Inhibidores de la (ADP-ribosa) polimerasa.

Un compuesto que tiene la fórmula III o una sal del mismo, donde

A1 y A2, junto con los átomos a los que están unidos son pirrol, imidazol, piperidina o pirrolidina;

uno de R1A y R1B es H, y el otro es R1, C

(O)R1, C(O)NHR1 o C(O)N(R1)2;

R1 es R2, R3, R4 o R5;

R2 es fenilo;

R3 es heteroareno;

R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R6, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, NR6C(O)R6 o NR6S(O)2R6 independientemente seleccionados;

R6 es R7, R8, R9 o R10;

R7 es fenilo;

R8 es heteroareno;

R9 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R10 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, C(O)OH, N(R11)2, C(O)R11 o C(O)OR11 independientemente seleccionados;

R11 es R12, R14 o R14A;

R12 es fenilo;

R14 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R14A es alquilo;

R15 es R18 o R19;

R18 es heterocicloalquilo;

R19 es alquilo;

donde los restos representados por R18 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R23;

R23 es R27;

R27 es alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con R28;

R28 es fenilo;

donde los restos representados por R2, R4 y R9 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R15, SO2R15, NH2, N(R15)2 o (O); y

donde los restos representados por R3, R7, R8, R12 y R14 están independientemente sin sustituir o adicionalmente sin sustituir o independientemente sustituidos o adicionalmente sustituidos con R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, NH2, NHR15, N(R15)2, C(O)R15, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)N(R15)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/087250.

Solicitante: AbbVie Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GIRANDA, VINCENT, L., WOODS, KEITH, W., PENNING, THOMAS, D., MIYASHIRO, JULIE M..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5517 (condensadas con ciclos de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. imidazobenzodiazepinas, triazolam)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/36 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D243/14 (Benzodiacepinas-1,4; Benzodiacepinas-1,4 hidrogenadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4965 (Pirazinas no condensadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4188 (condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5513 (1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/502 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/06 (que tienen uno o dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la (ADP-ribosa) polimerasa Campo de la invención

La invención se refiere a inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, formas de fabricarlos y métodos para tratar pacientes con el uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción de ARN, la mediación en la muerte celular y regular la respuesta inmunitaria. Esta actividad convierte en dianas a los inhibidores de la PARP para varios trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado una utilidad para tratar enfermedades tales como la lesión por reperfusión en la isquemia, enfermedades inflamatorias, infecciones por retrovirus, infarto de miocardio, ictus y otros traumas neurales, trasplante de órganos, reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético, artritis, gota y enfermedad inflamatoria intestinal del intestino grueso, Inflamación del SNC tal como EM y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis, diabetes y enfermedad de Parkinson, toxicidad hepática tras la sobredosis de acetaminofén, toxicidades cardíaca y renal producidas por agentes anti-neoplásicos basados en doxorrubicina y platino y daños en la piel secundarios a las mostazas sulfuradas. También se ha mostrado que los inhibidores de la PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, descendiendo la metástasis, y prologando la supervivencia de los animales con tumores. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la PARP en las técnicas terapéuticas.

La siguiente bibliografía desvela moléculas tricíclicas fusionadas que pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer;

KHER, SUNIL M. Y COL: "Regiospecific Oxidative Nitration of 3,4-Dihydro-6,7-disubstituted Quinoxaline-2(1H)- ones Gives 1,4-Dihydro-5-nitro-6,7-disubstituted Quinoxaline-2; 3-diones, Potent Antagonists at the NMDA/Glycine Site" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1995), 6(18), 5838^2, CODEN: JOCEAH; ISSN; 22-3263, 1995, XP2494233.

ADEGOKE, E.A. Y COL: "Polycyclic nitrogen compounds. Part II, Tricyclic quinoxalinones and their 4- o 6-aza analogs" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY (1983), 2(6) ,159-12, CODEN: JHTCAD; ISSN:

22-152X, 1983; XP2494234.

ADEGOKE, E, A, Y COL: "Polycyclic nitrogen compounds. Part I. Synthesis of new heterotricyclic quinoxalinones with bridgehead nitrogen atoms" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY (1982) ,19(5), 1169-72, CODEN: JHTCAD; ISSN: 22-152X, 1982, XP2494235.

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BASE DE DATOS CA [En internet] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE. UU.; DE LA LLOSA, PEDRO Y COL: "Amino acids and peptides. III. Systematic degradation of peptides by reduction of the N- (2-nitro-4-methylsulfonyl)-phenyl derivatives" XP2494255 recopilado del N° de registro de la base de datos STN 1961; 3281.

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PING CHEN Y COL: "Reaction of quinoxalin-2-ones with TosMIC reagents: syntehesis of imidazo [1,5-a] quinoxalin-4-ones" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 21, páginas 4293-4295, XP2494237.

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MCQUAID, LORETTA A. Y COL: "Synthesis and excitatory amino acid pharmacology of a series of heterocyclicfused quinoxalinones and quinazolinones" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY:(1992), 35(18), 3319-24 CODEN: JMCMAR; ISSN: 22-2623, 1992, XP2494239.

