente aquellos en los que R₁ y R₂ son iguales y son cada uno etilo, n-butilo o isobutilo, más preferiblemente aquellos donde R₁ y R₂ son isobutilo.

3. El procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el compuesto de alquil aluminio es triisobutilaluminio (TIBA).

4. El procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el compuesto de hidruro de alquil aluminio es hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL).

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte seleccionado entre los hidrocarburos aromáticos, preferiblemente tolueno o xileno; los hidruros alifáticos, preferiblemente hexano; y los hidruros cíclicos, preferiblemente ciclopentano o ciclohexano y sus mezclas.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, donde dicho disolvente inerte es tolueno.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que la reacción de desmetilación transcurre a la temperatura de reflujo del disolvente.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque una vez completada la reacción de desmetilación e hidrolizado el exceso de reactivo con agua, las sales de aluminio formadas se eliminan por filtración una vez ajustado el pH de la mezcla a 5,0.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque mediante la conversión de desvenlafaxina base en una sal, se prepara la sal fumarato.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la conversión de desvenlafaxina base en la sal fumarato se lleva a cabo sin aislamiento de la base.

11. El uso de un compuesto de alquil aluminio o de hidruro de alquil aluminio para llevar a cabo un procedimiento de desmetilación de venlafaxina.