Un compuesto de la fórmula I:

en la que

Y es terbutilo o ciclohexilo no sustituido.

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o nosustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido,heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o nosustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido,heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido,cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilosustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8,-C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8;

t es 1, 2, ó 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilosustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido ono sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros odiastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros,preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondientedel mismo o un solvato correspondiente del mismo.

Inhibidores del receptor sigma

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma ( ) , y más particularmente con algunos derivados de pirazol, a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de agentes terapéuticos nuevos ha ayudado en gran medida en años recientes a una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas relacionadas con enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (σ) , un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) el cual se puede relacionar con efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de opioides. A partir de estudios de la biología y función de los receptores σ se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor σ pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonia y discinesia tardía y alteraciones motoras relacionadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha informado que el ligando del receptor σ conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión σ tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrogiratorios de ciertos benzomoríanos opiáceos tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y también para algunos narcolépticos tales como haloperidol.

El receptor σ tiene por lo menos dos subtipos, los cuales se pueden diferenciar por isómeros estereoselectivos de estos medicamentos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (σ-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos σ endógenos no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de medicamentos mediados

por el sitio σ incluyen modulación de la función de receptor glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección,

comportamiento y cognición (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayor parte de los estudios

han implicado que los sitios de unión σ (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los medicamentos declarados como ligandos σ selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores σ en el SNC, sistema inmunitario y endocrino han sugerido una probabilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas.

En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de agonistas o antagonistas del receptor σ, se ha realizado un gran

esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. De esta manera, la técnica anterior divulga diferentes ligandos de receptor

σ.

La solicitud de patente internacional WO 91/09594 describe de manera genérica una clase amplia de ligandos del receptor σ, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidropiridina o -piperazina que tienen un sustituyente, opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alcoxialquilo en el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se definen por mención al número de dichos sustituyentes.

La solicitud de patente europea EP 0 414 289 A1 describe de manera genérica una clase de derivados de 1, 2, 3, 4tetrahidroespiro[naftaleno-1, 4'-piperidina] y 1, 4-dihidroespiro[naftaleno-1, 4'-piperidina] sustituidos en el átomo de N de piperidina con un grupo hidrocarburo que se afirma tiene actividad selectiva antagonista del receptor σ. El término hidrocarburo, como se define en esta patente, abarca todos los posibles grupos de cadena lineal, cíclica, heterocíclica, etc. No obstante, sólo los compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furilo o tienilmetilo o alquilo inferior o alquenilo, como el sustituyente hidrocarburo en el átomo de nitrógeno de piperidina se describen de manera específica. Se establecen los compuestos para desplazar la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios σ con potencias mejores a 200 nM. Se menciona a 1’-bencil-1, 2, 3, 4-tetrahidroespiro[naftalen-1, 4'-piperidina] como un compuesto particularmente preferido.

La solicitud de patente europea EP 0 445 974 A2 describe de manera genérica los derivados correspondientes de espiro[indano-1, 4'-piperidina] y espiro[benzociclohepteno-5, 4'-piperidina]. Nuevamente, los compuestos se establecen únicamente para desplazar di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios σ con potencias mejores de 200 nM.

La solicitud de patente europea EP0 431 943 A se refiere a una clase adicional extremadamente amplia de compuestos espiropiperidina sustituidos en el átomo de N-de piperidina y que se reivindica son útiles como antiarrítmicos y para función dañada de la bomba cardíaca. Dicha aplicación ejemplifica varios compuestos, la mayoría de los cuales contienen un sustituyente oxo y/o sulfonilamino en el sistema de anillo cíclico espiro. Del resto de los compuestos, la parte principal tiene otro sustituyente polar unido al núcleo espiro y/o tienen algunos sustituyentes polares en el sustituyente sobre el átomo de N de piperidina. No se proporciona sugerencia o indicación acerca del efecto de los

compuestos sobre el receptor σ.

Las solicitudes de patentes EP 518 805 A y WO 02/102387 describen ligandos de receptor que tienen estructuras de piperidina y espiropiperidina.

Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, existen ciertos documentos en la técnica anterior los cuales describen derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos por grupos aminoalcoxi en diferentes posiciones del grupo pirazol.

La patente US 4.337.263 describe 1-aril-4-arilsulfonil-3-aminopropoxi-1H-pirazoles, en donde el grupo amino puede estar constituido por un grupo N-ciclo tal como un grupo morfolina, piperidina o pirrolidina. Se utilizan como agentes hipolipemiantes o hipocolesteroleminates.

La patente FR 2301250 describe compuestos similares a los mencionados antes tales como 1, 4-diaril-3aminoalcoxipirazoles en donde el grupo amino comprende pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o derivados de piperazina.

La solicitud de patente US 2003/0144309 se refiere a pirazoles con su posición 3 sustituida por un grupo dimetilaminoetoxi y presenta en su posición 4 un grupo pirimidina. Se utilizan como inhibidores de actividad de JNK3, Lck

o Src cinasa.

La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras proteínas cinasas.

