Piridil-vinil-pirroles tricíclicos como inhibidores de PAR1.

Compuesto de la fórmula I**Fórmula**

y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alquilo

(C1-C6), -O-alquilo(C1-C6), arilo, halógeno o hetarilo, en donde alquilo, arilo y hetarilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, Br, CN, -alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4), -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, -NH2, -OH, -O-CF3, -S-CF3 ó -CF3, o bien R1 y R2 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo de 5 miembros a 6 miembros, en donde el anillo se compone sólo de átomos de carbono o bien 1, 2 ó 3 de estos átomos están reemplazados por átomos de N, de O o de S, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, Br, CN, -alquilo(C1-C4),

-O-alquilo(C1-C4), -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, -NH2, -OH, -O-CF3, -S-CF3 ó -CF3;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se compone sólo de átomos de carbono o bien 1 ó 2 de estos átomos están reemplazados por O, S, SO, SO2 ó N-R5, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -OH,

-NH-R7, -alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4), -C(O)-O-alquilo(C1-C4), arilo o hetarilo;

X representa N-R6 u O;

Y representa C(O), CH2, CH-CH3 ó C(CH3)2;

R5 representa hidrógeno, -C(O)-alquilo(C1-C4), -C(O)-O-alquilo(C1-C4), -alquilo(C1-C6),

-alquilo(C2-C4)-O-alquilo(C1-C4), -alquilo(C2-C4)-OH, arilo o hetarilo,

R7 representa hidrógeno, -C(O)-alquilo(C1-C4), -C(O)-O-alquilo(C1-C4), -alquilo(C1-C6),

-alquilo(C2-C4)-O-alquilo(C1-C4), -alquilo(C2-C4)-OH, arilo o hetarilo;

R6 representa hidrógeno, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C7), -alquilen(C1-C4)-arilo ó C(O)-O-alquilo(C1-C4);

en donde por el término "hetarilo" se entienden sistemas anulares con 4 a 15 átomos de carbono, que se presentan en uno, dos o tres sistemas anulares conectados entre sí y que contienen, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/055965.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54 rue La Boétie 75008 Paris FRANCIA.

Inventor/es: WEHNER, VOLKMAR, HEINELT, UWE, STEINHAGEN, HENNING, SCHOENAFINGER, KARL, HERRMANN, MATTHIAS, DR., SCHEIPER,Bodo.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4985 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/407 (condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5383 (condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/14 (Sistemas orto-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Piridil-vinil-pirroles tricfclicos como inhibidores de PAR1 La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en donde R1, R2, R3, R4, X e Y tienen el significado que se indicado más adelante. Los compuestos de la fórmula I tienen actividad antitrombótica e inhiben especialmente el receptor 1 activado por proteasa (PAR1, por sus siglas en inglés). La invención se refiere además a un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I y a su empleo como medicamento.

El receptor 1 activado por proteasa (PAR1) es un receptor de trombina que pertenece a la clase de los receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés). El gen para PAR1 se encuentra en el cromosoma 5q13, se compone de dos exones y cubre una región de aproximadamente 27 kb. El PAR1 se expresa, entre otros, en las células endoteliales, células de la musculatura lisa, fibroblastos, neuronas y plaquetas sanguíneas humanas. En plaquetas sanguíneas, PAR1 es un importante receptor de la transmisión de señal que está implicada en el inicio de la agregación de plaquetas sanguíneas. La activación de los PARs tiene lugar por medio de la escisión proteolítica de una parte del extremo N de los PARs, con lo cual queda expuesta una nueva secuencia N-terminal que luego activa el receptor (M.D. Hollenberg etal., Pharmacol Rev. 54:23-217, 22).

