Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina.

Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) o una sal del mismo:

donde m ≥ 2, 1 ≥ 1 y n ≥1; X -CH2-;

R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoílo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloílo, alcoxicarbonilo C1-C6, sustituido o sin sustituir aralquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6;

R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y

R4 representa cualquiera de

(1) un grupo fenilo,

(2) un grupo indolilo,

(3) un grupo benzotienilo,

(4) un grupo naftilo,

(5) un grupo benzofurilo,

(6) un grupo quinolilo,

(7) un grupo isoquinolilo,

(8) un grupo piridilo,

(9) un grupo tienilo,

(10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,

(11) un grupo dihidrobenzodioxinilo,

(12) un grupo dihidroquinolilo,

(13) un grupo cromanilo,

(14) un grupo quinoxalinilo,

(15) un grupo dihidroindenilo,

(16) un grupo dihidrobenzofurilo,

(17) un grupo benzodioxolilo,

(18) un grupo indazolilo,

(19) un grupo benzotiazolilo,

(20) un grupo indolinilo,

(21) un grupo tienopiridilo,

(22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo,

(23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo,

(24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo,

(25) un grupo fluorenilo,

(26) un grupo piridazinilo,

(27) un grupo tetrahidroquinolilo,

(28) un grupo carbazolilo,

(29) un grupo fenantrilo,

(30) un grupo dihidroacenaftilenilo,

(31) un grupo pirrolopiridilo,

(32) un grupo antrilo,

(33) un grupo benzodioxinilo,

(34) un grupo pirrolidinilo,

(35) un grupo pirazolilo,

(36) un grupo oxadiazolilo,

(37) un grupo pirimidinilo,

(38) un grupo tetrahidronaftilo,

(39) un grupo dihidroquinazolinilo,

(40) un grupo benzoxazolilo,

(41) un grupo tiazolilo,

(42) un grupo quinazolinilo,

(43) un grupo ftalazinilo,

(44) un grupo pirazinilo, y

(45) un grupo cromenilo, donde

estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/071174.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9, Kanda-Tsukasa-machi, 2-chome Chiyoda-ku, Tokyo 101-8535 JAPON.

Inventor/es: SHINOHARA, TOMOICHI, ITO,NOBUAKI, SASAKI,HIROFUMI, TAI,KUNINORI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/38 (con solamente átomos de carbono o hidrógeno directamente unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D243/10 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterocíclico.

Técnica anterior

Tres monoaminas, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina, funcionan como neurotransmisores in vivo. Por lo tanto, para enfermedades asociadas con el sistema nervioso central o el sistema nervioso periférico, como fármacos terapéuticos se han utilizado ampliamente fármacos con efectos inhibidores sobre la recaptación de estas monoaminas.

La mayoría de los fármacos utilizados previamente en el tratamiento de la depresión inhiben selectivamente la recaptación de norepinefrina o serotonina. Son ejemplos de estos fármacos, imipramina (antidepresivo de primera generación), maprotilina (antidepresivo de segunda generación), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, antidepresivos de tercera generación) representados por fluoxetina, e inhibidores de la recaptación de serotonina y/o norpeinefrina (ISRN, antidepresivos de cuarta generación) representados por venlafaxina (S. Miura, Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318) Sin embargo, todos estos fármacos requieren un periodo de 3 semanas de duración o más para ejercer sus efectos terapéuticos y, además, no logran ejercer suficientes efectos terapéuticos en aproximadamente el 30 % de los pacientes con depresión (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40).

El documento WO 2010/141540 es un documento publicado posteriormente que describe bis-piridilpiridonas que son antagonistas en el receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCHR1, por sus siglas en inglés), composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y su uso en terapia y para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

El documento WO 2008/023239 se refiere a derivados I de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y usos de los mismos en el tratamiento de ciertos trastornos.

El documento WO 2008/019372 describe compuestos de 2-aminobenzoxazol de fórmulas específicas, que son útiles como inhibidores de 5-HT3 para tratar las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), el síndrome de intestino irritable con diarrea (SII-D) y otras enfermedades y afecciones.

El documento WO 2004/056784 está dirigido a carboxamidas sustituídas de una cierta fórmula, que tienen propiedades farmacológicas útiles, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa.

El documento WO 2000/67735 (A2) se refiere a compuestos de quinazolina de una fórmula específica (I), que se dice que son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en personas de ambos sexos.

El documento EP 726 899 (A1) describe derivados de pirazina-carboxamida, los métodos de preparación respectivos y su uso en medicamentos.

El documento SU 390091se refiere a compuestos de N-aril decahidroquinoxalina.

Giardina y cols. (J. Med. Chem., vol. 52, n.º 15, 2009, páginas 4951-4954) describen la preparación de antagonistas del adrenorreceptor alfa 1 relacionados con doxazosina.

Sagratini y cols. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, vol. 15, n.º. 6, páginas 2334-2345) examinan la actividad antagonista del adrenorreceptor alfa 1 de los derivados e isoésteres de la porción furano de (+)-ciclazosina.

Giardina y cols. (Il Farmaco, vol. 58, 2003, páginas 477-487) describen la búsqueda de análogos de ciclazosina como antagonistas del adrenoreceptor alfa 1b.

Divulgación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que tenga un amplio espectro terapéutico y que pueda ejercer suficientes efectos terapéuticos en un corto periodo de tiempo, comparado con los antidepresivos conocidos en la técnica.

Los inventores de la presente invención han realizado estudios diligentes para alcanzar el objetivo y en consecuencia han descubierto que un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) que se muestra más adelante puede usarse en la producción del fármaco deseado. La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.

La presente invención se refiere a los siguientes artículos 1-11, según se enumeran a continuación.

Artículo 1: Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) o una sal del mismo: donde m = 2, 1 = 1 y n =1; X representa -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoílo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloílo, alcoxicarbonilo C1-C6, aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antrilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo halógeno-alcoxi C1-C6 sustituido, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más grupos oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener uno o más grupos alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6, (1-23) un grupo fenoxi que puede tener uno o más átomos de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6, (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6, (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6.

Artículo 2: El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artículo 1, donde R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antrilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6,(1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6, (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6, (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.

Artículo 3: El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artículo 2, donde R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6, (1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6, (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6, (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.

Artículo 4: El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el Artículo 3, donde R1 representa hidrógeno; R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi C1-C6.

Artículo 5: El compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Artículo 4, que se selecciona entre (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 2-cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-ilo)benzonitrilo, (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo, (4a’R,8a’S)-4’-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina], (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 5-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indolo-2-carbonitrilo, 6-((4aS,8a,S)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrilo, (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi)fenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina y (4aR,8aR)-1-(4-difluorometoxi)-3-fluorofenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina.

Artículo 6: Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el artículo 1, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Artículo 7: El compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el Artículo 1, para su uso en el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo consistente en depresión, estado depresivo causado por trastorno de adaptación, ansiedad causada por trastorno de adaptación, ansiedad causada por enfermedades diversas, trastorno de ansiedad generalizado, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, hipocondría, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, trastorno de la conducta alimentaria, obesidad, dependencia química, dolor, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, síndrome negativo de esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), autismo, síndrome de Asperger, trastorno del control de impulsos, tricotilomanía, cleptomanía, ludopatía, cefalea en racimos, migraña, hemicránea paroxística crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplejía, síndrome de apnea del sueño y cefalea.

Artículo 8: El compuesto para usar de acuerdo con el artículo 7, donde la depresión se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distímico; trastorno bipolar de ciclo rápido; depresión atípica; trastorno afectivo estacional; depresión postparto, hipomelancolía, trastorno depresivo breve recurrente, depresión resistente al tratamiento, depresión crónica; depresión doble, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo, depresión causada por enfermedades físicas diversas, tales como, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, infección vírica, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, coronariopatía, dolor, cáncer, etc,; depresión presenil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc. Artículo 9: El compuesto para usar de acuerdo con el artículo 7, donde la ansiedad causada por enfermedades diversas se selecciona del grupo que consiste en ansiedad causada por traumatismo craneal, infección cerebral, deterioro del oído interno, insuficiencia cardiaca, arritmia, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Artículo 10: El compuesto para usar de acuerdo con el artículo 7, donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpética, síndrome del traumatismo cervical, dolor por lesión de la médula espinal, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética.

Artículo 11: Un proceso para producir un compuesto de la fórmula general (1): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde m, 1, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en el Artículo 1, comprendiendo del proceso hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general; donde m, l, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en el Artículo 1 y el compuesto representado por la fórmula general; donde R4 y X1 se han definido anteriormente en el Artículo 1.

