Intermedios de un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 5-benciliden-2-alquilimino-3- feniltiazolidin-4-ona.

Un compuesto de la Fórmula (II):**Fórmula**

en la que

R1 representa fenilo que está opcionalmente mono

, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C1-7 y halógeno;

R2 representa alquilo C1-7; y

R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-7 o halógeno.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12000613.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Legal Department Gewerbestrasse 16 4123 Allschwil SUIZA.

Inventor/es: BOLLI, MARTIN, SCHMIDT, GUNTHER, ABELE,STEFAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/54 (Atomos de nitrógeno y átomos de oxígeno o azufre)

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Fragmento de la descripción:

Intermedios de un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 5-benciliden-2-alquilimino-3- feniltiazolidin-4-ona

Campo de la invención

La presente invención desvela un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de 2-imino-tiazolidin-4-ona de la Fórmula (I) y (II) y se refiere a compuestos de Fórmula (II) como tales. Los compuestos de la presente Invención de Fórmula (II) pueden usarse como intermedios en la preparación de derivados de tiazolidin-4-ona de la Fórmula General (II), describiéndose dichos derivados en la Solicitud de patente PCT con el número de publicación WO 2005/054215. En el documento WO 2005/054215 se describe que estos compuestos de la Fórmula General (II) actúan como agentes inmunosupresores.

Descripción de la invención

En un primer aspecto, la presente invención desvela un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (I)

en la que

R1 representa fenilo que está opcionalmente mono, di o trisustituido en el que los sustituyeles se seleccionan

independientemente entre alquilo C1-7 y halógeno; y R2 3 representa alquilo C1-7;

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1'N=C=S, en la que R1 es como se ha definido para la Fórmula (I), con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se ha definido para la Fórmula (I), seguido de reacción con bromo-bromuro de acetilo y una base de piridina.

Preferentemente, el procedimiento anterior se realiza sin el aislamiento y/o purificación de intermedios, tales como el intermedio de tiourea que aparece después de hacer reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2.

Preferentemente, la base de piridina que se usa en los procedimientos de preparación descritos en el presente documento es piridina, lutidina o una colidina, preferentemente piridina.

Preferentemente el procedimiento anterior se usa para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1.7 (tal como especialmente metilo) o halógeno, y R2 representa alquilo C1.7 (tal como especialmente propilo, isopropilo o butilo).

Más preferentemente el procedimiento anterior se usa para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosustituido con metilo o cloro, y R2 representa propilo, isopropilo o butilo.

De manera especialmente preferida, el procedimiento anterior se usa para preparar compuestos de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo constituido por:

2- [((Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

3- fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona,

2-[((Z)-n-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

2-[((Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,

2-[((Z)-isopropilimino]-3-(3-clorofenil)-tiazolidin-4-ona y 2-[((Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.

En un aspecto más, la presente invención desvela un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (II):

OH

**(Ver fórmula)**

Fórmula (II)

en la que

R1 y R2 son como se han definido par la Fórmula (I) anterior; y R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1.7, o halógeno;

comprendiendo dicho procedimiento preparar un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula (I) con un compuesto de Estructura 3:

, oh

R3

Estructura 3

H ''O

en la que R3 es como se ha definido para la Fórmula (II) anterior.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (II) como se ha descrito anteriormente, en el que el compuesto de Fórmula (I) se hace reaccionar con el compuesto de Estructura 3 en presencia de ácido acético y una base (especialmente acetato sódico), preferentemente a temperaturas elevadas, especialmente a temperaturas entre 40 y 80 °C, preferentemente a 55 °C. La reacción también puede realizarse en un disolvente no polar, tal como tolueno o benceno, en presencia de una amina, tal como plrrolldlna o piperidina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Formula (II) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1-N=C=S, en la que R1 es como se ha definido para la Fórmula (I), con un compuesto de la fórmula R2-NH2, en la que R2 es como se ha definido para la Fórmula (I), seguido de reacción con bromo- bromuro de acetilo y una base de piridina, tal como, especialmente piridina, para obtener un compuesto de Fórmula (I) (especialmente en la que la preparación del compuesto de Fórmula (I) sucede sin el aislamiento y/o purificación de Intermedios), seguido de reacción con un compuesto de Estructura 3, en la que R3 es como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (I) no se aísla y/o purifica, es decir, por ejemplo, sin ningún tratamiento acuoso de extracción ni concentración a sequedad.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (II) como se ha descrito en el párrafo anterior, en el que la preparación del compuesto de Fórmula (I) se produce en presencia de diclorometano, seguido de un cambio de disolvente para que la reacción con un compuesto de Estructura 3 se produzca en el disolvente ácido acético y en presencia de una base (especialmente acetato sódico), preferentemente a temperaturas elevadas, especialmente a temperaturas entre 40 y 80 °C, preferentemente a 55 °C. La reacción con un compuesto de Estructura 3 también puede realizarse en un disolvente no polar, tal como tolueno o benceno en presencia de una amina, tal como pirrolidina o piperidina.