DAVEY, DAVID, D, Y COL "Novel compounds possesslng potent cAMP and cGMP phosphodlesterase ¡nhibitory actlvlty. Syntheses and cardiovascular effects of a series of ¡mldazo [1,2-a] qulnoxallnones and Imldazo [1,5-a] qulnoxalinones and their aza analogs" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1991), 34(9), 2671-7 CODEN: JMCMAR; ISSN: 22-2623,1991, XP2494261.

OHMORI, JUNYA Y COL "8-(1H-lmldazol-1-yl)-7-nitro-4(5H)-imidazo [1,2-a] qulnoxallnone and Related Compounds: Synthesis and Structure-Actlvity Relationships, forthe AMPA-type Non-NMDA Receptor" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1997), 4(13), 253-263 CODEN: JMCMAR; ISSN: 22-2623,1997, XP2494241.

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CHICHARRO, ROBERTO Y COL; "Synthesis of tri- and tetracyclic condensed quinoxalin-2-ones fused across the C-3-N-4 bond" EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (23), (12), 2314-2326 CODEN: EJOCFK; ISSN: 1434-193X, 23, XP2494244.

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GUILLON, JEAN Y COL: "Synthesis, Antimalarial Activity, and Molecular. Modeling of New Pyrrolo [1,2-a] quinoxalines, Bispyrrolo [1,2-a] quinoxalines, Bispyrido [3,2-e] pyrolo [1,2-a] pyrazines, and Bispyrrolo [1,2-aj thieno [3,2-e] pyrazines" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (24), 47(8), 1997-29 CODEN: JMCMAR; ISSN: 22-2623, 24, XP244246.

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D1 BASE DE DATOS CA [En internet] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, EE. UU.; 23, CAMPIANI, G. Y COL; "Non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors synthesis and biological evaluation of novel quinoxalinylethylpyridylthioureas as potent antiviral agents" XP2494258 recopilado del. N° de registro de la base de datos STN 2:311666.

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US-A-4 446 323 (FREED MEIER E [EE. UU.] Y COL) 1 de mayo de1984 (1-5-1984).

WO 24/78714 A (SQUIBB BRISTOL MYERS CO [EE. UU.]; CHEN BANG-CHI [EE. UU.]; SUNDEEN JOSEPH E [EE. UU.] 16 de septiembre de 24 (16-9-24).

WO 26/7268 A (UNIV SIENA [IT]; CAMPIANI GUISEPPE [IT]; BUTINI STEFANIA [IT]; FATTORU) 13 de julio de 26(13-7-26).

US-A-5 45 847 (DIETER HANS-REINHOLD [DE] Y COL) 11 de Abril de 1995 (11-4-1995).

WO 26/9421 A (SIRTRIS PHARMACEUTICALS INC [EE. UU.]; MILNE JILL [EE. UU.];... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula III

o una sal del mismo, donde

A1 y A2, junto con los átomos a los que están unidos son pirrol, imidazol, piperidina o pirrolldina; uno de R1A y R1B es H, y el otro es R1, C()R1, C()NHR1 o C()N(R1)2;

R1 es R2, R , R4 o R5;

R2 es fenilo;

R3 es heteroareno;

R4 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R6, NHR6, N(R6)2, C()R6, NReC()R6 o NR6S(OJ2R6 Independientemente seleccionados;

R6 es R, R8, R9 o R1;

R7 es fenilo;

R8 es heteroareno;

R9 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R1 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, C()H, N(R11)2, C()R11 o C()R11 Independientemente seleccionados;

R11 es R12, R14 o R14A;

R12 es fenilo;

R14 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R14a es alquilo;

R15 es R18 o R19;

R18 es heterocicloalquilo;

R19 es alquilo;

donde los restos representados por R18 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos

con R23;

R23 es R27;

R27 es alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con R28;

R28 es fenilo;

donde los restos representados por R2, R4 y R9 están Independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R15, S2R15, NH2, N(R15)2 o (O); y

donde los restos representados por R3, R7, R8, R12 y R14 están independientemente sin sustituir o adicionalmente sin sustituir o independientemente sustituidos o adicionalmente sustituidos con R15, OR15, SR15, S()R15, S2R15, NH2 NHR15, N(R15)2, C()R15, C()NH2 C()NHR15, C()N(R15)2i NHCÍOjR15, NR15C()R15, NHS2R15, NR15S2R15 NHC()R , NR15C()R , S2NH2, S2NHR15, S2N(R1s)2, NHC()NH2i NHC()NHR15, NHC()N(Rí5)2, NR15C()N(R15)2i OH, (O), C()H, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I.

2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

8-(((dimetilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((pirrolidin-1-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((isopropilamino)metil)-5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((((ciclohexilmetil)amino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((bencilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((ciclopentilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((piperidin-1-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-[((ciclohexilamino)metil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

y sales de los mismos.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero administrando al

mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la reducción del volumen tumoral en un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 junto con radioterapia para su uso en el tratamiento del cáncer en un 5 mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con

radioterapia.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente quimioterápico seleccionado de entre emozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU+/-

leucovorin, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecan, camptotecina, o topotecan para su uso en el tratamiento contra el cáncer de un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto en combinación con dicho agente quimioterápico.