Cada grupo mostrado en la fórmula general es específicamente como se muestra más adelante.

El término "inferior" significa un grupo que tiene de 1 a 6 (preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario.

Un grupo de anillo heterocíclico incluye anillos heterocíclicos, monocíclicos o policíclicos, saturados o insaturados que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado entre uno o más átomos de oxígeno, uno o más átomos de azufre y uno o más átomos de nitrógeno. Más preferentemente, incluye el siguiente anillo heterocíclico: anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y N-óxido del mismo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, grupos 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), un grupo tetrazolilo (por ejemplo, grupos 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, grupos 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo), etc.

Preferentemente, pueden mencionarse grupos imidazolilo, piridazinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, etc.

Anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, etc. Preferentemente, puede mencionarse un grupo pirrolidinilo.

Un grupo de anillo heterocíclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos indolilo, dihidroindolilo, (por ejemplo, grupo 2,3-dihidro-1H-dihidroindolilo, etc.), isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo (por ejemplo, grupo 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, 5, 6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, etc.), carboestirilo, dihidrocarboestirilo (por ejemplo, grupo 3,4-dihidrocarboestirilo, etc.), indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, grupo tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, imidazopiridilo (por ejemplo, grupo imidazo[1,2-a]piridilo, etc.), naftiridilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, grupo pirazolo[2,3-a]piridilo, etc.), pirrolopiridilo, carbazolilo, Indolinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, etc.

Preferentemente, pueden mencionarse quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, tetrahidroquinolilo, carbazolilo, indolinilo, quinazolilo, ftalazinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo o tetrahidrobenzoazepinilo, etc.

Anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo, puede mencionarse un grupo furilo, etc.

Un grupo de anillo heterocíclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzofurilo, dihidrobenzofuilo (por ejemplo, grupo 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, etc.), cromanilo, benzodioxanilo (por ejemplo, grupo 1,4-benzodioxanilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo (por ejemplo, 2, 3-dihidrobenzo-1,4-oxadinilo), benzodioxolilo (por ejemplo, grupo benzo[1,3]dioxolilo, etc.), benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo. Preferentemente, pueden mencionarse grupos benzofurilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrobenzodioxsepinililo, cromenilo o cromanilo.

Anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazoilo, etc.). Preferentemente, pueden mencionarse grupos oxazolilo, oxadiazolilo.

Anillo heteromonocíclico saturado, de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse un grupo morfolinilo, etc.

Un anillo hetero condensado, de 7 a 12 miembros, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzoxazolilo, benzoxazdiazolilo, bencisoxazolilo, furopiridilo (por ejemplo, grupos furo[2,3-b]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo, etc. Preferentemente, pueden mencionarse grupos benzoxazolilo, dihidrobenzoxadinilo.

Anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos tiazolilo, 1, 2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, grupos 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2, 3-tiadiazolilo, etc.), etc. Preferentemente, puede mencionarse un grupo tiazolilo.

Anillo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros, preferentemente, de 5 o 6 que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, puede mencionarse un grupo tiazolidinilo, etc.

Anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferentemente, de 5 o 6 miembros que contiene 1 átomo de azufre, por ejemplo, puede mencionarse un grupo tienilo, etc.

Hetero anillo condensado insaturado de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, puede mencionarse un grupo benzotienilo (por ejemplo, grupo benzo[b]tienilo, etc.), etc.

Un grupo de anillo heterocíclico condensado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pueden mencionarse grupos benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridilo (por ejemplo, grupos tieno[2,3-b]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, etc.), imidazotiazolilo (por ejemplo, un grupo imidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), dihidroimidazotiazolilo (por ejemplo, un grupo 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), tienopiradinilo (por ejemplo, grupo tieno[2,3-b]piradinilo, etc.), etc.

Preferentemente, pueden mencionarse grupos tienopiridilo o benzotiazolilo.

El anillo heterocíclico anterior puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales.

Como un anillo aromático, se incluyen y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos arilo C6-14. Los ejemplos preferidos de los grupos arilo son grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, bifenilo, indenilo. Entre ellos, se prefieren grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo. Los grupos arilo pueden estar parcialmente saturados. Como los grupos arilo parcialmente insaturados están, por ejemplo, grupos dihidroindenilo, fluorenilo, dihidroacenaftilenilo, tetrahidronaftilo. Aquí, los anillos heterocíclicos anteriores pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes opcionales.

Como un grupo hidrocarburo saturado se incluyen, por ejemplo, grupos alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, etc.

Como un grupo hidrocarburo insaturado se incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, etc.

Un grupo característico es un término genérico usado para referirse a grupos unidos directamente a una estructura madre distinto de una unión carbono-carbono (átomos o grupos atómicos distintos de hidrógeno) y -C≡N y >C=X (X=O, S, Se, Te, NH, NR). Como el grupo característico se incluyen, por ejemplo, grupos carboxi, carbamoílo, ciano, hidroxi, amino, etc.

Los sustituyentes opcionales son los anillos heterocíclicos anteriores, grupos de anillo aromático, grupos de hidrocarburo saturado, grupos de hidrocarburo insaturado, grupos característicos, etc. Preferentemente, pueden mencionarse los sustituyentes (1-1) a (1-43) descritos en el artículo 2 anterior.

Los ejemplos del grupo alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo y 3-metilpentilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alcoxi inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, 1-etilpropoxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, isohexiloxi y 3-metilpentiloxi, etc.

Los ejemplos de un átomo de halógeno incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, a menos que se especifique lo contrario.

Los ejemplos de un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno incluyen los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente que están sustituidos con 1 a 7 (más preferentemente 1 a 3) átomos de halógeno, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo y perfluorohexilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alcoxi inferior sustituido con halógeno pueden incluir los grupos alcoxi inferiores ilustrados anteriormente que están sustituidos con 1 a 7 (preferentemente 1 a 3) átomos de halógeno, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi, diclorofluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi, heptafluoroisopropoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 2-clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentiloxi, 5-cloropentiloxi, 6,6,6-trifluorohexiloxi, 6-clorohexiloxi y perfluorohexiloxi, etc.

Los ejemplos de un grupo cicloalquilo C3-C8 incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc., a menos que se especifique lo contrario.

Los ejemplos de un grupo alcanoílo inferior pueden incluir grupos alcanoílo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, se incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo y hexanoilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquiltio inferior pueden incluir grupos tío que están sustituidos con grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, 1-etilpropiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio, isohexiltio y 3-metilpentiltio, etc.

Los ejemplos de un grupo alquenilo inferior pueden incluir grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 átomos de carbono (preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono), a menos que se especifique lo contrario y el grupo alquenilo inferior abarca formas trans y cis. Más específicamente, este incluye grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1-propenilo, 2-etil-1-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo y 1,4-hexadienilo, etc.

Los ejemplos de un grupo hidroxi-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente (preferentemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono)) que tienen de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3 grupos hidroxi, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo y perhidroxihexilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior pueden incluir grupos amino que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilo inferior (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4, incluso más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono) ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metilamino, dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilsulfamoílo inferior pueden incluir grupos sulfamoílo que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4, incluso más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono) ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo y etilmetilsulfamoílo, etc.

Un grupo tri-alquilsililo inferior puede ilustrarse mediante grupos sililo que están sustituidos con 3 grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, trimetilsililo, n-butiletilmetilsililo, terc-butildipropilsililo, n-pentildietilsililo y n-hexil-n-propilmetilsililo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilo tri(alquilo inferior)sililoxi-alquilo inferior pueden incluir grupos tri(alquilo inferior)sililoxi-alquilo inferior cuyo resto alquilo inferior es cualquiera de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente (preferentemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono)), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos trimetilsililoximetilo, 1- (o 2-)trimetilsililoxietilo, 1- (o 2- o 3-)trimetilsililoxipropilo, trietilsililoximetilo, 1- (o 2-)trietilsililoxietilo, 1- (o 2- o 3-)trietilsililoxipropilo, triisopropilsililoximetilo, 1- (o 2-)triisopropilsililoxietilo y 1- (o 2- o 3-)triisopropilsililoxipropilo, etc.

Los ejemplos de un grupo fenoxi-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4, incluso más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenoxi, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo, 4-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 2-metil-3-fenoxipropilo, y 1,1-dimetil-2-fenoxietilo, etc.

