Procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico, solo o en mezcla con su análogo azufrado, así como sus utilizaciones en nutrición, en particular en nutrición animal.

Procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico,

caracterizado porque comprende lasetapas de:

• reacción del 3-metilselenopropionaldehído de fórmula (I):

con un cianuro alcalino de fómrula M+CN-, preferentemente en presencia de una sal alcalina 10 de bisulfito defórmula M+HSO3-,

representando M un átomo alcalino, en un disolvente prótico polar,para conducir al 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo, compuesto de fórmula (II):

• compuesto de fórmula (II) que se hidroliza en medio ácido fuerte concentrado, en caliente, en un disolventeprótico polar, para conducir al compuesto esperado de fórmula (IV):

que puede eventualmente ser transformado en una de sus sales después de la adición con una basefisiológicamente aceptable

Procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico, solo o en mezcla con su análogo azufrado, así como sus utilizaciones en nutrición, en particular en nutrición animal.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico, solo o en mezcla con su análogo azufrado, así como a sus utilizaciones en nutrición, en particular en nutrición animal.

El selenio es un micro-nutrimento esencial para los mamíferos y en particular para el ser humano. Participa, en forma de L (+) -selenocisteína o de L (+) -selenometionina, en la biosíntesis de las selenoproteínas tales como la glutatión peroxidasa, la tioredoxina reductasa y la selenoproteína P. Según la FDA-RDAs, las necesidades diarias en selenio, en el ser humano, varían de 10-30 μg para el niño a 40-70 μg para el adolescente-adulto, siendo estos porcentajes particularmente elevados en la mujer durante el embarazo (65 μg/día) y durante la lactancia (75 μg/día) . La complementación en L (+) -selenometionina (2, 7 μmoles de equivalente selenio) en la mujer que amamanta aumenta sustancialmente la concentración en selenio en su leche.

En un cierto número de situaciones tales como las carencias, enfermedades o exposición a radiaciones, una complementación alimenticia en selenio ha resultado ser muy beneficiosa. Es así muy particularmente en el caso de niños que padecen enfermedades genéticas, tales como la fenilcetonuria o la hiperfenilalaninemia, que están sometidos a dietas alimenticias con bajo porcentaje de proteínas. En otro campo, asociado a vitaminas, el selenio en forma orgánica tal como la L (+) selenometionina tiene unos efectos protectores frente a radiaciones UV en el ser humano. Por último, la L (+) -selenometionina protege de los efectos biológicos deletéreos de las radiaciones ionizantes de alta energía.

Una solicitud de patente francesa a nombre de la solicitante (FR 2 873 376) se refiere por primera vez al ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico y a sus derivados así como a sus síntesis. Por otra parte, su análogo azufrado, el ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico, también denominado metionina líquida, es conocido como precursor de la metionina para la alimentación animal (WO 9636598) . Se fabrica industrialmente para esta aplicación a escala de varios centenares de miles de toneladas por año.

El ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico, precursor de la L-selenometionina, así como el ácido 2-hidroxi-4metiltiobutírico, precursor de la L-metionina, son por lo tanto unos compuestos de interés principal en nutrición animal. Es importante por lo tanto poder disponer de procedimientos de síntesis fácilmente industrializables, es decir que puedan ser realizados a gran escala, de la manera más simple posible, cuya realización y coste no representen un hándicap importante.

La solicitante ha puesto a punto un procedimiento de síntesis que responde a estos criterios, y que presenta numerosas ventajas sobre los procedimientos que ya existen.

Así, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4metilselenobutírico, caracterizado porque comprende las etapas de:

* hacer reaccionar el 3-metilselenoproionaldehído de fórmula (I) :

con un cianuro alcalino de fórmula M+CN-, preferentemente en presencia de una sal alcalina de bisulfito de fórmula M+HSO3-, representando M un átomo de metal alcalino, en un disolvente prótico polar, 50 para conducir al 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo, compuesto de fórmula (II) :

* compuesto de fórmula (II) que se hidroliza en medio ácido fuerte concentrado, en caliente, en un disolvente prótico polar, para conducir al compuesto esperado de fórmula (IV) :

que puede eventualmente ser transformado en una de sus sales después de la adición con una base fisiológicamente aceptable.

