METODO PARA EL TRATAMIENTO CON BUCINDOLOL BASADO EN DIRECCIONAMIENTO GENETICO.

Método para evaluar el tratamiento con bucindolol para un paciente que comprende:

obtener información de secuencia referente a al menos un polimorfismo en un gen de receptor adrenérgico del paciente, en el que

(a)dicha información de secuencia comprende o bien

(i)la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos de los alelos de ß1AR del paciente, o bien

(ii)el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; y/o

(b)en el que dicha información de secuencia comprende si

(i)la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 se ha delecionado en uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente, o si

(ii)la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 se ha delecionado en las proteínas de a2cAR del paciente,

en el que es probable que el paciente presente una respuesta positiva a bucindolol si el paciente es homocigoto para Arg389 en el gen ß1AR o si el paciente es homocigoto de tipo natural en el gen a2cAR

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/032901.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1800 GRANT STREET, 8TH FLOOR,DENVER, CO 80203.

Inventor/es: BRISTOW,MICHAEL, LIGGETT,STEPHEN,B.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12Q1/68M6

Clasificación PCT:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)
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Fragmento de la descripción:

Método para el tratamiento con bucindolol basado en direccionamiento genético.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la farmacogenética y la cardiología. Más específicamente, la presente invención se refiere a métodos para la terapia individualizada de la insuficiencia cardíaca con bucindolol basándose en el genotipo de un paciente de los polimorfismos en genes de receptores adrenérgicos, incluyendo el gen del receptor adrenérgico ß11AR) y el gen del receptor adrenérgico a2c (a2cAR).

2. Descripción de la técnica relacionada

Según la Asociación Americana del Corazón ("American Heart Association") (AHA), aproximadamente 62 millones de estadounidenses tienen alguna forma de enfermedad cardiovascular, que puede incluir tensión arterial alta, cardiopatía coronaria (ataque al corazón y angina de pecho), accidente cerebrovascular, defectos de nacimiento del corazón y los vasos sanguíneos e insuficiencia cardíaca congestiva, y cerca de un millón mueren debido a tales estados cada año. El informe anual de la AHA establece además que la enfermedad cardiovascular mata a más estadounidenses que las siguientes siete causas de muerte combinadas, incluyendo el cáncer. Sorprendentemente, ligeramente más mujeres que hombres, globalmente, tienen alguna enfermedad cardiovascular. Las cardiopatías representaron el 40% de todas las muertes en los EE.UU. en 1999. A pesar de los recientes avances en el tratamiento, la mortalidad debida a insuficiencia cardíaca es aproximadamente del 50% en un plazo de 5 años.

Sólo en los Estados Unidos hay aproximadamente seis millones de personas, aproximadamente el 1,5% de la población, con insuficiencia cardíaca crónica ("IC"), y se diagnostican 550.000 pacientes nuevos cada año. La terapia médica ha avanzado en el tratamiento de la IC, pero la morbilidad y la mortalidad siguen siendo altas (Mann et al., 2005). El criterio actual de atención en la IC implica el uso de inhibidores (inhibidores de ACE, ARB y/o antagonistas del receptor de aldosterona) del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y ß-bloqueantes, que inhiben de manera competitiva los receptores ß-adrenérgicos en los cardiomiocitos. Los ß-bloqueantes son eficaces en la reducción de la mortalidad y se consideran la clase farmacológica para IC más eficaz globalmente, pero aun así funcionan en sólo el 50-60% de los pacientes tratados. Además, los datos clínicos de pacientes estadounidenses sobre la eficacia de los ß-bloqueantes aprobados en ensayos de mortalidad son menos impresionantes, mostrando los datos publicados del único gran ensayo de mortalidad de intención de tratar un aumento en la mortalidad en pacientes estadounidenses frente a placebo.

