Métodos y composiciones para el tratamiento de neuropatías mediadas por anticuerpos.

Un anticuerpo para uso en el tratamiento de síndrome de Guillain-Barré en un mamífero, en el que dicho anticuerpo se une a:

(i) el componente del complemento C5 e inhibe la escisión de C5 en fragmentos C5a y C5b; o

(ii) C5b,

en el que dicho anticuerpo inhibe la formación del complejo de ataque a membrana.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/019416.

Solicitante: ALEXION PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 352 KNOTTER DRIVE CHESHIRE, CT 06410 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ROTHER, RUSSELL, P., HALSTEAD,SUSAN, WILLISON,HUGH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K39/00 (Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53))

PDF original: ES-2530428_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Métodos y composiciones para el tratamiento de neuropatías mediadas por anticuerpos CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta solicitud proporciona composiciones para el tratamiento de neuropatías mediadas por anticuerpos, que activan el complemento para inducir lesión neuronal. En realizaciones específicas, la solicitud se refiere al uso de inhibidores de la cascada del complemento como agentes terapéuticos para tratar neuropatías mediadas por anticuerpos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Neuropatía es un término genérico utilizado para describir enfermedades del sistema nervioso periférico. Hay aproximadamente 2 causas diferentes conocidas de neuropatías periféricas. Si bien la mayoría de las neuropatías afectan a las tres clases principales de fibras nerviosas en grados variables, algunas enfermedades implican solamente una o dos, y por de este modo se dice que son neuropatías pura o predominantemente motoras, sensoriales o autónomas.

El síndrome de Guillain-Barré (GBS) es una enfermedad aguda que implica al sistema nervioso periférico, que usualmente ocurre dos a tres semanas después de una enfermedad de tipo gripe u otra infección, incluyendo enteritis por Campylobacter. Principalmente es una neuropatía motora, lo que significa que sus síntomas están relacionados en gran medida con la implicación de los nervios motores. A pesar de la naturaleza primordialmente motora de la enfermedad, los síntomas más tempranos pueden ser entumecimiento y hormigueo en las extremidades inferiores, seguido de un corto periodo de debilidad de los músculos distales de las extremidades inferiores. El peligro surge cuando la debilidad implica a los músculos de la respiración. El GBS está asociado en una proporción de casos con autoanticuerpos antiganglíósidos (AGA) contra un amplio intervalo de estructuras glicolípidas específicas, y también con anticuerpos contra otros componentes nerviosos, incluyendo proteínas de mielina y glicosaminoglicanos en algunos casos, y en otros casos de GBS se supone que los anticuerpos están presentes pero todavía no han sido identificados formalmente.

El síndrome de Miller Fisher (MFS) es una variante del síndrome de Guillain-Barré, que da cuenta del 5-1% de los casos. En una encuesta, la incidencia anual se ha estimado en ,9 por cada 1. personas de la población. El MFS se caracteriza por el comienzo agudo de oftalmoplejía, ataxia y arreflexía. Anticuerpos anti-gangliósidos GQ1b son el sello distintivo serológico de MFS. Los anticuerpos pueden aparecer en algunos casos mediante imitación molecular con lipopolisacáridos de Campylobacter. Ahora se acepta ampliamente que más del 9% de los pacientes con MFS tienen anticuerpos IgG anti-GQ1b durante la fase aguda de la enfermedad. Es igualmente significativa la ausencia total de anticuerpos IgG anti-GQ1b de grupos de control normales y de otras enfermedades, indicativo de un alto nivel de especificidad para esta asociación de enfermedad. Los títulos de anticuerpo aumentan hasta un pico en la presentación clínica, decayendo rápidamente con el curso de la recuperación clínica. Los títulos de anticuerpos IgG anti-GQ1b también son elevados en el suero en la fase aguda de algunos pacientes con el síndrome de Guillain- Barré con oftalmoplejía. El marcador del anticuerpo IgG anti-GQ1b también identifica un grupo de síndromes estrechamente relacionados, considerados con frecuencia formas frustradas de MFS, que tienen en común la presencia de oftalmoplejía externa o ataxia de tipo cerebelosa.

El tratamiento actual para GBS, incluyendo casos mediados por AGA, es la inmunoglobulina intravenosa (IVIg), cambio de plasma, o una combinación de ambos. Si bien algunas neuropatías como el GBS son usualmente enfermedades auto-limitantes, con frecuencia es necesaria la intervención terapéutica intensa. Algunos individuos quedan con déficits residuales. Otras neuropatías son crónicas y solamente se tratan síntomas tales como el dolor. Hay una gran necesidad de tratamientos adicionales para mejorar los síntomas y disminuir el tiempo de recuperación de las neuropatías mediadas por anticuerpos.

El documento WO 25/2513 describe agentes que se unen a y/o inhiben el subcomponente del complemento C1 clásico, C1q, y métodos de su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y cáncer.