En una variante del procedimiento descrito anteriormente, el compuesto de fórmula (II) se hidroliza en medio ácido sulfúrico concentrado en caliente, en un disolvente prótico polar, para conducir a un compuesto de fórmula (III) :

compuesto de fórmula (III) que es hidrolizado a su vez en medio ácido fuerte concentrado en caliente, para conducir 10 al compuesto de fórmula (IV) .

Según una forma de realización ventajosa del procedimiento según la invención, el reactivo cianuro alcalino se selecciona de entre el cianuro de sodio, el cianuro de potasio, y el cianuro de litio.

Se opera dentro de un disolvente polar prótico tal como por ejemplo el agua.

Las reacciones subsecuentes, que permiten transformar el compuesto de fórmula (IV) en sus sales correspondientes, se efectúan en condiciones habituales, conocidas por el experto en la materia.

El procedimiento según la presente invención presenta la ventaja de no recurrir a unos reactivos complejos tales como los compuestos organometálicos, ni a unos agentes tóxicos tales como los agentes alquilantes, como en los procedimientos de la técnica anterior (FR 2 573 376) . Además, se puede realizar a gran escala, en unos disolventes no tóxicos como por ejemplo el agua. Además del aspecto factible, estas ventajas reducen también considerablemente los costes de realización.

El compuesto de fórmula (I) que se utiliza como sustrato para la realización del procedimiento de la invención es conocido, y su obtención se describe en particular en la publicación Synthesis, 1988, páginas 616-619.

El interés del análogo azufrado del compuesto de fórmula (IV) anterior, el ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico es ampliamente conocido (véase anteriormente) , en particular en el mismo campo de la nutrición. La administración simultánea de este compuesto y del compuesto de fórmula (IV) presenta una ventaja indiscutible en términos de realización y de eficacia. Con el fin de satisfacer las necesidades de una industrialización, es importante poder disponer de manera sencilla de estos dos compuestos en mezcla, y además con un control sobre la proporción relativa de estos dos derivados entre sí. Su administración, simultánea o de manera separada, en el seno de formulaciones en unas proporciones definidas presenta asimismo una ventaja importante.

La solicitante ha demostrado que el procedimiento de preparación según la presente invención, y descrito anteriormente, se puede utilizar para conducir a una mezcla de dos compuestos azufrado y seleniado de manera simultánea, lo cual mejora considerablemente la productividad industrial.

Así, en un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico y de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico, en proporciones definidas, caracterizado porque comprende las etapas de:

* hacer reaccionar una mezcla de 3-metilselenopropionaldehído de fórmula (I) , y de 3-metiltiopropionaldehído de fórmula (Ia) :

con un cianuro alcalino de fórmula M+CN-, preferentemente en presencia de una sal alcalina de bisulfito de fórmula M+HSO3-, representando M un átomo de metal alcalino, en un disolvente prótico polar,

para conducir a la mezcla del 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo de fórmula (II) y del 2-hidroxi-4metiltiobutironitrilo de fórmula (IIa) : 55

* que por hidrólisis en medio ácido fuerte concentrado, en caliente, en un disolvente prótico polar, conduce a la mezcla de los dos compuestos, compuesto esperado de fórmula (IV) y (IVa) :

que pueden eventualmente ser transformados en una mezcla de sus sales después de la adición con una base fisiológicamente aceptable,

entendiéndose que las proporciones relativas de los dos compuestos (IV) y (IVa) están fijadas a partir del inicio del procedimiento, por las cantidades relativas de los compuestos (I) y (Ia) , y se conservan a lo largo de dicho procedimiento de preparación.

En un aspecto ventajoso, el reactivo cianuro alcalino se selecciona de entre el cianuro de sodio, el cianuro de 15 potasio, y el cianuro de litio.

Se opera en el seno de un disolvente polar prótico tal como por ejemplo el agua.