La solicitud de patente internacional WO 2004/017961 describe compuestos pirazol en donde la posición 3 está sustituida por un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica, los cuales se utilizan para tratar terapéuticamente y/o evitar una afección relacionada con hormona sexual en un paciente.

La patente US. 6.492.529 describe derivados pirazol los cuales se utilizan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posición 5 un grupo urea unido en algunos casos a un grupo morfolino etoxi.

La solicitud de patente internacional WO 04/016592 se refiere a compuestos pirazol para inhibir prenilación de proteína, el cual comprende en la posición 5, entre otros, un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica.

No obstante, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos en el receptor .

Aún existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor , que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “medicamentos” es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con administración, distribución, metabolismo y excreción.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

R5 N

Y

(I)

en la que

Y es terbutilo o ciclohexilo no sustituido.

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9 C=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9 C=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C (O) OR8, -C (O) NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC (O) R8, -S (O) t-R8, -NR8R9, -NR8C (O) R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

juntos forman, con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8;

t es 1, 2, ó 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de H, halógeno, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente se selecciona de H, Cl, metilo o acetilo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es H, arilo, C (O) OR8 o alquilo, preferiblemente metilo, isopropilo, fenilo, C (O) O-C2H5 o H.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n se selecciona de 2, 3 ó 4, preferiblemente 2.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 y R6 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido,

preferiblemente forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, opcionalmente con un átomo de C en el anillo que está sustituido por un heteroátomo que se selecciona de N, S u O,

de manera más preferible a partir de una piperidina, pirrolidina, piperazina o morfolina, sustituida o no sustituida, especialmente una piperidina, pirrolidina o morfolina no sustituida.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de: --1-[2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]-piperidina --4-[2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]-morfolina --2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina --1-terbutil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol --4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -morfolina --1- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -piperidina --2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina 1-ciclohexil-3- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -1H-pirazol; 4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -2, 6-dimetilmorfolina; 1- (4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-1-il) etanona; 1- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -4-fenilpiperidina; 2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina; 1-ciclohexil-5-metil-3- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -1H-pirazol; 1- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperidina; 4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) morfolina; 4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -2, 6-dimetilmorfolina; 1- (4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-1-il) etanona; 4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietilbutan-1-amina; 4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietilbutan-1-amina; 1-ciclohexil-5-metil-3- (4- (pirrolidin-1-il) butoxi) -1H-pirazol; 1-ciclohexil-3- (4- (pirrolidin-1-il) butoxi) -1H-pirazol; 1- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperidina; 1- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -piperidina; 4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) morfolina; 4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -2, 6-dimetilmorfolina; 4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -morfolina;

4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -2, 6-dimetilmorfolina; 1- (4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperazin-1-il) etanona; 1- (4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperazin-1-il) etanona; oxalato de --1-[2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]piperidina; oxalato de --4-[2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) etil]morfolina; oxalato de --2- (1-terbutil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina; oxalato de --1-terbutil-3-[2- (pirrolidin-1-il) etoxi]-1H-pirazol; oxalato de --4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) morfolina; oxalato de --1- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperidina; oxalato de --2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina oxalato de 1-ciclohexil-3- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -1H-pirazol; oxalato de 4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -2, 6-dimetilmorfolina; oxalato de 1- (4- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-1-il) etanona; oxalato de 1- (2- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -4-fenilpiperidina; oxalato de 2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietiletanamina; oxalato de 1-ciclohexil-5-metil-3- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -1H-pirazol; oxalato de 1- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperidina; oxalato de 4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) morfolina; oxalato de 4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) -2, 6-dimetilmorfolina; oxalato de 1- (4- (2- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) etil) piperazin-1-il) etanona; oxalato de 4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietilbutan-1-amina; oxalato de 4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) -N, N-dietilbutan-1-amina; oxalato de 1-ciclohexil-5-metil-3- (4- (pirrolidin-1-il) butoxi) -1H-pirazol; oxalato de 1-ciclohexil-3- (4- (pirrolidin-1-il) butoxi) -1H-pirazol; oxalato de 1- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperidina; oxalato de 1- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperidina; oxalato de 4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) morfolina; oxalato de 4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -2, 6-dimetilmorfolina; oxalato de 4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) morfolina; oxalato de 4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) -2, 6-dimetilmorfolina; oxalato de 1- (4- (4- (1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperazin-1-il) etanona; o

oxalato de 1- (4- (4- (1-ciclohexil-1H-pirazol-3-iloxi) butil) piperazin-1-il) etanona;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o una sal, isómero o solvato del mismo, que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (II) :

HO R1

N

Y

(II)

en la cual R1, R2 e Y son como se define anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) :

R5 Cl (CH2) n N R6

(III)

en la cual R5, R6 y n son como se definen en la reivindicación 1.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento.

12. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por el receptor sigma.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en la que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipericolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada) , migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, estrés, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimentos, regulación de apetito para reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad, o

en la que la enfermedad es dolor, dolor especialmente neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica.