Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos.

Un derivado del péptido GLP-1, donde el derivado es:

N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-

(2-{2 5 -[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); o**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/061830.

Solicitante: NOVO NORDISK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Novo Allé 2880 Bagsvaerd DINAMARCA.

Inventor/es: LAU, JESPER, KRUSE, THOMAS, TH GERSEN, HENNING, GARIBAY,PATRICK,WILLIAM, SCHÄFFER,LAUGE, SPETZLER,JANE, ØSTERGAARD,SØREN, RUNGE,STEFFEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/22 (Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/575 (Hormonas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/605 (Glucagones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/26 (Glucagón)

PDF original: ES-2532116_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos Campo de la invención [0001] Esta invención da a conocer el campo de los péptidos terapéuticos, es decir, nuevos péptidos de acción prolongada derivados con A-B-C-D y su uso terapéutico. Los ejemplos de péptidos terapéuticos de particular importancia para la presente invención son el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y la exendina-4, así como sus análogos.

La invención da a conocer un derivado del péptido GLP-1 tal que el derivado es N-épsilon37-[2- (2-{2-[2- (2-{2[ (S) -4-carboxi-4- ({trans-4-[ (19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][desamino His7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1- (7-37) . La invención también da a conocer composiciones farmacéuticas y sus usos.

Antecedentes de la invención [0003] Se ha empleado una serie de métodos diferentes para modificar la estructura de los péptidos terapéuticos como GLP-1 y exendina-4 a efectos de proporcionar una mayor duración de la acción in vivo. Por ejemplo, WO 2006/097538, WO 2006/097536, WO 2006/037810, WO2006005667, WO 2005/027978. WO 98/08871 y US 2001/0011071 describe varios análogos de GLP-1 y sus derivados.

Muchos pacientes diabéticos, particularmente en el segmento de la diabetes tipo 2 están sujetos a la llamada "fobia a la aguja", es decir un temor muy fuerte a inyectarse a sí mismos. En el segmento de la diabetes tipo 2 la mayoría de los pacientes es tratada con hipoglucemiantes orales, y puesto que se espera que los compuestos de GLP-1 serán un producto farmacéutico inyectable que se administrará a estos pacientes, el temor a las inyecciones puede convertirse en un serio obstáculo para el uso generalizado de compuestos clínicamente muy prometedores.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos compuestos que se puedan administrar menos de una vez al día, por ejemplo una vez cada dos o tres días preferentemente una vez por semana, manteniendo simultáneamente un perfil clínico aceptable, u opcionalmente una vía administración no invasiva como la vía pulmonar, nasal, sublingual, bucal u oral.

Uno de los objetivos de la invención es proporcionar derivados peptídicos de acción prolongada, es decir, que tengan un régimen de administración como el descrito antes, por ejemplo derivados de GLP-1, exendina-4 o análogos de éstos.

Otro objetivo de esta invención es proporcionar derivados peptídicos, por ejemplo derivados de GLP-1,

exendina-4, o sus análogos de elevada potencia (afinidad por el receptor) , para reducir la dosis terapéutica empleada por ejemplo a una administración s.c. una vez a la semana o alternativamente una administración no invasiva.

Otro objetivo es proporcionar derivados de GLP-1 o análogos de éstos para los cuales la afinidad por el

receptor de GLP-1 sólo esté parcialmente disminuida cuando se compara la afinidad en presencia de muy baja concentración de albúmina humana a la afinidad en presencia de una mayor concentración de albúmina humana. El cambio en la afinidad de unión es preferentemente bajo.

Otro objetivo de esta invención es proporcionar derivados peptídicos como los derivados de GLP-1 o sus 50 análogos con elevada afinidad de unión a la albúmina que proteja al péptido de la degradación proteolítica y reduzca la depuración renal del péptido.

