Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la cual

R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo

(C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)- alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)- alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

y

R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

o

R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)≥C(H)-C(H)≥C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(≥O)- o - S(≥O)2-;

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercaptoalquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8), N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino, alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

E1 es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;

E2 es -C(R11)(R12)- o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;

si

cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;

si

cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R9 y R10, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;

si

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y

si

cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-,

en forma libre o en forma de sal.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060718.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: VEENSTRA, SIEM, JACOB, NEUMANN, ULF, SCHAEFER, MICHAEL, DR., TINTELNOT-BLOMLEY,MARINA, HURTH,KONSTANZE, RUEEGER,HEINRICH, FREDERIKSEN,Mathias, HOLZER,PHILIPP, BADIGER,SANGAMESH, CHEBROLU,MURALI, LUEOEND,RAINER MARTIN, MACHAUER,RAINER, MOEBITZ,HENRIK, RAMOS,RITA, VOEGTLE,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D265/30 (no condensadas con otros ciclos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporádicas afectan a una población de edad avanzada (un fuerte aumento de la incidencia a > 75 años), además, hay varias formas familiares con una aparición de la enfermedad en la cuarta o quinta década de la vida. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares y ovillos neurofibulares intracelulares en los cerebros de los pacientes. El constituyente principal de las placas seniles son péptidos amiloides de 4 kDa, pequeños. Ellos son generados por el procesamiento proteolítico de una proteína transmembrana grande, la proteína precursora de amiloide (APP). La escisión de APP por la beta-secretasa (BACE-1) libera el fragmento de APP-beta soluble, mientras que el termlnal-C largo de 99-aminoácidos permanece anclado a la membrana. Este fragmento termlnal-C, posteriormente es procesado proteolíticamente por la gamma-secretasa (un complejo multienzlma de la membrana) para generar los péptidos amiloides de diversas longitudes, predominantemente aminoácidos de 4 y 42 de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (22) Science; 297 (558):353-356).

Si, en condiciones patológicas, la generación de estos péptidos se produce a una tasa mayor, o si su eliminación del cerebro se altera, el aumento de concentraciones del péptido amiloide del cerebro conduce a la formación de oligómeros, fibrillas y eventualmente placas (Farris W, et al (27) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Se ha demostrado, que la deposición de péptidos amiloides y placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la pérdida de sinapsis, los contactos sinópticos, y las neuronas (Grimmer T, et al (29) Neurobiology of Aging; 3 (12):192-199). La atrofia cerebral causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en la cognición, la memoria, la orientación y la capacidad de realizar las tareas de la vida diaria, i.e., la demencia clínicamente manifiesta (Okello A, et al (29) Neurology; 73 (1):754-76).

BACE-1, también conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspártica transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se co-localiza con su sustrato de APP en compartimentos endocíticos y de Golgi (Willem M, Lammich S, Haass C (29) Semin.Cell Dev.Biol; 2 (2):175-182). Estudios de knock-out en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptidos amiloides, mientras que los animales están sanos y fértiles (Ohno M, et al (27) Neurobiol.Dis.; 26 (1): 134-145). La ablación genética de BACE-1 en ratones que sobreexpresan APP ha demostrado ausencia de la formación de placa, y el reverso de déficits cognitivos (Ohno M, et al (24) Neuron; 41 (1):27-33). Los niveles BACE-1 son elevados en los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer esporádica (Hampel H, Shen Y (29) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12).

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de BACE-1, puede ser una estrategia terapéutica favorable para la enfermedad de Alzheimer.

El documento WO 28/133273 describe composiciones farmacéuticas que reducen la producción de la proteína beta amiloide y que son útiles como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína beta amiloide, especialmente la enfermedad de Alzheimer.

El documento EP 1 942 15 describe un compuesto que reduce la producción de la proteína beta amiloide y que es útil como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína beta amiloide.

La presente invención se refiere a derivados de oxazina novedosos que tienen actividad inhibidora de BACE, a su preparación, a su uso médico y a los medicamentos que los comprenden.

Más particularmente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (C-i-s), halógeno-alquiltio (Ci_s), alcoxi (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci-s), alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_s), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2.

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G-i, grupo Gi que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci.8), hidroxi, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)- alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2.8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, 1 heteroarilo o no aromático, heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), hidroxi, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcoxi (Ci.8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)- alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8) y alquinilo (C2.8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (C-|.8)-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcox¡ (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alquiltio (C-|.8)-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcoxi (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. s); y

Rs es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio 25 (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci-8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci-8),

alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (C-i_8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2_8), o alquinilo (C2. 8);

O

R4 y Rs, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (Ci_8), en el grupo alquileno (Ci_8) que 1 o 3 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente

seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (Ci.8)]-, -O-, - S-, -S(=)- o -S(=)2-;

Re es hidrógeno, alquilo (C-i_8), halógeno-alquilo (C-|.8), hidroxi-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), mercapto- alquilo (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci-8), amino-alquilo (Ci_8), N-alquilo (Ci.8)amino-alquilo (Ci.8), N,N-di-[alquilo (Ci. sjjamino-alquilo (Ci_8) con dos fracciones alquilo (Ci^) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (Ci. 35 8)]amino, alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2.8);

E1 es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(Rio)-;

E2 es -C(Rh)(Ri2)- o -C(Rii)(Ri2)-C(Ri3)(Ri4)-;

si

cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

en la cual

Ri es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C-i-s), halógeno-alquilo (C-i-s), alcoxi (C-i-s), halógeno-alcoxl (Ci-s), alquiltio (Ci-s), halógeno-alquiltio (Ci-s), alcoxi (Ci-s)-alquilo (C-i-s), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (C-i-s), alcoxi (C-i-sj-alquiltlo (Ci-s), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alquiltio (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alquiltio (Ci-8)-alquiltio (Ci-s), alquenilo (C2-8), o alqulnilo (C2.

8);

R2 es un grupo arllo, heteroarllo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyeles seleccionados Independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci.8), hldroxl, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxl (Ci.8), alquiltio (Ci-s), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci.8)-alcox¡ (Ci_8), alcoxi (C1.8)-alquilt¡o (Ci-s), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alquiltio (C-|.8)- alcoxi (Ci-a), alquiltio (Ci.8)-alqullt¡o (Ci_8), alquenilo (C2-8), alqulnilo (C2-8) y un grupo cicloalqullo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opclonalmente sustituido por 1 a 4 sustituyeles seleccionados Independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), hldroxl, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alcoxi (Ci_8)-alquiltio (Ci-s), alquiltio (C1 _8)-alquilo (C1 _8), alquiltio (Ci.8)-alcox¡ (Ci-s), alquiltio (Ci.8)- alquiltio (Ci-8), alquenilo (C2-8) y alqulnilo (C2-8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci.8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alqu¡ltio (Ci-s), alquiltio (Ci.8)-alqullo (C-|.8), alquiltio (Ci.8)-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alqu¡lt¡o (Ci_8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci-8), alcoxi (Ci-8), halógeno-alcoxi (Ci-8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcox¡ (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilt¡o (Ci_8), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alqulnilo (C2. a);

y

Rs es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci.8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci_8)-alqu¡lo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci.8)-alquilt¡o (Ci_8), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

o

R4y Rs, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (Ci.8), en el grupo alquileno (Ci_8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (Ci_8)]-, -O-, -S-, -S(=)- o - S(=)2-;

Re es hidrógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), hldroxl-alqullo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alqu¡lo (Ci_8), mercapto- alqullo (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alqu¡lo (Ci_8), amino-alquilo (Ci_8), N-alqu¡lo (Ci.8)amino-alquilo (Ci_8), N,N-di-[alquilo (Ci.

s)]amino-alquilo (Ci_8) con dos fracciones alquilo (C143) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C-i. sjjamino, alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2.8);

Ei es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(Rio)-;

E2 es -C(Rii)(Ri2)- o -C(Rii)(Ri2)-C(Ri3)(Ri4)-;

si

cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C-i-s), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (C1 _8);

o

R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rg y R1 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-s)-alquilo (Ci-8) y alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-8);

o

R9 y R1, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_8);

o

R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y si

cada uno de R13 y R-m se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8);

o

R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-, en forma libre o en forma de sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal, en donde R1 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en forma libre o en forma de sal, en donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), y halógeno-alquilo (C-i. s).