Preferentemente, los procedimientos anteriores se usan para preparar compuestos de Fórmula (II) en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosustituido con alquilo C1.7 (tal como especialmente metilo) o halógeno, R2 representa alquilo C1-7 (tal como especialmente propilo, isopropllo o butilo), y R3 representa hidrógeno, alcoxl C1.7 (tal como especialmente metoxi) o halógeno.

Más preferentemente, los procedimientos anteriores se usan para preparar compuestos de Fórmula (II) en la que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosustituido con metilo o cloro, R2 representa propilo, Isopropllo o butilo y R3 representa hidrógeno, metoxi o cloro.

De manera especialmente preferida, los procedimientos anteriores se usan para preparar compuestos de Fórmula (II) seleccionados entre el grupo constituido por:

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fen¡l-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-t¡azol¡din-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-butilimino]-3-fenil-tiazolid¡n-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-¡liden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(o-tol¡l)-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-¡liden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-fen¡l)-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-¡liden)-2-[(Z)-propilimino]-3-(o-tol¡l)-tiazolidin-4-ona,

5-((4-hidrox¡-benc-(Z)-il¡den)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-tiazolid¡n-4-ona,

5-((4-hidroxi-3-metox¡-benc-(Z)-iMden)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-t¡azol¡din-4-ona,

5-((4-hidroxi-benc-(Z)-il¡den)-2-[(Z)-but¡Mm¡no]-3-fenil-tiazolid¡n-4-ona,

5-((4-hidroxi-3-metox¡-benc-(Z)-iMden)-2-[(Z)-butilimino]-3-fenil-t¡azol¡din-4-ona,

5-((4-hidroxi-benc-(Z)-il¡den)-2-[(Z)-propilimino]-3-(o-tolil)-tiazoMdin-4-ona,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fórmula (II):

OH

**(Ver fórmula)**

Fórmula (II)

en la que

R1 representa fenllo que está opclonalmente mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C1.7 y halógeno;

R2 representa alquilo C1-7; y

R3 representa hidrógeno, hldroxl, alcoxi C1.7 o halógeno.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosustituido con alquilo C1-7 o halógeno; R2 representa alquilo C1.7; y R3 representa hidrógeno, alcoxi C1.7 o halógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa fenilo que está opcionalmente monosustituido con metilo o cloro, R2 representa propilo, ¡sopropilo o butilo y R3 representa hidrógeno, metoxi o cloro.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado entre el grupo constituido por:

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(o-tolil)-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-fenil)-tiazolidin-4-ona,

5-((3-cloro-4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-(o-tolil)-tiazolidin-4-ona,

5-((4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((4-hidroxi-3-metoxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((4-hidroxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-(4-hidroxi-3-metoxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,

5-((4-hidrox¡-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propilimino]-3-(o-tolil)-tiazolidin-4-ona, y

5-((4-hidroxi-3-metoxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-propil¡mino]-3-(3-clorofenil)-tiazolidin-4-ona. 5

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es

5-(3-cloro-4-h¡droxi-benc-(Z)-iliden)-2-[(Z)-prop¡l¡m¡no]-3-(o-toMI)-tiazolidin-4-ona.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de Fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (III)

en la que

R14 representa fenilo que está opcionalmente mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan Independientemente entre alquilo C1-7 y halógeno;

R15 representa alquilo Ci_7;

R16 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1.7 o halógeno;

R17 representa hidrógeno, alquilo inferior o hldroxlmetllo;

cada R18, R19, R21 y R22 representa independientemente hidrógeno o metilo;

R20 representa hidrógeno o alquilo inferior, y en caso de que m represente el número entero 1, R20 representa además alcoxi Inferior, hidroxi, -NH2, -NHR5 o -NR5R6, en los que cada R5 y R6 representa independientemente alquilo inferior;

R23 representa hidrógeno, alquilo inferior, hidroxicarbonil-alquilo inferior, 1-glicerilo o 2-glicerilo; y

m representa el número entero 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y teniendo las expresiones "alquilo inferior" y "alcoxi inferior" los siguientes significados:

"alquilo inferior", solo o junto con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con de uno 20 a siete átomos de carbono; y

"alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el que R es un alquilo inferior.