La coagulación sanguínea es un proceso de control del torrente sanguíneo esencial para la supervivencia de los mamíferos. El proceso de la coagulación y la posterior disolución del coágulo después de conseguida la curación de la herida se inicia después de una lesión de un vaso y se puede dividir en cuatro fases:

1. La fase de constricción vascular: por medio de ella se reduce la pérdida de sangre en la zona dañada.

2. La siguiente fase es la de la adhesión de las plaquetas al colágeno expuesto en el subendotelio. Esta adhesión primaria a la matriz activa las plaquetas, que después secretan diversos activadores que conducen al refuerzo de la activación. Estos activadores estimulan además el reclutamiento adicional de nuevas plaquetas al lugar de la lesión vascular y promueven la agregación plaquetaria. Las plaquetas se agregan en el sitio de la lesión de la pared vascular y forman un tapón de plaquetas todavía suelto. La activación plaquetaria conduce además a la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies de la membrana celular. La exposición de estos fosfolípidos es esencial para la fijación y activación de complejos multienzimáticos de la cascada de coagulación sanguínea.

3. El agregado plaquetario, inicialmente todavía suelto, se retícula por medio de fibrina. Si el trombo comprende sólo plaquetas y fibrina, es un trombo blanco. Si están presentes además glóbulos rojos, se trata de un trombo rojo.

4. Después de la curación de la herida, el trombo se disuelve por la acción de la proteína plasmina.

Dos rutas alternativas conducen a la formación de un coágulo de fibrina, la ruta intrínseca y la ruta extrínseca. Estas rutas son iniciadas por mecanismos diferentes, pero en una fase posterior convergen en un tramo común de la cascada de la coagulación. La formación de un trombo rojo o de un coágulo sobre la superficie de una anomalía de la pared vascular sin herida es el resultado de la ruta intrínseca. La formación de coágulos de fibrina como respuesta a un daño tisular o una lesión es el resultado de la ruta extrínseca. Ambas rutas incluyen un gran número de proteínas, que se conocen como factores de coagulación.

La ruta intrínseca requiere los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII, así como precalicreína, cininógeno de alto peso molecular, iones de calcio y fosfolípidos de plaquetas. Cada una de estas proteínas conduce a la activación del factor X. La ruta intrínseca se inicia cuando se unen precalicreína, cininógeno de alto peso molecular, factor XI y XII a una superficie cargada negativamente. Este momento se denomina fase de contacto. La exposición a un colágeno de la pared vascular es el estímulo principal de la fase de contacto. El resultado de los procesos de la fase de contacto es la conversión de precalicreína a calicreína, que a su vez activa el factor XII. El factor XIla hidroliza más precalicreína a calicreína, con lo que el resultado es una activación. Al crecer la activación de factor XII se llega a la activación del factor XI, que conduce a una liberación de bradicinina, un vasodilatador. Se llega así al termino de la fase inicial de la vasoconstricción. La bradicinina se produce a partir del cininógeno de alto peso molecular. En presencia de iones de Ca2+, el factor Xla activa el factor IX. El factor IX es una proenzima que contiene radicales de

c-carboxiglutamato (GLA) dependientes de vitamina K. La actividad de serina-proteasa aparece después de la unión de iones Ca2+ a estos radicales de GLA. Varias de las serina-proteasas de la cascada de coagulación sanguínea (factores II, Vil, IX y X) contienen radicales de GLA dependientes de vitamina K similares. El factor IXa escinde el factor X y conduce a la activación a factor Xa. Es un prerrequisito para la formación de factor IXa la formación de un complejo de proteasa a partir de iones de Ca2+ y los factores Villa, IXa y X sobre la superficie de plaquetas activadas. Una de las reacciones de las plaquetas activadas es la presentación de fosfatidilserina y fosfatidilinositol a lo largo de las superficies. La exposición de estos fosfolípidos hace entonces posible la formación del complejo de proteasa. En este proceso, el factor VIII tiene la función de un receptor para los factores IXa y X. El factor VIII representa, por lo tanto, un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII con la formación de factor Villa, el receptor real, sólo requiere una cantidad mínima de trombina. Al aumentar la concentración de trombina, finalmente el factor Villa es escindido ulteriormente por la trombina, e inactivado. Esta actividad dual de la trombina con respecto al factor VIII conduce a una autolimitación de la formación de complejo de proteasa y por lo tanto a una contención de la coagulación sanguínea.

PAR1 y PAR4 desempeñan un papel central en la activación de plaquetas sanguíneas humanas por trombina; la activación de estos receptores conduce en plaquetas sanguíneas a cambios morfológicos, liberación de ADP y agregación de las plaquetas sanguíneas (S. Brass, Nature 413:26-27, 21).

Se describen inhibidores de PAR1, por ejemplo, en los documentos EP 1391451, EP 1391452, US 663847, US 24/152736, US 24/176418, US 24/192753, US 25/267155, US 26/63847, US 26/79684, US 27/149518, US 27/232635, US 632638, WO 99/26943, WO 1/9633, WO 3/89428, WO 26/76564, WO 26/15217 y WO 28/42422.

Se ha hallado que los compuestos de la fórmula I muestran una alta inhibición específica del receptor 1 activado por proteasa. Los compuestos de la fórmula I son por lo tanto adecuados para el uso profiláctico y también terapéutico en seres humanos que padezcan enfermedades que van acompañadas de trombosis, embolismos, hipercoagulabilidad o alteraciones fibróticas. Son ejemplos de tales enfermedades: trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto cardíaco, hipertensión arterial, enfermedades inflamatorias, reumatismo, asma, glomerulonefritis u osteoporosis. Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear para la prevención secundaria y son adecuados tanto para una terapia aguda como para la terapia a largo plazo. Los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en combinación con sustancias activas que actúen por otros principios antitrombóticos que PAR1.

La invención se refiere, por lo tanto, a un compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son ¡guales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alqullo(Ci-C6), --alquilo(Ci-C6), arilo, halógeno o hetarilo, en donde alquilo, arilo y hetarllo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, de manera Independiente entre sí, con F, Cl, Br, CN, -alquilo(Ci-C4), --alquilo(Ci-C4), -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, -NH2, -OH, -O-CF3, -S-CF3 ó -CF3, o bien R1 y R2 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo de 5 miembros a 6 miembros, en donde el anillo se compone sólo de átomos de carbono o bien 1, 2 ó 3 de estos átomos están reemplazados por átomos de N, de O o de S, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, Br, CN, -alquilo(Ci-C4), --alquilo(Ci-C4), -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, -NH2, -OH, -O-CF3, -S-CF3 ó -CF3;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se compone sólo de átomos de carbono o bien 1 ó 2 de estos átomos están reemplazados por O, S, SO, S2 ó N-R5, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -OH, -NH-R7, -alquilo(Ci-C4), --alquilo(Ci-C4), -C()--alquilo(Ci-C4), arilo o hetarilo;

X representa N-R6 u O;

Y representa C(O), CH2, CH-CH3 ó C(CH3)2;

R5 representa hidrógeno, -C()-alquilo(Ci-C4), -C()--alquilo(Ci-C4), -alquilo(Ci-C6),

-alqu¡lo(C2-C4)--alqullo(Ci-C4), -alquilo(C2-C4)-OH, arilo o hetarilo,

R7 representa hidrógeno, -C()-alquilo(Ci-C4), -C()--alquilo(Ci-C4), -alquilo(Ci-C6),

-alquilo(C2-C4)--alquilo(Ci-C4), -alquilo(C2-C4)-OH, arilo o hetarilo;

R6 representa hidrógeno, -alquilo(Ci-C6), -c¡cloalqu¡lo(C3-C7), -alquilen(Ci-C4)-arilo ó C()--alquilo(Ci-C4); en donde por el término "hetarilo" se entienden sistemas anulares con 4 a 15 átomos de carbono, que se presentan en uno, dos o tres sistemas anulares conectados entre sí y que contienen, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre.

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alquilo(Ci-C6), --alquilo(Ci-C6), arilo, halógeno o hetarilo, en donde alquilo, arilo y hetarilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, Br, CN, -alqu¡lo(Ci-C4), --alquilo(Ci-C4), -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2 ó -CF3, o bien

R1 y R2 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo, en donde el sistema anular bicíclico que consta de este anillo y del anillo de piridina portador de R1 y R2 está seleccionado del grupo de quinoleína e isoquinoleína;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o ¡nsaturado de 5 miembros a 7 miembros, en donde el anillo se compone sólo de átomos de carbono o bien 1 ó 2 de estos átomos están reemplazados por O, S, SO, S2 ó N-R5, seleccionado del grupo de azepina, [1,2]diazepina,

[1.3] diazepina, [1,4]diazepina, dihidroimidazolona, imidazol, imidazolina, imidazolidina, imidazolidinona, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, dióxido de oxatiazina, [1,2]oxazina,

[1.3] oxazina, [1,4]oxazina, oxazolona, oxazol, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridinona, piridopirazinas, piridopiridinas, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, [1,2]tiazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,3]tiazol, tiazol o tiazolidina, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -OH, -alquilo(Ci-C4), --alquilo(Ci-C4), C()--alqu¡lo(Ci-C4), arilo o hetarilo;

X representa N-R6 u O;

Y representa C(O), CH2 ó CH-CH3;

R5 representa hidrógeno, C()-alquilo(Ci-C4), C()--alqu¡lo(Ci-C4), -alquilo(Ci-C6), arilo o hetarilo;

R6 representa hidrógeno, -alqullo(Ci-C6), -clcloalqu¡lo(C3-C7) o -alquilen(Ci-C4)-arilo;

en donde por el término "hetarilo" se entienden sistemas anulares con 4 a 15 átomos de carbono, que se presentan

en uno, dos o tres sistemas anulares conectados entre sí y que contienen, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre.

3. Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 2, y/o todas las formas estereolsómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alqullo(Ci-C4), --alqu¡lo(Ci-C4), Br, F, Cl, arllo o hetarllo, en donde hetarilo está seleccionado del grupo de acrldlnllo, azeplnllo, azetidln¡lo, aziridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotrlazolllo, benclsoxazolllo, benclsotlazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolllo, carbollnllo, qulnazollnllo, qulnollnllo, 4H-qulnollz¡n¡lo, qulnoxallnllo, qulnuclldlnllo, cromanilo, cromenilo, clnnollnllo, decahidroquinolinilo, dlbenzofuranllo, dlbenzotlofenllo, dlhldrofuran[2,3-b]tetrahldrofuranilo, dihidrofuranilo, dloxolllo, dloxanllo, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilo, furanllo, furazanllo, ¡mldazolldlnllo, ¡mldazollnilo, imidazolilo, 1H-indazol¡lo, ¡ndollnllo, ¡ndollzlnllo, ¡ndolllo, 3H-lndolilo, isobenzofuranilo, ¡soquinolinilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, ¡sotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, ¡sotlazolllo, ¡soxazolllo, ¡soxazolldlnllo, 2-isoxazolinilo, morfollnllo, naftlridinllo, octahidroisoquinolinilo,

1.2.3- oxadlazolllo, 1,2,4-oxadlazolllo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadlazolllo, oxazolidinllo, oxazolilo, oxotiolanilo,

fenantrldlnllo, fenantrollnllo, fenazlnllo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazlnllo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pte ridinilo, purlnllo, plranllo, plrazlnllo, pirazolidinilo, pirazollnllo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo,

piridolmldazolllo, plrldotlazolllo, piridotiofenilo, piridilo, pirimidinllo, plrrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranllo, tetrahldrolsoqulnollnllo, tetrahidroquinolinllo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tladlazlnllo,

1.2.3- tiadiazolllo, 1,2,4-tladlazolllo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tlantrenilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tienoimidazolllo, tlenooxazolllo, tlenoplrrolilo, tienopiridinilo, tlenotlazolilo, tienotiofenilo, tiomorfolinilo, triazinilo,

1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-trlazolllo, 1,3,4-triazolilo y xantenllo, en donde alquilo, arilo y hetarilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, CN, -alquilo(Ci-C4), --alqu¡lo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2 -CF3;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros a 7 miembros seleccionado del grupo de azepina, [1,2]diazepina, [1,3]diazepina,

[1.4] diazepina, dihidroimidazolona, imidazol, ¡midazolina, imidazolidina, imidazolidinona, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, dióxido de oxatiazina, [1,2]oxazina, [1,3]oxazina,

[1.4] oxazina, oxazolona, oxazol, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina,

[1.2] tiazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,3]tiazol, tiazol y tiazolidina, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -OH, -alquilo(Ci-C4), C()--alqu¡lo(Ci-4), arilo o hetarilo;

X representa N-R6 u O;

Y representa C(O), CH2 ó CH-CH3;

R6 representa hidrógeno, -alquilo(Ci-Ce), -cicloalquilo(C3-C6) o -alquilen(Ci-C4)-arilo.

4. Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alquilo(Ci-C4), Br, tienilo o fenilo, en donde tienilo y fenilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez o dos veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -O-metilo ó -CF3;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros a 6 miembros seleccionado del grupo de azepina, [1,2]diazepina, [1,3]diazepina,

[1.4] diazepina, dihidroimidazolona, imidazol, ¡midazolina, imidazolidina, imidazolidinona, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, dióxido de oxatiazina, [1,2]oxazina, [1,3]oxazina,

[1.4] oxazina, oxazolona, oxazol, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina,

[1.2] tiazina, [1,3]tiazina, [1,4]tiazina, [1,3]tiazol, tiazol y tiazolidina, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o tres veces, de manera independiente entre sí, con F, -OH, C()--alquilo(Ci-C4), fenilo o hetarilo;

X representa N-R6 u O;

Y representa C(O), CH2 ó CH-CH3;

R6 representa hidrógeno, -alquilo(Ci-C6), -cicloalquilo(C3-C6) o -alquilen(Ci-C4)-fenilo.

5. Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, -alquilo(Ci-C4), Br, tienilo o fenilo, en donde fenilo y tienilo están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos una vez o dos veces, de manera independiente entre sí, con F, Cl, -O-metilo ó -CF3;

R3 y R4 forman, junto con los átomos de anillo a los que están respectivamente unidos, un anillo saturado o insaturado de 5 miembros a 6 miembros seleccionado del grupo de morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina o [1,3]tiazol, en donde el anillo está sin sustituir o bien está sustituido una vez, dos veces o

tres veces, de manera independiente entre sí, con F, -OH, fenilo ó C()--alquilo(Ci-C4);

X representa N-R6;

Y representa C(O), CH2 ó CH-CH3;

R6 representa hidrógeno, -alquilo(Ci-Ce), ciclopropilo o -alquilen(Ci-C4)-fenilo.

6. Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, y/o todas las formas estereoisómeras o tautómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en donde el compuesto de la fórmula I está seleccionado del grupo: 4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]vinil}-2-metiloctahidropirrolo[3,4-a]indolizin-1,3-diona, 4-[(E)-2-(5-bromop¡r¡din-2-il)vinil]-2-met¡loctah¡drop¡rrolo[3,4-a]¡ndoliz¡n-1,3-d¡ona,

7- hidroxi-2-metil-4-[(E)-2-(6-metilpiridin-2-il)vinil]hexahidropirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona, 2-metil-4-[(E)-2-(6-metilpiridin-2-il)vinil]octahidropirrolo[3,4-a]indolizin-1,3-diona, 2-metil-4-[(E)-2-(6-metilpir¡din-2-¡l)vinil]hexahidropirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona,

áster terc-butílico de ácido (8-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]vinil}-2-metil-1,3-dioxodecahidro-2,5,7a- tr¡azac¡clopenta[a]lnden-5-carboxíl¡co,

(S)-4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]vinil}-7-hidroxi-2-metilhexahidropirrolo[3,4-a]pirrolizin-1,3-diona, (R)-4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]vinil}-7-hidroxi-2-metilhexahidropirrolo[3,4-a]pirrol¡z¡n-1,3-diona,

6-{(E)-2-[5-(3-fluorofenM)piridin-2-il]vinil}-8-metilhexahidropirrolo[3',4':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-7,9-diona, 2-etil-4-{(E)-2-[5-(3-fluorofen¡l)p¡r¡din-2-il]vinil}octahidropirrolo[3,4-a]indolizin-1,3-dlona,

4- {(E)-2-[5-(3-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-il]vinil}-2-metilhexahidropirrolo[3,4-a]-pirrol¡z¡n-1,3-dlona,

5- {(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-¡l]v¡n¡l}-7-met¡ltetrahidrop¡rrolo[3',4':3,4]pirrolo[1,2-c]tiazol-6,8-diona, 2-metil-4-{(E)-2-[5-(3-tr¡fluorometilfenil)piridin-2-il]vinil}octahidropirrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-dlona, 4-{(E)-2-[5-(2-metox¡fenil)piridin-2-il]vinil}-2-metiloctahidropirrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-dlona, 4-{(E)-2-[5-(2-clorofen¡l)p¡rid¡n-2-¡l]vinil}-2-metiloctahidropirrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-dlona, 2-metil-4-[(E)-2-(5-tiofen-3-¡lp¡r¡d¡n-2-il)vinil]octahidropirrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-dlona, 4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)p¡rid¡n-2-il]vinil}-2-metil-3a,4,6,9,9a,9b-hexah¡drop¡rrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-diona, 2-ciclopropil-4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]vinil}octahidrop¡rrolo[3,4-a]¡ndol¡z¡n-1,3-dlona, y

8- {(E)-2-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-¡l]v¡n¡l}-2-metiloctah¡dro-2,5,7a-triazaciclopenta[a]inden-1,3-diona.

7. Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 junto con una sustancia vehiculante farmacéuticamente adecuada y fisiológicamente aceptable, sustancia aditiva y/u otras sustancias activas y auxiliares.

8. Compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como producto farmacéutico.

9. Compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, para uso para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de todas aquellas enfermedades que van acompañadas de trombosis, embolismos, hlpercoagulabllldad, alteraciones fibróticas o enfermedades Inflamatorias.

1. Compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 para uso según la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas del síndrome coronarlo agudo, el accidente cerebrovascular agudo o su prevención secundarla, las enfermedades vasculares periféricas, la trombosis venosa profunda, el embolismo pulmonar, sucesos embóllcos o trombóticos causados por arritmias cardíacas, sucesos cardiovasculares tales como reestenosls después de revascularización y angloplastla e intervenciones similares tales como Implantes de endoprótesls vasculares y operaciones de derivación vascular, la reducción del riesgo de trombosis después de Intervenciones quirúrgicas tales como operaciones de rodilla y operaciones de la articulación de la cadera, Intervenciones que conducen a un contacto de la sangre con superficies extrañas, como ocurre en el caso de pacientes en diálisis y pacientes con catéteres permanentes, la coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros sucesos intravasculares que van acompañados de una inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus consecuencias, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, enfermedades articulares inflamatorias y degenerativas tales como la artritis reumatoide y la artrosis, trastornos del sistema hemostático como depósitos de fibrina, alteraciones fibróticas del pulmón tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, depósitos de fibrina del ojo después de operaciones oculares o prevención y/o tratamiento de formación de cicatrices.

11. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en donde los radicales R1 y R2 son como se han definido en la fórmula I, con un compuesto de la fórmula III y un compuesto de la fórmula IV,

O R4

**(Ver fórmula)**

en donde los radicales X, Y, R3 y R4 son como se han definido en la fórmula I, en presencia de un disolvente a 2°C hasta 12°C para proporcionar un compuesto de la fórmula I; o bien

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V,

**(Ver fórmula)**

en donde los radicales X, Y, R1, R3 y R4 son como se han definido en la fórmula I y Hal tiene el significado de cloro, bromo, yodo o trlflato, con un compuesto de la fórmula R2-B(OH)2 en presencia de una base y de un catalizador metálico adecuado en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada, para proporcionar un compuesto de la fórmula I; o bien

c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde X tiene el significado de NH, con un agente alquilante adecuado en presencia de una base en un disolvente inerte adecuado, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de la fórmula I en donde X tiene el significado de N-R6 y R6 significa -alquilo(Ci-C6), -c¡cloalqu¡lo(C3-C7) ó -alqu¡len(Ci-C4)-arilo; o bien

d) se separa el compuesto de la fórmula I preparado por los procedimientos a) hasta c), o bien un precursor adecuado de la fórmula I que, debido a su estructura química, se presenta en formas enantlómeras o diastereómeras, por formación de sal con ácidos o bases enantiomérlcamente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos quirales enantiomérlcamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros con ello obtenidos, y escisión de los grupos auxiliares quirales para dar los enantlómeros o diastereómeros puros; o bien

e) se libera el compuesto de la fórmula I preparado por los procedimientos a) hasta d) o bien en forma libre o bien a partir de sales fisiológicamente inaceptables o bien, en caso de que estén presentes grupos ácidos o básicos, se transforma en una sal fisiológicamente aceptable.