La potencia, en particular la relación entre la afinidad de unión al receptor de GLP-1 en presencia de altas y bajas concentraciones de albúmina, la semivida y la afinidad de unión a la albúmina son propiedades de posible 55 importancia para el objetivo general de lograr derivados peptídicos de acción prolongada, estables y por supuesto terapéuticamente activos como los derivados de GLP-1, con una posible administración de una vez por semana.

Los derivados peptídicos de la invención son preferentemente química, física y enzimáticamente estables.

Resumen de la invención [0011] La presente invención da a conocer un derivado peptídico que consiste en un péptido en el que al menos un residuo de aminoácido es derivado con A-B-C-D-, en el que A-es

donde R es un alquilo inferior lineal o ramificado como isobutilo, p se elige del grupo constituido por 10, 11, 12, 13 y 14, y d se elige del grupo constituido por 0, 1, 2, 3, 4 y 5, y -B-se elige del grupo constituido por

donde x se elige del grupo constituido por 0, 1, 2, 3 y 4, e y se elige del grupo constituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12,

o A es donde n se elige del grupo constituido por 14, 15, 16 17, 18 y 19 y B se elige del grupo constituido por

donde x se elige del grupo constituido por 0, 1, 2, 3 y 4, y -C-se elige del grupo constituido por

donde b y e se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por 0, 1 y 2, y c y f se eligen cada uno 30 independientemente del grupo constituido por 0, 1 y 2 con la condición de que b sea 1 o 2 cuando c es 0, o que b sea 0 cuando c es 1 o 2, y que e sea 1 o 2 cuando f es 0, o e sea 0 cuando f es 1 o 2 y -D-está unido al residuo de

dicho aminoácido y es un conector, representa un enlace o está ausente.

La invención también da a conocer composiciones y usos de dichos derivados peptídicos.

La invención da a conocer un derivado del péptido GLP-1 tal que el derivado es N-épsilon37-[2- (2-{2-[2- (2-{2[ (S) -4-carboxi-4- ({trans-4-[ (19-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1- (7-37) . La invención también da a conocer composiciones farmacéuticas y sus usos.

Descripción de la invención Definiciones y realizaciones particulares [0014] En la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado indicado: los términos "polipéptido" y "péptido" como se utilizan en este documento significan un compuesto formado por al menos cinco aminoácidos constituyentes conectados por enlaces peptídicos. Los aminoácidos constituyentes pueden ser del grupo de los aminoácidos codificados por el código genético y pueden ser aminoácidos naturales que no son codificados por el código genético, así como aminoácidos sintéticos. Los aminoácidos naturales que no son codificados por el código genético son por ejemplo, γ-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, D-alanina y D-glutamina. Los aminoácidos sintéticos comprenden los aminoácidos fabricados por síntesis química, es decir, los D-isómeros de los aminoácidos codificados por el código genético como D-alanina y D-leucina, Aib (ácido α-aminoisobutírico) , Abu (α-aminobutírico) , Tie (tert-butilglicina) , β-alanina, ácido 3-aminometil benzoico y ácido antranílico.

Los 22 aminoácidos proteinogénicos son: alanina, arginina, asparragina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina.

Por lo tanto un aminoácido no proteinogénico (que también puede ser denominado un aminoácido no natural) es una porción que se puede incorporar en un péptido mediante enlaces peptídicos, pero no es un aminoácido proteinogénico. Los ejemplos son γ-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, los D-aminoácidos como D-alanina y Dglutamina. Los aminoácidos sintéticos no proteinogénicos comprenden los aminoácidos fabricados por síntesis química, es decir, D-isómeros de los aminoácidos codificados por el código genético como D-alanina y D-leucina, Aib (ácido α-aminoisobutírico) , Abu (ácido α-aminobutírico) , Tle (tert-butilglicina) , ácido 3-aminometil... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado del péptido GLP-1, donde el derivado es:

N-épsilon37-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[ (S) -4-carboxi-4- ({trans-4-