Por consiguiente, existe una necesidad sustancial de terapias para IC mejoradas que tengan tasas de respuesta y eficacia superiores, se toleren mejor y se adecuen mejor a subpoblaciones con necesidades especiales, tales como diabéticos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes contra estos antecedentes terapéuticos ha resultado extremadamente desafiante. Desde 2001, de 13 ensayos de fase III en IC sólo tres han sido positivos. Dos de estos ensayos positivos fueron con un ARB (candesartan) (McMurray et al., 2003; Granger et al., 2003). El tercer ensayo positivo, el ensayo A-HeFT con BiDil (una combinación de dinitrato de isosorbida e hidralazina) fue en un subconjunto (afroamericanos) que comprende sólo el 12% de la población con IC estadounidense (Taylor et al., 2004). Claramente, existe una necesidad continuada de desarrollar la siguiente generación de fármacos para la IC.

Aunque se usan agonistas de ß1 para tratar el deterioro agudo de pacientes con función ventricular insuficiente, una exposición prolongada del corazón a los agonistas administrados, o la elevada cantidad de agonistas de catecolaminas producida por el cuerpo, conduce a un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. En cambio, los antagonistas de receptores ß-adrenérgicos (denominados ß-bloqueantes) han surgido como una modalidad de tratamiento importante en la insuficiencia cardíaca crónica.

A principios de la década de 1990, un grupo de investigadores estadounidenses sobre insuficiencia cardíaca que trabajaban con agentes ß-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca decidieron que se requería un ensayo de mortalidad con el fin de validar esta terapia todavía controvertida. Un grupo de estadounidenses redactaron el borrador de un protocolo y una solicitud de subvención que posteriormente se aprobó para su financiación por el Programa de Estudios Clínicos Cooperativos del VA y el NHLBI. El protocolo aprobado no especificaba un fármaco, sino que en su lugar estipulaba que se seleccionaría un ß-bloqueante óptimo basándose en el potencial de éxito y solidez de los datos de fase II. Los fármacos que se consideraron fueron carvedilol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol CR/XL y bucindolol. Se rechazó el tartrato de metoprolol debido a los efectos poco prometedores sobre la mortalidad del ensayo MDC (Waagstein et al., 1993); no se seleccionó el succinato de metoprolol CR/XL debido a una falta de datos de tolerabilidad y eficacia en la insuficiencia cardíaca; y no se seleccionó el carvedilol en parte debido a la escasa tolerabilidad en la insuficiencia cardíaca avanzada (Krum et al. 1995). El bucindolol fue la elección unánime del comité de selección, basándose en su excelente tolerabilidad (Eichhorn et al., 1997; Gilbert et al., 1990; Bristow et al., 1994; Pollock et al., 1990), eficacia (Gilbert et al., 1990; Bristow et al., 1994; Pollock et al., 1990; Eichhorn et al., 1990) y el nivel de interés de su promotor. El bucindolol se convirtió así en el objeto del ensayo de evaluación de la supervivencia de betabloqueantes ("BEST", Beta Blocker Evaluation of Survival Trial), el primer ensayo de mortalidad planificado e iniciado en la IC.

El ensayo BEST comenzó en 1995 y terminó en 1999. Tras iniciarse BEST, se planificaron e iniciaron otros tres ensayos de mortalidad, MERIT-HF con succinato de metoprolol CR/XL (MERIT-HF Study Group, 1999), CIBIS-II con bisoprolol (CIBIS-II Investigators, 1999) y COPERNICUS con carvedilol (Packer et al., 2002). Debido a la inscripción más rápida y menos restrictiva de estos ensayos, CIBIS-II y MERIT-HF se terminaron antes que BEST, y ambos ensayos tuvieron resultados positivos.