Halstead et al. 25 (Annals of Neurology (58), 23 - 21) describe que APT7 elimina la lesión terminal neuronal en modelos de roedores de síndrome de Miller Fisher, mediante reducción de C3 convertasa intermedia así como mediante inhibición de C5 convertasa. APT7 es una forma soluble de la proteína del receptor 1 del complemento (sCR1) que se une a C3b y C4b y de ese modo inhibe, entre otros, la opsonización mediante fagocitos del hospedante (por ejemplo, macrófagos) de objetos a los que están unidos C3b y C4b.

El documento US 25/431 describe inhibidores de pequeñas moléculas de uno o más del receptor de C5a, C1r, C1q, C1s, y MASP-2, y el uso de estos inhibidores de pequeña molécula en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se presentan composiciones para tratar a pacientes que sufren de neuropatías mediadas por anticuerpos, como se caracteriza en las reivindicaciones anejas.

En una cantidad de neuropatías se han identificado anticuerpos contra componentes específicos de los nervios. Algunas de estas enfermedades están mediadas por anticuerpos anti-gangliósidos y anti-glicolípidos, tales como la variante de Miller Fisher del síndrome de Guillain-Barré. Los anticuerpos contra un amplio intervalo de glicolípidos, incluyendo GM1, GMI(NeuGc), GM1b, GalNAc-GM1b, GD1a, GalNAc-GD1a, GD1b, 9-O-acetil GD1b, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b, GQ1ba, LM1, galactocerebrósido y SGPG se han dado a conocer en documentos sobre neuropatías inflamatorias, como informes de casos y en mayores series.

También se ha dado a conocer que los anticuerpos contra otros componentes nerviosos, incluyendo proteínas y glicoproteínas, son los causantes de neuropatías. Por ejemplo, la IgM monoclonal contra la glicoproteína asociada a mielina produce neuropatía paraproteinémica IgM anti-MAG (Willison y Yuki, Brain, 22, 125, 2591-2625). En una proporción de casos de neuropatía, se supone que los anticuerpos están presentes debido a patrones patológicos y respuestas al tratamiento similares a las que se observan en los casos asociados con anticuerpos, pero la especificidad del anticuerpo que se presupone todavía tiene que ser identificada formalmente. También se describe aquí que la neuropatía mediada por anticuerpos puede ser una o más de las siguientes: neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmienilizante inflamatoria aguda, encefalitis del tallo cerebral de Bickerstaff, oftalmoparesla aguda, síndrome de Guillain-Barré atáxico, debilidad farlngeo-cervlcal-braqulal, síndromes de neuropatía crónica con anticuerpos anti-glicolípidos, neuropatía paraproteinémica IgM anti-MAG, neuropatía atáxica sensorial crónica con anticuerpos anti-disialosilo, neuropatía paraproteinémica IgM, IgG e IgA, neuropatía motora con anticuerpos anti- GM1 y antl-GM2, neuropatía desmlellnlzante Inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multlfocal (MMN), y neuropatía sensorial y motora desmlellnlzante multlfocal adquirida (MADSAM).

En algunas neuropatías, la activación del complemento puede ser Independiente del anticuerpo, por ejemplo en neuropatía amllolde hereditaria. En esta enfermedad, se han detectado marcadores de activación de la ruta clásica tempranos, C1q y C4, en depósitos de amllolde en ausencia de anticuerpo detectable (Hafer-Macko et al., J Perlpher Nerv Syst. 2 Sep; 5(3): 131-9; Incorporado aquí como referencia). Esto sugiere que puede ocurrir la activación de la ruta clásica Independiente del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo para uso en el tratamiento de síndrome de Guillain-Barré en un mamífero, en el que dicho anticuerpo se une a:

(i) el componente del complemento C5 e inhibe la escisión de C5 en fragmentos C5a y C5b; o 5 (ii) C5b,

en el que dicho anticuerpo inhibe la formación del complejo de ataque a membrana.

2. El anticuerpo para uso según la reivindicación 1, en el que dicho mamífero tiene la variante de Miller Fisher del síndrome de Guillain-Barré.

3. El anticuerpo para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo completo o un

fragmento de anticuerpo.

4. El anticuerpo para uso según la reivindicación 3, en el que dicho anticuerpo completo o fragmento de anticuerpo

se selecciona del grupo que consiste en: un anticuerpo policlonal, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo

monoclonal, un diacuerpo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo quimerizado o quimérico, un anticuerpo o

fragmento de anticuerpo humanizado, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humano desinmunizado, un

anticuerpo o fragmento de anticuerpo totalmente humano, un anticuerpo monocatenario, un fragmento de anticuerpo Fv, un fragmento de anticuerpo Fab, un fragmento de anticuerpo Fab, y un fragmento de anticuerpo F(ab)2.

5. El anticuerpo para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho anticuerpo es eculizumab.

6. El anticuerpo para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho anticuerpo es pexelizumab.

7. El anticuerpo para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el mamífero es un ser 2 humano.