Los ejemplos de un grupo fenil-alcoxi inferior pueden incluir los grupos alcoxi inferiores (preferentemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4, incluso más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos benciloxi, 2-feniletoxi, 1-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi, 1,1-dimetil-2-feniletoxi y 2-metil-3-fenilpropoxi, etc.

Los ejemplos de un grupo fenil-alquenilo inferior pueden incluir los grupos alquenilo inferiores (preferentemente grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 (más preferentemente de 2 a 4) átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos estirilo, 3-fenil-2-propenilo (llamado normalmente cinnamilo), 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6-fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4-fenil-1,3-butadienilo y 6-fenil-1,3,5-hexatrienilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilamino inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, 1- (o 2-)dimetilaminoetilo, 1- (o 2- o 3-)dimetilaminopropilo, diisopropilaminometilo, 1- (o 2-)dietilaminoetilo y bis(dimetilamino)metilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior pueden incluir grupos de alcoxi inferior que tienen de 1 a 2 de los grupos alquilamino inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos metilaminometoxi, etilaminometoxi, dimetilaminometoxi, 1- (o 2-)dimetilaminoetoxi, 1- (o 2- o 3-)dimetilaminopropoxi, diisopropilaminometoxi, 1- (o 2-)dietilaminoetoxi y bis(dimetilamino)metoxi, etc.

Los ejemplos de un grupo dihidrobenzodioxinilo incluyen grupos 2,3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxinilo, 3,4-dihidrobenzo[c][1.2]dioxinilo y 2,4-dihidrobenzo[d][1.3]dioxinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo imidazolil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4) átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo imidazolilo. Más específicamente, este incluye grupos 1- (o 2- o 4- o 5-)imidazolilmetilo, 1- (o 2-){1- (o 2- o 4- o 5-)imidazolil}etilo y 1- (o 2- o 3-){1- (o 2- o 4- o 5-)imidazolil}propilo, etc.

Un grupo dihidroindenilo incluye grupos (1-, 2-, 4-, o 5-)-1,2-dihidroindenilo, etc.

Un grupo dihidroquinolilo incluye grupos 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,4-dihidroquinolilo, 4a,8a-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroquinolilo, 7,8-dihidroquinolilo y 5,8-dihidroquinolilo, etc.

Un grupo fluorenilo incluye grupos 1H-fluorenilo, 2H-fluorenilo, 3H-fluorenilo, 4aH-fluorenilo, 5H-fluorenilo, 6H-fluorenilo, 7H-fluorenilo, 8H-fluorenilo, 8aH-fluorenilo y 9H-fluorenilo, etc.

Un grupo dihidrobenzofurilo incluye grupos 2,3-dihidro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-)benzofurilo, etc.

Un grupo dihidrobenzoxazinilo incluye grupos (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-)3,4-dihidro-2H-benzo[b][1.4]oxazinilo y (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-)2,4-dihidro-1H-benzo[d][1.3]oxazinilo, etc.

Un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo incluye grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1.4]diazepinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo pueden incluir grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1.4]diazepinilo, etc.

Un grupo dihidrobenzodioxepinilo incluye grupos 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 4,5-dihidro-3H-1,2-benzodioxepinilo y 3,5-dihidro-2H-1,4-benzodioxepinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más grupos oxo incluyen un grupo pirrolidinilo que puede tener de 1 a 2 grupos oxo (preferentemente 1), a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos (1-, 2-, o 3-)pirrolidinilo, (2- o 3-)oxo-1-pirrolidinilo, (3-, 4-, o 5-)oxo-2-pirrolidinilo y (2-, 4-, o 5-)oxo-3-pirrolidinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo oxadiazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 5-metil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-etil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-propil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-butil-1,3,4-oxadiazolilo, 5-pentil-1,3,4-oxadiazolilo y 5-hexil-1,3,4-oxadiazolilo, etc.

Los ejemplos de un grupo pirazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo pirazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 1-metil-1H-pirazolilo, 1-etil-1H-pirazolilo, 1-propil-1H-pirazolilo, 1-isopropil-1H-pirazolilo, 1-butil-1H-pirazolilo, 1-terc-butil-1H-pirazolilo y 1,3-dimetil-1H-pirazolilo, etc.

Los ejemplos de un grupo tiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo tiazolilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 2-metiltiazolilo, 2-etiltiazolilo, 2-propiltiazolilo, 2-isopropiltiazolilo, 2-butiltiazolilo, 2-terc-butiltiazolilo y 2,5-dimetiltiazolilo, etc.

Los ejemplos de un grupo pirimidilo que puede tener uno o más grupos de alquilo inferior pueden incluir un grupo pirimidilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 2-metilpirimidilo, 2-etilpirimidilo, 2-propilpirimidilo, 2-isopropilpirimidilo, 2-butilpirimidilo, 2-terc-butilpirimidilo y 2,4-dimetilpirimidilo, etc.

Los ejemplos de un grupo piridazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo piridazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 3-metilpiridazinilo, 3-etilpiridazinilo, 3-propilpiridazinilo, 3-isopropilpiridazinilo, 3-butilpiridazinilo, 3-terc- butilpiridazinilo y 3,4-dimetilpiridazinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o más grupos alquilo inferior pueden incluir un grupo oxi que está sustituido con piridazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) de los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 6-metilpiridazinil-3-iloxi y 4-metilpiridazinil-3-iloxi, etc.

Los ejemplos de un grupo pirrolidinil-alcoxi inferior pueden incluir grupos de alcoxi inferior (preferentemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4, incluso más preferentemente de 1 a 3) átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo pirrolidinilo, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos (1-, 2-, o 3-) pirrolidinilmetoxi, 2-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 1-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]etoxi, 3-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]propoxi, 4-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]butoxi, 5-[(1-, 2-, o 3-) pirrolidinil]pentiloxi, 6-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]hexiloxi, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2-, o 3-) pirrolidinil]etoxi y 2-metil-3-[(1-, 2-, o 3-)pirrolidinil]propoxi, etc.

Los ejemplos de un grupo protector incluyen grupos protectores usados de forma habitual, tales como grupos alcanoílo inferior sustituido o sin sustituir [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y trifluoroacetilo], ftaloílo, alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, butoxi-carbonilo terciario y amiloxicarbonilo terciario], aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo], 9-fluorenilmetoxicarbonilo, arenosulfonilo sustituido o sin sustituir [por ejemplo, bencenosulfonilo y tosilo], nitrofenilsulfenilo, aralquilo [por ejemplo, tritilo y bencilo] y alquilsililo inferiores [por ejemplo, triisopropilsililo].

Los ejemplos de un grupo fenil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 (más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3, preferentemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, benzhidrilo, tritilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo y 6-fenilhexilo, etc.

Los ejemplos de un grupo morfolinil-alquilo pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos morfolinilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 2-morfolinilo metilo, 3-morfolinilo metilo, 4-morfolinil-metilo, 2-(2-morfolinilo)etilo, 2-(3-morfolinilo)etilo, 2-(4-morfolinilo)etilo), 1-(2-morfolinilo)etilo, 1-(3-morfolinilo)etilo, 1-(4-morfolinilo)etilo, 3-(2-morfolinilo)propilo, 3-(3-morfolinilo)propilo, 3-(4-morfolinilo)propilo, 4-(2-morfolinilo)butilo, 4-(3-morfolinilo)butilo, 4-(4-morfolinilo)butilo, 5-(2-morfolinilo)pentilo, 5-(3-morfolinilo)pentilo, 5-(4-morfolinilo)pentilo, 6-(2- morfolinilo)hexilo, 6-(3- morfolinilo)hexilo, 6-(4-morfolinilo)hexilo, 3-metil-3-(2-morfolinilo)propilo, 3-metil-3-(3-morfolinilo)propilo, 1,1-dimetil-2-(2-morfolinilo)etilo, 1,1-dimetil-2-(3- morfolinilo)etilo y 1,1-dimetil-2-(4-morfolinilo)etilo, etc.

Los ejemplos de un grupo pirrolidinilo-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 3 (preferentemente 1) grupos pirrolidinilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos (1-, 2-, o 3-) pirrolidinilmetilo, 2-[(1-, 2- o 3-) pirrolidinil] etilo, 1-[(1-, 2- o 3-)]pirrolidinil]etilo, 3-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]propilo, 4-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]butilo, 5-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]pentilo, 6-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]hexilo, 1, 1-dimetil-2-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]etilo y 2-metil-3-[(1-, 2- o 3-)] pirrolidinil]propilo, etc.