El ensayo BEST se terminó prematuramente en 1999, antes de su finalización, debido en parte a una pérdida de equiponderación por los investigadores, y una tasa de inclusión acelerada con respecto a ß-bloqueantes de etiqueta abierta basándose en el conocimiento de los otros dos ensayos positivos (BEST Trial Investigators, 2001; Domanski et al., 2003). El promotor decidió no proseguir con el desarrollo comercial del bucindolol basándose en los resultados conocidos en el momento en el que se detuvo el ensayo. Aunque los investigadores de BEST observaron un beneficio en la clase III, sujetos no afroamericanos, que era similar a los resultados positivos notificados seis meses antes en CIBIS II y MERIT-HF, los investigadores observaron malos resultados en la clase IV y pacientes afroamericanos. Además, BEST no cumplió su criterio de valoración primario de mortalidad por cualquier causa (reducción del 10%, p = 0,10) cuando se detuvo el ensayo (BEST Trial Investigators, 2001). Los investigadores propusieron que las diferencias entre los resultados de otros ß-bloqueantes y bucindolol podrían ser atribuibles a las "propiedades farmacológicas...

 


Reivindicaciones:

1. Método para evaluar el tratamiento con bucindolol para un paciente que comprende:

obtener información de secuencia referente a al menos un polimorfismo en un gen de receptor adrenérgico del paciente, en el que

(a)dicha información de secuencia comprende o bien (i)la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos de los alelos de ß1AR del paciente, o bien (ii)el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; y/o (b)en el que dicha información de secuencia comprende si (i)la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 se ha delecionado en uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente, o si (ii)la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 se ha delecionado en las proteínas de a2cAR del paciente,

en el que es probable que el paciente presente una respuesta positiva a bucindolol si el paciente es homocigoto para Arg389 en el gen ß1AR o si el paciente es homocigoto de tipo natural en el gen a2cAR.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho gen de receptor adrenérgico es ß1AR o a2cAR.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que se conoce el genotipo del paciente en la posición de nucleótido 1165 en las secuencias codificantes de uno o ambos alelos de ß1AR.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se conoce dicho aminoácido en la posición 389 en las proteínas de ß1AR del paciente.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se conoce que dicho paciente tiene una deleción en la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 en uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se conoce que dicho paciente tiene una deleción en las posiciones 322-325 de las proteínas de a2cAR.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además obtener una muestra biológica del paciente.

8. Método según la reivindicación 7, en el que dicha muestra biológica es una muestra de sangre.

9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además obtener una historia del paciente referente a (i) o (ii), en el que (i) es la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos alelos de ß1AR del paciente y (ii) es el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; o en el que (i) es si la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 se ha delecionado en uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente y (ii) es si la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 se ha delecionado en las proteínas de a2cAR del paciente.

10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que conocer o bien (i) o bien (ii) implica determinar (i) o (ii), en el que (i) es la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos de los alelos de ß1AR del paciente y (ii) es el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; o en el que (i) es si la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 se ha delecionado en uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente y (ii) es si la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 se ha delecionado en las proteínas de a2cAR del paciente.

11. Método según la reivindicación 10, en el que o bien

(a)se determina la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en las secuencias codificantes de uno o ambos de los alelos de ß1AR del paciente; o bien (b)se determina la secuencia de nucleótidos en las secuencias codificantes de uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente que va a delecionarse.

12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la determinación de la secuencia comprende secuenciación por terminación de cadena, digestión por restricción, reacción de polimerasa específica de alelo, análisis de polimorfismos conformacionales de cadena sencilla, análisis de fragmentos genéticos, electroforesis en gel en gradiente de temperatura, o reacción en cadena de la ligasa.

13. Método según la reivindicación 11 (a), en el que se determina que dicho paciente tiene una citosina en la posición 1165 en las secuencias codificantes de uno o ambos alelos de ß1AR.

14. Método según la reivindicación 13, en el que se determina que dicho paciente tiene una citosina en la posición 1165 en la secuencia codificante de un alelo de ß1AR y una guanina en la posición 1165 en la secuencia codificante del otro alelo de ß1AR.

15. Método según la reivindicación 11 (b), en el que se determina que dicho paciente tiene una deleción de los nucleótidos 964-975 en las secuencias codificantes de uno o ambos alelos de a2cAR.

16. Método según la reivindicación 15, en el que se determina que dicho paciente tiene una deleción de los nucleótidos 964-975 en las secuencias codificantes de un alelo de a2cAR y no tiene deleción de los nucleótidos 964-975 en las secuencias codificantes del otro alelo de a2cAR.