En el procedimiento de la invención tal como se ha descrito anteriormente, la proporción relativa de los dos compuestos de fórmula (IV) y (IVa) está controlada y es modulable en función de la aplicación prevista. En particular, la relación entre el compuesto (IV) y el compuesto (IVa) varía entre el 0, 01% y el 1, 0% en peso, y preferentemente entre el 0, 05% y el 0, 5% en peso.

La obtención simultánea de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVa) , precursores de selenometionina y de metionina,

respectivamente, permite considerar también... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación del ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico, caracterizado porque comprende las etapas de:

• reacción del 3-metilselenopropionaldehído de fórmula (I) :

con un cianuro alcalino de fómrula M+CN-, preferentemente en presencia de una sal alcalina de bisulfito de fórmula M+HSO3-, representando M un átomo alcalino, en un disolvente prótico polar,

para conducir al 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo, compuesto de fórmula (II) :

• compuesto de fórmula (II) que se hidroliza en medio ácido fuerte concentrado, en caliente, en un disolvente prótico polar, para conducir al compuesto esperado de fórmula (IV) :

que puede eventualmente ser transformado en una de sus sales después de la adición con una base fisiológicamente aceptable.

2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se hidroliza en un medio ácido sulfúrico concentrado en caliente, en un disolvente prótico polar, para conducir a un compuesto de fórmula (III) :

compuesto de fórmula (III) que se hidroliza a su vez en medio ácido fuerte concentrado en caliente, para conducir al compuesto de fórmula (IV) .

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el cianuro alcalino se 35 selecciona de entre el cianuro de sodio, el cianuro de potasio y el cianuro de litio.

4. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el disolvente prótico polar es el agua.

5. Procedimiento de preparación de una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico y de ácido 2-hidroxi-4metiltiobutírico, caracterizado porque comprende las etapas de:

• reacción de una mezcla de 3-metilselenopropionaldehído de fórmula (I) , y de 3-metiltiopropionaldehído de fórmula (Ia) : 45

con un cianuro alcalino de fórmula M+CN-, preferentemente en presencia de una sal alcalina de bisulfito de fórmula M+HSO3-, representando M un átomo de metal alcalino, en un disolvente prótico polar,

para conducir a la mezcla del 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo de fórmula (II) y del 2-hidroxi-4metiltiobutironitrilo de fórmula (IIa) :

• que, por hidrólisis en medio ácido fuerte concentrado, en caliente, en un disolvente prótico polar, conduce a la mezcla de los dos compuestos esperados de fórmula (IV) y (IVa) :

que pueden eventualmente ser transformados en una mezcla de sus sales después de la adición con una 10 base fisiológicamente aceptable,

entendiéndose que las proporciones relativas de los dos compuestos (IV) y (IVa) están fijadas desde el inicio del procedimiento, por las cantidades relativas de los compuestos (I) y (Ia) , y se conservan a lo largo de dicho procedimiento de preparación.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el cianuro alcalino se selecciona de entre el cianuro de sodio, el cianuro de potasio, y el cianuro de litio.

7. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque el disolvente 20 prótico polar es el agua.

8. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la relación entre el compuesto (IV) y el compuesto (IVa) varia entre el 0, 01% y el 1, 0%, preferentemente entre el 0, 05% y el 0, 5% en peso.

9. Compuesto 2-hidroxi-4-metilselenobutironitrilo de fórmula (II) :

así como sus enantiómeros.

10. Utilización del compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 9, o uno de sus enantiómeros, como fuentes de selenometionina y/o de selenio en el ser humano o en el animal.

11. Composición nutricional que comprende a título de principio activo una mezcla de ácido 2-hidroxi-4metilselenobutírico de fórmula (IV) y de ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutírico de fórmula (IVa) , y un medio fisiológicamente aceptable.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque la relación entre el compuesto (IV) y el compuesto 40 (IVa) varía entre el 0, 01% y el 1, 0%, preferentemente entre el 0, 05% y el 0, 5% en peso.

13. Utilización de una mezcla de ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico de fórmula (IV) y de ácido 2-hidroxi-4metiltiobutírico de fórmula (IVa) , como ingrediente, complemento o aditivo alimenticio.