Los ejemplos de un grupo piperidil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferiores (preferentemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono) ilustrados anteriormente que tienen de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos piperidilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos (1-, 2-, 3- o 4-) piperidilmetilo, 2-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]etilo, 1-[(1-, 2-, 3- o 4- )piperidil]etilo, 3-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]propilo, 4-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]butilo, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]etilo, 5-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]pentilo, 6-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]hexilo, 1-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]isopropilo y 2-metil-3-[(1-, 2-, 3- o 4-)piperidil]propilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono y que tienen un resto alcoxicarbonilo inferior como se ha ilustrado anteriormente. Más específicamente, este incluye grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,

terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3- metilpentiloxicarbonilo, etc.

Los ejemplos de un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos de alquilo inferior incluyen grupos piperazinilo que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos de alquilo inferior, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 2-metilpiperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 2-etilpiperazinilo, 2-propilpiperazinilo, 2-isopropilpiperazinilo, 2-butilpiperazinilo, 2-terc-butilpiperazinilo y 2, 4-dimetilpiperazinilo, etc.

Los ejemplos de un grupo piperazinil-alquilo inferior que puede tener uno o más grupos alquilo inferior incluyen grupos piperazinilo ilustrados anteriormente que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos alquilo inferior alquilo, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 1-(4-metilpiperazinilo)metilo, 1-(2-metilpiperazinilo)metilo, 2-(1-metilpiperazinilo)etilo, 3-(1-metilpiperazinilo)propilo, 4-(1-metilpiperazinilo)butilo, etc.

Los ejemplos de un grupo fenilo que puede tener uno o más grupos de alcoxi inferior incluyen grupos fenilo ilustrados anteriormente que puede tener de 1 a 2 (preferentemente 1) grupos de alcoxi inferior, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye, y pueden mencionarse, grupos 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, etc. Como un grupo fenoxi ilustrado anteriormente que puede tener uno o más átomos de halógeno se incluyen grupos fenoxi que puede tener de 1 a 4 (preferentemente 1) átomos de halógeno, a menos que se especifique lo contrario. Más específicamente, este incluye grupos 4-fluorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 3,4,5-trifluorofenoxi y 3-cloro-4,5-difluorofenoxi, etc.

Un grupo tetrahidroquinolilo incluye, por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 4a,5,8,8a-tetrahidroquinolilo, 3,4,4a,8a-tetrahidroquinolilo, 4a,5,8,8a-tetrahidroquinolilo y 4a,5,6,7-tetrahidroquinolilo, etc.

Un grupo dihidroacenaftilenilo incluye, por ejemplo, grupos 1,2-dihidroacenaftilenilo, 2a1,3-dihidroacenaftilenilo, 5,6-dihidroacenaftilenilo, 3,7-dihidroacenaftilenilo, 2a1,6-dihidroacenaftilenilo, 1,2a1-dihidroacenaftilenilo y 6,8a-dihidroacenaftilenilo, etc. Más preferentemente, puede mencionarse el grupo 1,2-dihidroacenaftilenilo.

Un grupo tetrahidronaftilo incluye, y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2,3,5-tetrahidronaftilo y 5, 6,7,8-tetrahidronaftilo, 2, 3, 7, 8-tetrahidronaftilo, etc.

Un grupo dihidroquinazolinilo incluye, y pueden mencionarse, por ejemplo, grupos 1, 2-dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 4a,5-dihidroquinazolinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 6,7-dihidroquinazolinilo, 7,8-dihidroquinazolinilo, 8,8a-dihidroquinazolinilo y 4a, 8a-dihidroquinazolinilo, etc.

El compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) puede producirse por diversos métodos. Como un ejemplo, el compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) se produce por métodos representados por las fórmulas de reacción que se muestran más delante.

Fórmula de reacción-1

donde R1, R2, R3, R4, X, l, m y n son como se han definido anteriormente; y X1, representa un grupo saliente.

En la fórmula general (3), el grupo saliente representado por X1 puede ilustrarse por átomos de halógeno, grupos alcanosulfoniloxi inferiores, grupos arilsulfoniloxi, grupos aralquilsulfoniloxi, grupos trihalometanosulfoniloxi, grupos sulfonio y grupos toluenosulfoxi. Los ejemplos preferibles de los grupos salientes para la presente reacción incluyen átomos de halógeno.

Los ejemplos de los átomos de halógeno representados por X1 pueden incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

Los grupos alcanosulfoniloxi inferiores representados por X1 pueden ilustrarse específicamente mediante grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, n-propanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, n-butanosulfoniloxi,

terc-butanosulfoniloxi, n-pentanosulfoniloxi y n-hexanesulfoniloxi.

Los ejemplos de los grupos arilo representados por X1 pueden incluir: grupos fenilsulfoniloxi que pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro y átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos naftilsulfoniloxi. Los grupos fenilsulfoniloxi que pueden tener los sustituyentes pueden ilustrarse específicamente mediante grupos fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 2-nitrofenilsulfoniloxi y 3-clorofenilsulfoniloxi. Los grupos naftilsulfoniloxi pueden ilustrarse específicamente mediante grupos α-naftilsulfoniloxi y β-naftilsulfoniloxi.

Los ejemplos de los grupos aralquilsulfoniloxi representados por X1 pueden incluir: grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro y átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos alcanosulfoniloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con un grupo naftilo. Los grupos alcanosulfoniloxi que están sustituidos con el grupo fenilo pueden ilustrarse específicamente mediante bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, y 3-clorobencilsulfoniloxi. Los grupos alcanosulfoniloxi que están sustituidos con el grupo naftilo pueden ilustrarse específicamente mediante grupos α-naftilmetilsulfoniloxi y β-naftilmetilsulfoniloxi.

Los grupos perhaloalcanosulfoniloxi representados por X1 pueden ilustrarse específicamente mediante grupos trifluorometanosulfoniloxi.

Los ejemplos de los grupos sulfonio representados por X1 pueden incluir específicamente grupos dimetilsulfonio, dietilsulfonio, dipropilsulfonio, di-(2-cianoetilo)sulfonio, di-(2-nitroetilo)sulfonio, di-(aminoetilo)sulfonio, di-(2-metilaminoetilo)sulfonio, di-(2-dimetilaminoetilo)sulfonio, di-(2-hidroxietilo)sulfonio, di-(3-hidroxipropilo)sulfonio, di-(2-metoxietilo)sulfonio, di-(2-carbamoiletilo)sulfonio, di-(2-carbamoiletilo)sulfonio, di-(2-carboxietilo)sulfonio y di-(2-metoxicarboniletilo)sulfonio y difenilsulfonio.

Un compuesto representado por la fórmula general (2) y el compuesto representado por la fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de un compuesto básico sin o en un disolvente inerte para producir de este modo el compuesto (1).

Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; éter disolventes, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, dimetil éter de dietilenglicol y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno; disolventes de alcohol inferior, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo. Estos disolventes inertes se usan solos o como una mezcla de dos o más de ellos.

El compuesto de paladio usado en la presente reacción no está particularmente limitado. Los ejemplos de los mismos incluyen: catalizadores de paladio tetravalentes, tales como tetrahidrato de ácido de hexacloropaladio de sodio (IV) y ácido de hexacloropaladio de potasio (IV); catalizadores de paladio divalentes, tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorotetramina paladio (II), dicloro(cicloocta-1,5-diene)paladio (II) y trifluoroacetato de paladio (II), complejo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II)-diclorometano; y catalizadores de paladio cerovalentes, tales como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Estos compuestos de paladio se usan solos o como una mezcla de dos o más de ellos.

En la presente reacción, la cantidad del catalizador de paladio usada no está particularmente limitada y habitualmente varía de 0,000001 a 20 mol en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (2). Más preferentemente, la cantidad del compuesto de paladio usado varía de 0,0001 a 5 mol en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (2).

La presente reacción tiene lugar ventajosamente en presencia de un ligando adecuado. Por ejemplo, pueden usarse 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP), tri-O-tolilfosfina, bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS) como el ligando para el catalizador de paladio. Estos ligandos se usan solos o como una mezcla de dos o más de ellos.

Además, en la presente invención, la fosfina terciaria puede prepararse por adelantado en una forma compleja y añadirse a la misma. Los ejemplos del complejo pueden incluir tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio y tetrafenilborato de tri-t-butilfosfonio.