17. Método según la reivindicación 10, en el que o bien

(a)se determina dicho aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; o bien (b)se determina la deleción de los aminoácidos 322-325 en las proteínas de a2cAR.

18. Método según la reivindicación 17, en el que la determinación del aminoácido comprende usar un anticuerpo, cromatografía de líquidos de alta resolución o espectroscopia de masas.

19. Método según la reivindicación 17 (a), en el que se determina que dicho paciente tiene

(I)arginina en la posición 389 en las proteínas de ß1AR; (II)glicina en la posición 389 en las proteínas de ß1AR;o (III)arginina en la posición 389 en algunas proteínas de ß1AR y una glicina en otras proteínas de ß1AR.

20. Método según la reivindicación 17 (b), en el que se determina que dicho paciente

(I)tiene una deleción de los aminoácidos 322-325 en proteínas de a2cAR; (II)no tiene una deleción de los aminoácidos 322-325 en cualquier proteína de a2cAR;o (III)tiene tanto proteínas de a2cAR con una deleción de los aminoácidos 322-325 como proteínas de a2cAR sin una deleción de los aminoácidos 322-325.

21. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, que comprende además preparar un informe que contiene los resultados de la determinación de (i) o (ii), en el que (i) es la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos alelos de ß1AR del paciente y (ii) es el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente; o en el que (i) es si la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 se ha delecionado en uno o ambos alelos de a2cAR del paciente y (ii) es si la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 se ha delecionado en las proteínas de a2cAR del paciente.

22. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que dicho paciente tiene síntomas de o se le ha diagnosticado un estado médico que comprende insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dilatada, cardiopatía isquémica, feocromocitoma, migrañas, arritmias cardíacas, hipertensión o un trastorno de ansiedad.

23. Método según la reivindicación 22, en el que dicha cardiopatía isquémica es angina y/o un infarto de miocar- dio.

24. Método según la reivindicación 22, en el que dicha insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca avanzada.

25. Método según la reivindicación 24, en el que dicha insuficiencia cardíaca avanzada es insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la NYHA.

26. Método según la reivindicación 1(a), que comprende además saber si hay una deleción en

(iii)la secuencia de nucleótidos en las posiciones 964-975 en la secuencia codificante de uno o ambos de los alelos de a2cAR del paciente; o (iv)la secuencia de aminoácidos en las posiciones 322-325 de las proteínas de a2cAR del paciente.

27. Método según la reivindicación 1(b), que comprende además conocer o bien

(iii)la secuencia en la posición de nucleótido 1165 en la secuencia codificante en uno o ambos de los alelos de ß1AR del paciente; o bien (iv)el aminoácido en la posición 389 de las proteínas de ß1AR del paciente, en el que el individuo está considerándose para el tratamiento con bucindolol.

28. Uso de bucindolol para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con una enfermedad cardiovascular, en el que dicho paciente

(a)no tiene niveles detectables de una proteína de ß1AR con una glicina en la posición 389; (b)es homocigoto para una citosina en la posición 1165 en la secuencia codificante de nucleótidos de ambos alelos de ß1AR; (c)no tiene niveles detectables de una proteína de a2cAR con una deleción de las posiciones 322-325; o (d)es homocigoto de tipo natural en las posiciones 964-975 en la secuencia codificante de nucleótidos de ambos alelos de a2cAR.

29. Bucindolol para tratar un paciente con una enfermedad cardiovascular, en el que dicho paciente

(a)no tiene niveles detectables de una proteína de ß1AR con una glicina en la posición 389; (b)es homocigoto para una citosina en la posición 1165 en la secuencia codificante de nucleótidos de ambos alelos de ß1AR; (c)no tiene niveles detectables de una proteína de a2cAR con una deleción de las posiciones 322-325; o (d)es homocigoto de tipo natural en las posiciones 964-975 en la secuencia codificante de nucleótidos de ambos alelos de a2cAR.