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal, en donde R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es alquilo (Ci_8) o halógeno-alquilo (Ci_8).

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es dl-fluorometilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en forma libre o en forma de sal, en donde E1 es -CH2-.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en forma de sal, en donde E2 es -CH2-.

9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, el cual se selecciona de:

[3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;

[3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-plr¡d¡na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dnhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-am¡da del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((S)-5-Amino-3-metil-3,6-dnhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-d¡hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((3-trifluorometil-pirazol-1-il)-pirazina-2- carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenll]-amlda del ácido 5-((3-metil-pirazol-1-il)-pirazina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-ll)-fen¡l]-am¡da del ácido 3-cloro-5-trlfl uorometil-pi ridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-ll)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-metoxl-plraz¡na-2-carboxíl¡co; [3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-hldrox¡-p¡razlna-2-carboxíl¡co; [3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-¡l)-fen¡l]-amida del ácido 5-cloro-p¡rld¡na-2-carboxíl¡co; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-trifluoromet¡l-p¡r¡dina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-trifluoromet¡l-furan-3-carboxílico; N-[3-(5-Am¡no-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fen¡l]-4-bromo-benzam¡da;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(5-Am¡no-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-¡l)-fenil]-n¡cot¡nam¡da;

[3-((R)-5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡hldro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-bromo-3-met¡l-p¡rld¡na-2-carboxíl¡co; [3-((R)-5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡hldro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-metox¡-p¡rid¡na-2-carboxíl¡co;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-cloro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifl uorometil-piridin a-2-carboxí lico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-pi ridi na- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-pi ridi na- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-clo ro-pi ri di n a-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-

piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-

piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5- metoxi-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

ciano-pirimidina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

bromo-pirimidina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2- metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido ciano- piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6S)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido ciano- piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico;

[3-((3S,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina- 2-carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- piridina-2-carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2l carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 piridina-2-carboxílico;

[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida;

[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

del ácido 5-bromo-3-metil-piridina- del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2- del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3- del ácido 5-bromo-3-hidroxi- del ácido 5-bromo-3-metoxi-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida

del

ácido

5-bromo-piridina-2-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida

del

ácido

5-ciano-piridina-2-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida

del

ácido

5-bromo-3-metoxi-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida

del

ácido

5-bromo-3-hidroxi-

H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida

del

ácido

5-cloro-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del

ácido

5-bromo-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; ,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; ,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-4.6-dideutero- 3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-cloro-

piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-pi ridina-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2-difluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-Fluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-tiazol-2-

carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6-difluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fen¡l]-amida del ácido 3-cloro-5- trifluorometil- piridina-2-carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4 fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6-difluoro-5 met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-

carboxílico;

Tert-butil áster del ácido ((R)-5-difluorometil-5-{5-[(5-etil-p¡ridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H-

[1,4]oxazin-3-il)-carbámico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxi-

piridi na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-

pi ridi na-3-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-etil1H-imidazol-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxi-

pi ridi na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H- [1,2, tri azol -4-ca r boxí Meo;

[3-((R)-5-Am¡no-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-3-metil- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Am¡no-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 5-fluorometoxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-3- metil-pirazma-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi- etoxi)-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 3-cloro-5-metoximetil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluoromet¡l-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxi- piridina-2-carboxílico;

y las sales de estos farmacéuticamente aceptables.

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un diluyente o portador farmacéutico.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente

aceptable, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide o Enfermedad de Alzheimer.

13. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las

Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, y al menos otro ingrediente farmacéutico activo.