La relación entre el catalizador de paladio y el ligando usado no está particularmente limitada. La cantidad del ligando usado es aproximadamente de 0,1 a 100 mol, preferentemente aproximadamente de 0,5 a 15 mol, con respecto a 1 mol del catalizador de paladio.

Pueden usarse ampliamente como el compuesto básico bases inorgánicas y orgánicas conocidas en la técnica.

Los ejemplos de las bases inorgánicas pueden incluir: hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y carbonato de litio; bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; fosfatos, tales como fosfato sódico y fosfato potásico; amidas, tales como amida sódica; e hidruros de metal acalino, tales como hidruro sódico e hidruro potásico.

Los ejemplos de las bases orgánicas pueden incluir: alcóxidos inferiores de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico y t-butóxido potásico; y aminas, tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Estos compuestos básicos se usan solos o como una mezcla de dos o más de ellos. Los ejemplos más preferibles del compuesto básico usado en la presente reacción incluyen carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y carbonato de litio, y t-butóxido sódico.

La cantidad del compuesto básico usada es normalmente de 0,5 a 10 mol, preferentemente de 0,5 a 6 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (2).

La relación entre el compuesto de la fórmula general (2) y el compuesto de la fórmula general (3) usada en la Fórmula de Reacción-1 puede ser al menos 1 mol, preferentemente de aproximadamente 1 a 5 mol del último compuesto con respecto a 1 mol del compuesto anterior.

La reacción puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno o argón a presión atmosférica o puede realizarse a presión aumentada.

La presente reacción se realiza normalmente en condiciones de temperatura que implican de temperatura ambiente a 200 ºC, preferentemente de temperatura ambiente a 150 ºC, y se completa generalmente en aproximadamente de 1 a horas. También se consigue calentando a de 100 a 200 ºC durante 5 minutos a 1 hora usando un reactor de microondas.

Después de la finalización de la reacción, el producto de reacción puede tratarse por un método convencional para obtener el compuesto de interés.

El compuesto representado por la fórmula general (2) usado como un material de partida en la Fórmula de Reacción-1 se produce a partir de compuestos conocidos en la técnica, por ejemplo, por métodos representados por las Fórmulas de Reacción-3 y 4 mostradas más adelante. El compuesto representado por la fórmula general (3) es un compuesto facilmente obtenible conocido en la técnica o un compuesto producido fácilmente por un método conocido en la técnica.

Fórmula de Reacción-2

donde R2, R3, R4, X, l, m y n son como se han definido anteriormente; y R1a representa un grupo protector.

Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores ilustrados anteriormente.

El compuesto representado por la fórmula general (1b) puede introducirse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (1a) a la reacción de eliminación del grupo protector.

Puede aplicarse a la reacción de eliminación del grupo protector un método usado de forma rutinaria, tal como hidrólisis o hidrogenólisis.

La presente reacción se realiza normalmente en un disolvente usado de forma rutinaria que no afecta adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen: agua; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, y etilenglicol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílco, dimetoxietano y diglima; disolventes de éster, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidona; disolventes de hidrocarburo halogenado, tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros disolventes orgánicos.

(i) Hidrólisis: La hidrólisis se realiza preferentemente en presencia de una base o un ácido (incluyendo ácidos de Lewis).

Pueden usarse ampliamente como la base, bases inorgánicas y orgánicas conocidas en la técnica. Los ejemplos preferibles de las bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) e hidruros, carbonatos o bicarbonatos de los mismos. Los ejemplos preferibles de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina y trietilamina), picolina y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.

Pueden usarse ampliamente como el ácido, ácidos orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica. Los ejemplos preferibles de los ácidos orgánicos incluyen: ácidos grasos, tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico; y ácidos trihaloacéticos tales como ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético. Los ejemplos preferibles de los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno. Los ejemplos de los ácidos de Lewis incluyen complejos de trifluoruro de boro-éter, tribromuro de boro, cloruro de aluminio y cloruro férrico.

Cuando se usa ácido trihaloacético o ácido de Lewis como el ácido, la reacción se realiza preferentemente en presencia de un eliminador catiónico (por ejemplo, anisol y fenol).

La cantidad de la base o el ácido usado no está particularmente limitada, siempre y cuando sea una cantidad necesaria para la hidrólisis.

La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 120 ºC, preferentemente de temperatura ambiente a 100 ºC, más preferentemente de temperatura ambiente a 80 ºC. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 12 horas, más preferentemente de 1 a 8 horas.

(ii) Hidrogenólisis: Pueden aplicarse ampliamente a la hidrogenólisis, métodos de hidrogenólisis conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales métodos de hidrogenólisis incluyen reducción química y reducción catalítica.

Los agentes de reducción preferibles usados en reducción química son las combinaciones de los hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico), metales (por ejemplo, estaño, zinc y hierro) o compuestos metálicos (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con ácidos orgánicos e inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico).

Son catalizadores preferibles usados en una reacción catalítica, catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino e cables de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio/sulfato de bario y paladio/carbonato de bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel y níquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.

Cuando estos ácidos se usan en una reducción química están en un estado líquido, también pueden usarse como disolventes.

La cantidad de agente de reducción usado en reducción química o el catalizador usado en reducción catalítica no está particularmente limitada y puede ser una cantidad que se use habitualmente.

La reacción de la presente invención puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno o argón a presión atmosférica o puede realizarse a presión aumentada.

La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 120 ºC, preferentemente de temperatura ambiente a 100 ºC, más preferentemente de temperatura ambiente a 80 ºC. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas, más preferentemente de 30 minutos a 4 horas.

Después de la finalización de la reacción, el producto de reacción puede tratarse por un método convencional para obtener el compuesto de la fórmula general (1b) de interés.

La reacción de desprotección del grupo protector no se limita a las condiciones de reacción descritas anteriormente. Por ejemplo, la reacción descrita en T.W. Green, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª ed., o John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309 también puede aplicarse a la presente etapa de reacción.

El compuesto representado por la fórmula general (2) es un nuevo compuesto, que es útil como un intermedio para el compuesto representado por la fórmula general (1) como se ha descrito anteriormente.

El compuesto de la fórmula general (2) se produce de acuerdo con, por ejemplo, las Fórmulas de Reacción 3, 4 o 5 que se muestran más adelante.

En lo sucesivo en el presente documento se describirá cada fórmula de reacción.

Fórmula de Reacción-3

donde R1, R2, R3, X, l, m y n son como se han definido anteriormente.

El compuesto representado por la fórmula general (2a) se produce sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (5) a una reacción de ciclación para formar un compuesto representado por la fórmula general (6) (Etapa A), que después se reduce (Etapa B).

Etapa A La reacción entre el compuesto representado por la fórmula general (4) y el compuesto representado por la fórmula general (5) puede realizarse en presencia o ausencia de a base sin o en un disolvente inerte.

Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílco, dimetil éter de dietilenglicol y dimetil éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo.

Pueden usarse ampliamente compuestos básicos conocidos en la técnica. Los ejemplos de los mismos pueden incluir: hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y carbonato de litio; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; otras bases inorgánicas, tales como amida sódica, hidruro sódico e hidruro potásico; alcoholato de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico y etóxido potásico; y otras bases orgánicas, tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Estos compuestos básicos se usan solos o como una mezcla de dos o más de ellos.

La cantidad del compuesto básico usada es normalmente de 0,5 a 10 mol, preferentemente de 0,5 a 6 mol, con respecto al compuesto de la fórmula general (4).

La reacción puede realizarse añadiendo, si es necesario, yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro potásico y yoduro sódico) como un promotor de reacción.

La relación entre el compuesto de la fórmula general (4) y el compuesto de la fórmula general (5) usados en la fórmula de reacción puede ser normalmente de al menos 0,5 mol, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 5 mol del último compuestos con respecto a 1 mol del primer compuesto.

La reacción de la presente invención puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno o argón a presión atmosférica o puede realizarse a presión aumentada.

La reacción se realiza normalmente en condiciones de temperatura que implican de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente temperatura de ambiente a 150 ºC y se completa generalmente en aproximadamente 1 a 30 horas.

El compuesto de la fórmula general (4) y el compuesto de la fórmula general (5) usados como materiales de partida en la Etapa A son compuestos fácilmente obtenibles conocidos en la técnica o compuestos fácilmente producidos por un método conocidos en la técnica.

