Composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende entre 1 mg y 250 mg del compuesto I,

en la que el compuesto I presenta la fórmula: **Fórmula**

Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa para el tratamiento de la diabetes.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto utilizado para inhibir la dipeptidil-peptidasa IV, así como a la utilización de dicha composición y las combinaciones que incluyen el compuesto.

Descripción de la técnica relacionada

La dipeptidil-peptidasa IV (nomenclatura de enzimas del IUBMB EC.3.4.14.5) es una proteína membranal de tipo II a la que se ha hecho referencia en la literatura con una amplia diversidad de nombres, entre ellos DPP4, DP4, DAP-IV, FAPº, proteína acomplejante 2 de la adenosina desaminasa, proteína de unión a la adenosina desaminasa (ADAbp) , dipeptidil-aminopeptidasa IV, Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidasa, Gly-Pro-naftilamidasa, postprolina dipeptidil-aminopeptidasa IV, antígeno linfocitario CD26, glucoproteína GP110, dipeptidil-peptidasa IV, glicilprolinaaminopeptidasa, glicilprolina-aminopeptidasa, X-prolil dipeptidil-aminopeptidasa, pep X, antígeno leucocitario CD26, glicilprolil dipeptidil-aminopeptidasa, dipeptidil-péptidohidrolasa, glicilprolil-aminopeptidasa, dipeptidil-aminopeptidasa IV, DPP IV/CD26, aminoacil-prolildipeptidil-aminopeptidasa, molécula Tp103 inductora de las células T y X-PDAP. En la presente memoria se hace referencia a la dipeptidil-peptidasa IV como "DPP-IV".

La DPP-IV es una serina aminodipeptidasa no clásica que elimina los dipéptidos Xaa-Pro del extremo aminoterminal (extremo N-terminal) de los polipéptidos y proteínas. También se ha informado de liberación lenta dependiente de DPP-IV de los dipéptidos del tipo X-Gly o X-Ser para algunos péptidos de origen natural.

La DPP-IV se expresa constitutivamente en las células epiteliales y endoteliales de una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón y placenta) y también se encuentra en líquidos corporales. La DPP-IV también se expresa en linfocitos T circulantes y se ha demostrado que es igual al antígeno de superficie celular CD-26.

La DPP-IV es responsable del corte metabólico de determinados péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagón) in vivo y ha demostrado poseer actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

La GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. La GLP-1 (7-36) presenta múltiples funciones in vivo, incluyendo la estimulación de la secreción de la insulina, la inhibición de la secreción del glucagón, la estimulación de la sensación de saciedad y el enlentecimiento del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se cree que las funciones de la GLP-1 (7-36) resultan beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente en la obesidad. Por ejemplo, se ha encontrado que la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en los pacientes diabéticos resulta eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, la GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que presenta una vida media corta in vivo (t1/2=1, 5 minutos) .

Basándose en un estudio de ratones con inactivación de DPP-IV manipulados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores selectivos de DPP-IV, se ha demostrado que la DPP-IV es el enzima degradador principal de la GLP-1 (7-36) in vivo. La GLP-1 (7-36) resulta degradada por la DPP-IV eficientemente en GLP-1 (9-36) , que se ha especulado que actúa como antagonista fisiológico de la GLP-1 (7-36) . Por lo tanto, se cree que la DPP-IV in vivo resulta útil para potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y para atenuar la formación de su antagonista, GLP-1 (9-36) . De esta manera, se cree que los inhibidores de DPP-IV resultan agentes útiles para la prevención, retraso de la progresión y/o tratamiento de afecciones mediadas por DPP-IV, en particular la diabetes, y más particularmente la diabetes mellitus de tipo 2, la dislipemia diabética, condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa plasmática en ayuno alterada (IPFG) , acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito y obesidad.

Se ha demostrado que varios compuestos inhiben la DPP-IV. Sin embargo, todavía existe una necesidad de nuevos inhibidores de DPP-IV y la utilización de dichos inhibidores para el tratamiento de enfermedades.

Sumario de la invención

El compuesto I (definido posteriormente) puede utilizarse en las combinaciones y composiciones de la presente invención para tratar un abanico de enfermedades. En una variación, se utiliza el compuesto I para tratar el estado patológico de la diabetes de tipo I o II del paciente. En otra variación, el compuesto I se utiliza para tratar un paciente prediabético. En todavía otra variación, se utiliza el compuesto I para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la enteritis inducida por quimioterapia, la mucositis oral o el síndrome del intestino corto.

En otra variación, el compuesto I se utiliza para tratar un paciente que sufre afecciones mediadas por la DPP-IV, tales como la diabetes, y más concretamente la diabetes mellitus de tipo 2, la diabetes dislipémica, la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) , la glucosa plasmática en ayuno alterada (IFG) , la acidosis metabólica, la cetosis, la regulación del apetito, la obesidad, las complicaciones asociadas a la diabetes, incluyendo la neuropatía diabética, la retinopatía diabética y la enfermedad renal, la hiperlipemia, incluyendo la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la hipoHDLemia y la hiperlipemia posprandial, la arterioesclerosis, la hipertensión, el infarto de miocardio, la angina de pecho, el infarto cerebral, la apoplejía cerebral y el síndrome metabólico.