Etapa B El compuesto representado por la fórmula general (2a) puede introducirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (6) a una reacción de reducción son o en un disolvente inerte.

Los ejemplos de tales métodos de reducción incluyen reducción química y reducción catalítica.

Los ejemplos del disolvente pueden incluir: agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílco, metil éter de dietlilenglicol y dimetil éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo.

Los agentes de reducción preferibles usados en la reducción química son las combinaciones de hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de litio y aluminio, hidruro de boro, borohidruro sódico y cianoborohidruro sódico), metales (por ejemplo, estaño, zinc y hierro) o compuestos metálicos (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con ácidos orgánicos e inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico).

Los catalizadores preferibles usados en la reducción catalítica son catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino e hilos de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio/sulfato de bario, y paladio/carbonato de bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel y níquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.

Cuando estos ácidos usados en reducción química están en un estado líquido, estos también pueden usarse como disolventes.

La cantidad del agente reductor usado en la reducción química el catalizador usado en reducción catalítica no está particularmente limitada y puede ser una cantidad que se use normalmente.

La reacción de la presente invención puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno o argón a presión atmosférica o puede realizarse a presión aumentada.

La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 120 ºC, preferentemente de temperatura ambiente a 100 ºC, más preferentemente de temperatura ambiente a 80 ºC. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 10 horas, más preferentemente de 30 minutos a 4 horas.

Después de la finalización de la reacción, el producto de reacción puede tratarse por un método convencional para obtener el compuesto de la fórmula general (2a) de interés.

Fórmula de Reacción 4 donde R1, R2, R3, X, l, m, y n son como se han definido anteriormente.

El compuesto representado por la fórmula general (2b) se produce sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (7) a una reacción de ciclación para formar un compuesto representado por la fórmula general (8) (Etapa C), que después se reduce (Etapa D). Las condiciones de reacción son las mismas condiciones de reacción que en la Fórmula de Reacción-3.

Fórmula de Reacción-5 donde R1, R2, R3, R4, l, m, n, y X son como se han definido anteriormente; e Y y Z, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo saliente.

Los ejemplos de los grupos salientes representados por Y y Z en la fórmula general (9) incluyen los grupos salientes ilustrados anteriormente.

Etapa E El compuesto representado por la fórmula general (2) puede introducirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (9) a una reacción de ciclación. La reacción de ciclación se realiza normalmente en presencia o ausencia de un compuesto básico.

La presente reacción se realiza normalmente en un disolvente usado de forma rutinaria que no afecta adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen: agua; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol y etilenglicol; disolventes de cetona, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílco, dimetoxietano y diglima; disolventes de éster, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo,

N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidona; disolventes de hidrocarburo halogenado, tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros disolventes orgánicos.

En esta reacción puede usarse un catalizador de metal de transición. Los ejemplos del metal de transición incluyen cloruro de rutenio, diclorotris(trifenilfosfina)rutenio, dibromotris(trifenilfosfina)rutenio, dihidridotetraquis(trifenilfosfina)rutenio, (η4-ciclooctadieno)(η6-ciclooctatrieno)rutenio, dímeros de diclorotricarbonilrutenio, dodecacarboniltrirutenio, (η5-pentametilciclopentadienilo)cloro(η4-ciclooctatrieno)rutenio, acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(dibencilideneacetona)paladio, cloruro de rodio, clorotris(trifenilfosfina)rodio, hidridocarboniltris(trifenilfosfina)rodio, hidridotris(trifenilfosfina)rodio, di-μ-clorotetracarbonildirodio, clorocarbonilbis(trifenilfosfina)iridio, dímeros de (η5-pentametilciclopentadienilo)dicloroiridio, níquel tetraquis(trifenilfosfina), dicobaltoctacarbonilo y (η5-ciclopentadienilo)dicarbonilcobalto.

Los ejemplos del ligando incluyen: ligandos de unidentato fosfina representados por trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-i-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina y tri(o-tolilo)fosfina; ligandos de bidentato fosfina representados por 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano y 1,2-(dietilfosfino)etano; y ligandos de fosfito representados por trietilfosfito, tributilfosfito, trifenilfosfito y tri(o-tolil)fosfito.

Esta reacción puede realizarse en presencia de una base. Pueden usarse ampliamente como la base, bases inorgánicas y orgánicas conocidas en la técnica. Los ejemplos de las bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico), hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, e hidróxido de cesio), carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio), alcóxidos inferiores de metal alcalino (por ejemplo, metóxido sódico y etóxido sódico), e hidruros de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico e hidruro potásico). Los ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Cuando estas bases están en un estado líquido, estos también pueden usarse como disolventes. Estas bases se usan solas o como una mezcla de dos o más de ellos. La cantidad de la base usada es normalmente de 0,1 a 10 mol, preferentemente de 0,1 a 3 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (7).

La reacción también puede realizarse en presencia de una mezcla de un agente de oxidación y un agente de reducción.

Los ejemplos del agente de oxidación incluyen dióxido de manganeso, ácido crómico, tetraacetato de plomo, óxido de plata, óxido de cobre, ácido de halógeno, dimetilsulfóxido (oxidación de Swern), peróxidos orgánicos y oxígeno. Puede usarse un método, tal como oxidación de electrodo.

Los ejemplos del agente de reducción incluyen reactivos de borohidruro, tales como reactivos de borohidruro sódico e hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio.

La relación entre el compuesto de la fórmula general (9) y el compuesto de la fórmula general (4) usados en la fórmula de reacción es normalmente al menos 1 mol, preferentemente de aproximadamente 1 a 5 mol del primer compuesto con respecto a 1 mol del último compuesto.

La reacción de la presente invención puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno o argón a presión atmosférica o puede realizarse a presión aumentada.

La temperatura de reacción no está particularmente limitada. La reacción se realiza normalmente en refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento. La reacción se realiza preferentemente en condiciones de temperatura que implican de temperatura ambiente a 100 ºC, durante 30 minutos a 30 horas, preferentemente de 30 minutos a 5 horas.

Después de la finalización de la reacción, el producto de reacción puede tratarse por un método convencional para obtener el compuesto de la fórmula general (2) de interés.

Los ejemplos de sales preferibles del compuesto de la fórmula general (1) incluyen sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo: sales metálicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio); sal de amonio; sales de bases inorgánicas, tales como carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato potásico, carbonato sódico y carbonato de cesio), bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato sódico y bicarbonato potásico) e hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de cesio); sales de bases orgánicas, tales como tri-alquilamina (inferior) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil (inferior)-morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y sales de ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato y glutamato.

Además, también se incluyen en cada fórmula general compuestos en forma de un solvato (por ejemplo, un hidrato o un etanolato) añadidos al material de partida o el compuesto de interés mostrado en cada fórmula de reacción fórmula. Los ejemplos preferible del solvato incluyen hidratos.

Cada compuesto de interés obtenido de acuerdo con cada una de las fórmulas de reacción puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción, por ejemplo, mediante separación, después de enfriamiento, de la mezcla de reacción en un producto de reacción en bruto por procedimientos de aislamiento, tales como filtración, concentración y extracción y sometiendo el producto de reacción en bruto a procedimientos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna y recristalización.

El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención también abarca, por supuesto, isómeros, tales como isómeros geométricos, estereoisómeros e isómeros ópticos.

Pueden aislarse diversos isómeros mediante un método convencional usando las diferencias en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos racémicos en isómeros estéricamente puros por un método de resolución óptica general [por ejemplo, un método que implica la conversión en sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo general (ácido tartárico, etc.) y posterior resolución óptica]. Pueden separarse mezclas diastereoméricas mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada o cromatografía). También pueden producirse compuestos ópticamente puros usando materiales de partida ópticamente puros adecuados.

La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente que son iguales que el compuesto representado por la fórmula general (1) excepto porque uno o más átomos están sustituidos con uno o más átomos que tienen un número másico o masa atómica particular. Los ejemplos del isótopo que puede incorporarse en el compuesto de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15 N, 18O, 17O, 18F y 36Cl. Estos compuestos particulares marcados isotópicamente de la presente invención que contienen cualquiera de los isótopos y/u otros isótopos de otros átomos, por ejemplo, compuestos que incorporan radioisótopos (por ejemplo, 3H y 14C), son útiles en ensayos para la distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) isótopos debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, puede esperarse que la sustitución por isótopos más pesados, tales como hidrógeno pesado (es decir, 2H) lleve a aproximadamente ventajas terapéuticas particulares atribuidas a estabilidad metabólica mejorada, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o dosis necesarias reducidas. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado isotópicamente facilmente obtenible por un método desvelado en las fórmulas de reacción y/o Ejemplos de más adelante.

Se describirá una preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo.

La preparación farmacéutica se obtiene fabricando el compuesto de la presente invención en formas de dosificación habituales de preparaciones farmacéuticas y se prepara usando un diluyente y/o un excipiente utilizado habitualmente, tal como cargas, diluyentes, aglutinantes, humectantes, disgregantes, tensioactivos y lubricantes.

Dicha preparación farmacéutica puede seleccionarse de entre diversas formas de acuerdo con un propósito terapéutico. Son ejemplos típicos de las mismas, comprimidos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios e inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.).

Pueden usarse ampliamente los vehículos conocidos en la técnica para su uso para formar una forma de comprimido. Como ejemplos de los mismos se incluyen: excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín y celulosa cristalina; aglutinantes, tales como, agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona; disgregantes, tales como, almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácido graso de polioxietileno de sorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de disgregación, tales como, sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de la absorción tales como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato sódico; humectantes, tales como, glicerina y almidón; adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal, y lubricantes, tales como, talco purificado, estearato, ácido bórico en polvo, y polietilenglicol.

Además, los comprimidos pueden recubrirse, si es necesario, con un material de recubrimiento habitual para preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película y comprimidos bicapa o multicapa.

Pueden usarse ampliamente los vehículos conocidos en la técnica para su uso para formar una forma de píldora. Como ejemplos de los mismos se incluyen: excipientes, tales como, glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes, tales como, goma arábiga en polvo, goma tragacanto en polvo, gelatina y etanol, y disgregantes tales como laminarina y agar.

Pueden usarse ampliamente los vehículos conocidos en la técnica para su uso para formar una forma de supositorio. Como ejemplos de los mismos se incluyen, polietilenglicol, manteca de cacao, alcohol superior, ésteres de alcohol superior, gelatina y glicérido semisintético.

Cuando el compuesto representado por la fórmula general (1) se prepara como inyecciones, soluciones, emulsiones y suspensiones, son preferiblemente estériles e isotónicas con la sangre. Pueden usarse ampliamente los diluyentes conocidos en la técnica para su uso para formar formas de estas soluciones, emulsiones y suspensiones. Como ejemplos de los mismos se incluyen, agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácido graso de polioxietileno de sorbitán. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener sal común, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica y puede contener solubilizadores, tampones, agentes calmantes, y similares, habituales, y, si es necesario, agentes colorantes, conservantes, perfumes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, y similares, y/u otros fármacos.

La cantidad del compuesto de la presente invención contenida en la preparación farmacéutica no está limitada particularmente y puede seleccionarse apropiadamente de entre una amplia gama. El compuesto de la presente invención suele estar contenido en una cantidad preferiblemente de aproximadamente 1 a 70 % en peso en la preparación farmacéutica.

Un método para administrar la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención no está particularmente limitado. La preparación farmacéutica se administra mediante un método de acuerdo con diversas formas de dosificación, la edad, sexo y estado patológico de un paciente y otras condiciones. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Además, las inyecciones pueden administrarse a través de una vía intravenosa, solas o como una mezcla con un fluido de reemplazo habitual, tal como glucosa o aminoácido, o pueden administrarse solas a través de una vía intramuscular, intradérmica, hipodérmica o intraperitoneal, si es necesario. Los supositorios se administran por vía rectal.

La dosis de la preparación farmacéutica puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el uso, la edad, el sexo y el estado patológico de un paciente, y otras condiciones. La preparación farmacéutica suele administrarse una o varias veces al día a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 50 mg, por kg de peso corporal.

La dosis varía dependiendo de varias condiciones. Por tanto, en algunos casos, es suficiente una dosis inferior a este intervalo. En otros casos, se requiere una dosis que supere este intervalo.

Un compuesto heterocíclico de la presente invención tiene efectos inhibidores de la recaptación de 1, 2 o 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina).

El compuesto heterocíclico de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la captación notablemente fuerte en ensayos in vitro o en ensayos ex vivo, sobre cualquiera de una, dos o las 3 monoaminas, comparado con los compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de la captación de monoaminas. Además, el compuesto heterocíclico de la presente invención muestra una actividad notablemente fuerte en el estudio de microdiálisis cerebral contra el aumento de cualquiera de una, dos o las 3 monoaminas, comparado con los compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de captación de monoamina.

El compuesto heterocíclico de la presente invención tiene un amplio espectro terapéutico, comparado con los antidepresivos conocidos en la técnica.

El compuesto heterocíclico de la presente invención ejerce suficientes efectos terapéuticos, incluso en la administración a corto plazo.

El compuesto heterocíclico de la presente invención tiene excelente biodisponibilidad, débil actividad inhibidora sobre las enzimas metabólicas del hígado, escasos efectos secundarios y excelente seguridad.

El compuesto heterocíclico de la presente invención es excelente en la transferencia al cerebro.

El compuesto heterocíclico de la presente invención también ejerce una fuerte actividad en un ensayo de natación forzada en ratón usado para detectar depresión. Además, el compuesto heterocíclico de la presente invención también ejerce una fuerte actividad en un ensayo de natación forzada en rata usado para detectar depresión. Además, el compuesto heterocíclico de la presente invención también ejerce una fuerte actividad en un ensayo de hipotermia inducida por reserpina usado para detectar depresión El compuesto heterocíclico de la presente invención ejerce una fuerte actividad en un ensayo conductual de enterramiento de bolitas de un modelo murino de enfermedad por estrés o ansiedad y en modelos de estrés condicionado por miedo.

El compuesto heterocíclico de la presente invención tiene efectos inhibidores de la recaptación sobre 1, 2 o 3 monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina) y es, por lo tanto, eficaz para tratar diversos trastornos asociados con la neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina.

Dichos trastornos incluyen depresión (p. ej., trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I, bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distímico; trastorno bipolar de ciclo rápido; depresión atípica, trastorno afectivo estacional, depresión postparto; hipomelancolía; trastorno depresivo breve recurrente; depresión resistente al tratamiento/ crónica; depresión doble; trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo; depresión causada por enfermedades físicas diversas tales como, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, infección vírica, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, coronariopatía, dolor y cáncer, etc.; depresión presenil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc.); estado depresivo causado por trastornos de adaptación; ansiedad causada por trastorno de adaptación, ansiedad causada por enfermedades diversas [p.ej., trastornos nerviosos (traumatismo craneal, infección cerebral y deterioro del oído interno); trastornos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca y arritmia); trastornos endocrinos (hiperadrenalismo e hipertiroidismo); y trastornos respiratorios (asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica)], trastorno por ansiedad generalizada, fobia (p. ej., agorafobia, miedo social, fobia simple, fobia social, trastorno de ansiedad social, eritrofobia, antropofobia, acrofobia, odontofobia, tripanofobia, fobia específica, fobia simple, zoofobia, claustrofobia, nictofobia y ansiedad fóbica), trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, estrés postraumático, síndrome de estrés agudo, trastorno de hipocondría, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno de dismorfia corporal, trastornos de la conducta alimentaria (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia química (p. ej., adicción al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), dolor (p. ej., dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpética, síndrome de traumatismo cervical, dolor por lesión medular (SCI, del inglés spinal cord injury), neuralgia del trigémino, neuropatía diabética), fibromialgia (FM), enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria (p. ej., demencia, trastorno amnésico y deterioro cognitivo asociado a la edad (DECAE), enfermedad de Parkinson (p. ej., síntomas no motores/ psicóticos, demencia en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson inducido por neurolépticos y discinesia tardía), enfermedades de piernas inquietas, trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos gastrointestinales (que abarcan cambios en la secreción y motilidad), síndromes negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), autismo, síndrome de Asperger, trastorno de control del impulso, tricotilomanía, cleptomanía; ludopatía, cefalea en racimos, migraña, hemicránea paroxística crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplejía, síndrome de apnea del sueño y cefalea (asociado con angiopatía).

Ejemplos

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ensayos Farmacológicos. Las estructuras químicas de cuerpos racémicos y formas ópticamente activas se indican, por ejemplo, como se muestra a continuación.