El compuesto I puede utilizarse en combinación con uno o más compuestos antidiabéticos aparte del compuesto I. En esta terapia de combinación se administran al paciente entre 1 mg/día y 250 mg/día del compuesto I, opcionalmente entre 2, 5 mg y 200 mg del compuesto I, opcionalmente entre 2, 5 mg y 150 mg del compuesto I, y opcionalmente entre 5 mg y 100 mg del compuesto I. En una variación se utilizan 2, 5 mg, 5 mg, 6, 25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg del compuesto I en combinación con uno o más compuestos antidiabéticos aparte del compuesto I.

Se indica que están previstos en la presente memoria varios intervalos de dosificación diferentes para compuestos antidiabéticos particulares. Se pretende para el alcance de la presente invención incluir combinaciones de fármacos que cubren cualquiera de los intervalos dados a conocer para el compuesto I en combinación con cualquiera de los intervalos de dosificación indicados en la presente memoria para otros compuestos antidiabéticos.

La combinación del compuesto I con uno o más compuestos antidiabéticos aparte del compuesto I proporciona unos efectos excelentes, tales como: 1) potenciación de los efectos terapéuticos del compuesto I y/o de los compuestos antidiabéticos, 2) reducción de los efectos secundarios del compuesto I y/o de los compuestos antidiabéticos, y 3) reducción de la dosis del compuesto I y/o de los compuestos antidiabéticos.

El compuesto o los compuestos antidiabéticos administrados en combinación con el compuesto I opcionalmente pueden seleccionarse de entre el grupo constituido por moduladores de la ruta de señalización de la insulina, compuestos que influyen sobre una producción hepática desregulada de la glucosa, intensificadores de la sensibilidad a la insulina e intensificadores de la secreción de insulina.

El compuesto o los compuestos antidiabéticos utilizados en combinación con compuesto I también pueden seleccionarse opcionalmente de entre el grupo constituido por inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de la fructosa-1, 6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor del glucagón, inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa cinasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del vaciado gástrico, activadores de la glucocinasa, agonistas del receptor de GLP-1, agonistas del receptor de GLP-2, moduladores de las UCP, moduladores de los RXR, inhibidores de la GSK-3, moduladores de la PPAR, la metformina, la insulina y los antagonistas a2-adrenérgicos.

El compuesto o... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende entre 1 mg y 250 mg del compuesto I, en la que el compuesto I presenta la fórmula:

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende entre 5 mg y 200 mg del compuesto I.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende entre 5 mg y 150 mg del compuesto I.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 15 entre 15 mg y 100 mg del compuesto I.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 5 mg del compuesto I.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 6, 25 mg del compuesto I.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende

mg del compuesto I. 25

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 20 mg del compuesto I.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 25 mg del compuesto I.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 50 mg del compuesto I.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende 100 mg del compuesto I.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 a 11, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende además uno o más compuestos antidiabéticos diferentes del compuesto I.

13. Composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende entre 1 mg y 250 mg del compuesto I y uno o más compuestos antidiabéticos diferentes del compuesto I, en la que el compuesto I presenta la fórmula:

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados de entre el grupo constituido por moduladores de la ruta de señalización de la insulina, compuestos que influyen sobre una producción desregulada de la glucosa hepática, intensificadores de la sensibilidad a la insulina e intensificadores de la secreción de la insulina.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dicha forma de dosificación

unitaria comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados de entre el grupo constituido por inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de la fructosa-1, 6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor del glucagón, inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa cinasa, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del vaciado gástrico, insulina y antagonistas a2-adrenérgicos.

16. Composición farmacéutica según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados de entre el grupo constituido por inhibidores de la GSK-3, agonistas del receptor retinoide X, agonistas AR beta-3, moduladores de las UCP, tiazolidindionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gamma de tipo no glitazona, agonistas duales de PPAR gamma/PPAR alfa, compuestos antidiabéticos que contienen vanadio y biguanidas.

17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dicha forma de dosificación unitaria comprende uno o más compuestos antidiabéticos seleccionados de entre el grupo constituido por (S) - ( (3, 4dihidro-2- (fenil-metil) -2H-1-benzopirán-6-il) metil-tiazolidín-2, 4-diona, 5-{[4- (3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -1-oxo-propil) fenil]-metil}-tiazolidín-2, 4-diona, 5-{[4- (1-metil-ciclohexil) metoxi) -fenil]metil]-tiazolidín-2, 4-diona, 5-{[4- (2- (1-indolil) etoxi) fenil]metil}-tiazolidín-2, 4-diona, 5-{4-[2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) -etoxi) ]bencil}-tiazolidín-2, 4-diona, 5- (2naftilsulfonil) -tiazolidín-2, 4-diona, bis{4-