Cuerpo racémico

Configuración relativa

Forma ópticamente activa

Configuración absoluta

Ejemplo de referencia 1 Producción de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona

Configuración relativa

Se añadió acetona cianohidrina 90 % (9,79 g, 104 mmol) a una solución acuosa (100 ml) de cis-ciclopentano-1,2-diamina (9,88 g, 98,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción a presión reducida, seguido de destilación azeotrópica con etanol. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol = 1/10) para obtener cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (5,00 g, 30 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,20(1H, s a), 1,34 (3H, s) ,1,39 (3H, s), 1,40-2,20 (6H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 5,89 (1H, s a).

Los Compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 12 que se muestran más adelante se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 2

trans-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,26-1,55 (9H, m), 1,75-2,00 (4H, m), 2,85-3,02 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 6,02 (1H, s a).

Ejemplo de referencia 3 Cis-3,3-dimetilhexahidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50-1,85 (1H, a), 3,73-4,10 (6H, m), 6,02-6,22 (1H, a).

Ejemplo de referencia 4

trans-3,3-dimetilhexahidrofuro[3,4-b]pirazin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,38-1,43 (1H, a), 1,44 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,38-3,52 (1H, m), 3,52-3,65 (3H, m), 4,00-4,14 (2H, m), 6,28-6,45 (1H, a).

Ejemplo de referencia 5 (4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-2-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,69 (1H, s a), 1,74-1,84 (2H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 5,61 (1H, s) Ejemplo de referencia 6 (4aR,8aR)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-2-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,63 (1H, s a), 1,73-1,83 (2H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 2,95-3,04 (1H, m), 5,55 (1H,s) Ejemplo de referencia 7

trans-3,3-dietiloctahidroquinoxalin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,13-1,49 (7H, m), 1,60-1,99 (6H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2,91-3,00 (1H, m), 5,69 (1H, s a) Ejemplo de referencia 8

trans-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,46 (4H, m), 1,70-2,17 (9H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,78-2,88 (1H, m), 2,97-3,06 (1H, m), 5,65 (1H, s a) Ejemplo de referencia 9 Cis-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,3 (1H, m), 1,35-2,15 (12H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,3 (2H, m), 5,65(1H, a).

Ejemplo de referencia 10

trans-octahidro-1’H-espiro[ciclohexano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,18-1,88 (18H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 5,59 (1H, s) Ejemplo de Referencia 11 Cis-3,3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,12-2,00 (16 H, m), 2,03-2,20 (1H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 5,88 (1H, s a).

Ejemplo de Referencia 12

trans-3,3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,42-1,90 (11H, m), 2,73-2,85 (1H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 5,51 (1H, s a).

Ejemplo de Referencia 13 Producción de cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta[b][1.4]diazepin-2-ona

Configuración relativa

Una suspensión en tolueno (200 ml) de cis-ciclopentano-1,2-diamina (19,7 g, 197 mmol) y ácido 3-metil-2-butenoico (19,7 g, 197 mmol) se agitó a reflujo durante 24 horas en condiciones azeotrópicas usando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se lavó con éter y después se secó para obtener cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta[b][1.4]diazepin-2-ona (8,60 g, 24 %) en forma de un polvo de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,56 (10 H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 2,02-2,30 (3H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,18-3,37 (1H, m), 3,68-3,85 (1H, m), 5,73 (1H, s a).

Los Compuestos de los Ejemplos de Referencia 14 y 15 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 14 (5aS,9aS)-4,4-dimetildecahidro[b][1.4]diazepin-2-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,45 (11H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 5,54-5,90 (1H, a).

Ejemplo de referencia 15 (5aR,9aR)-4,4-dimetildecahidro[b][1.4]diazepin-2-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,02-1,36 (11H, m), 1,64-1,83 (3H, m), 1,83-1,97 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 2,4, 13,9 Hz), 2,66-2,81 (2H, m), 3,01-3,15 (1H, m), 5,75-5,92 (1H, s a).

Ejemplo de referencia 16 Producción de cis-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina

Configuración relativa

Se añadió hidruro de litio y aluminio (541 mg, 14,3 mmol) a una solución en dioxano anhidro (40 ml) de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (2,00 g, 11,9 mmol) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se calentó gradualmente y se agitó durante 10 minutos a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura helada.

Después, se le añadió en pequeñas porciones decahidrato de sulfato sódico hasta que no se generó más hidrógeno. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/10) para obtener cis-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina (1,67 g, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,04 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,28-2,02 (8H, m), 2,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,00-3,15 (1H, m), 3,15-3,32 (1H, m).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 17 a 34 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 17

trans-2,2-dimetiloctahidro-1H-ciclopenta[b]pirazina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,19-1,92 (11H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 12,2 Hz).

Ejemplo de Referencia 18 Cis-2,2-dimetildecahidrociclopenta[b][1.4]diazepina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,15-1,45 (6H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,97-2,12 (2H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 3,16-3,28 (1H, m).

Ejemplo de referencia 19 Cis-2,2-dimetiloctahidrofuro[3,4-b]pirazina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,40-1,80 (2H, a), 2,41 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,69 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,33-3,43 (1H, m), 3,43-3,55 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 3,75-3,96 (3H, m).

Ejemplo de referencia 20

trans-2,2-dimetiloctahidrofuro[3,4-b]pirazina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,13 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,44-1,65 (2H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,11-3,22 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J = 7,3, 10,5 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 7,4, 10,5 Hz), 3,94 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, t, J = 7,2 Hz).

Ejemplo de referencia 21 Cis-2,2-dimetildecahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,18-1,84 (12H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 3,14-3,22 (1H, m).

Ejemplo de Referencia 22 (5aS,9aS)-2,2-dimetildecahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,35 (11H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 2,20-2,31 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 2,90-3,04 (1H, m).

Ejemplo de referencia 23 (5aR,9aR)-2,2-dimetildecahidro-1H-benzo[b][1.4]diazepina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,35 (11H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 2,20-2,31 (1H, m), 2,31-2,43 (1H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 2,90-3,04 (1H, m).

Ejemplo de referencia 24 Cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,20-1,40 (5H, m), 1,53-1,60 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 1,92-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,66-2,72 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,16-3,28 (1H, m).

Ejemplo de referencia 25

trans-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, s), 1,08-1,74 (10H, m), 1,23 (3H, s), 2,02-2,12 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,60 (1H d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1H, d, J = 12,1 Hz).

Ejemplo de referencia 26 (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,01-1,43 (6H, m), 1,05 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,58-1,63 (1H, m), 1,68-1,74 (3H, m), 2,03-2,19 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,73 (1H, d, J = 12,1 Hz).

Ejemplo de referencia 27 (4aR,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, s), 1,09-1,56 (6H, m), 1,23 (3H, s), 1,58-1,63 (1H, m), 1,66-1,75 (3H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,75 (1H, d, J = 12,1 Hz).

Ejemplo de referencia 28

trans-2,2-dietildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86-1,02 (1H, m), 1,08-1,40 (8H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 1,67-1,87 (3H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,81 (1H, d, J = 12,1 Hz).

Ejemplo de referencia 29

trans-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración relativa

EM (M+1) 181 Ejemplo de referencia 30 Cis-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración relativa

EM (M+l) 181 Ejemplo de referencia 31

trans-octahidro-1’H-espiro[ciclopentane-1,2’-quinoxalina]

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,97 (18H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,29-2,38 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,76 (1H, d, J = 12,2 Hz).

Ejemplo de referencia 32

trans-octahidro-1’H-espiro[ciclohexano-1,2’-quinoxalina]

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,12-1,76 (20H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,98 (1H, d, J = 12,2 Hz).

Ejemplo de referencia 33 Cis-2,2-dimetildecahidro-1H-ciclohepta[b]pirazina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-2,02 (18H, m), 2,42 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,58 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,75-2,86 (1H, m), 3,13-3,25 (1H, m).

Ejemplo de referencia 34

trans-2,2-dimetildecahidro-1H-ciclohepta[b]pirazina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,23-1,80 (12H, m), 2,09-2,20 (1H, m), 2,46-2,60 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,8 Hz).

Ejemplo de referencia 35 Producción de (2RS,4aSR,8aSR)-2-etildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

Se añadieron dímero de dicloro(pentametilciclopentadienilo)iridio (III) (70 mg, 0,090 mmol) y bicarbonato sódico (73 mg, 0,87 mmol) una solución acuosa (20 ml) de trans-ciclohexano-1,2-diamina (2,00 g, 17,5 mmol) y (±)-1,2-butanodiol (1,69 ml, 18,4 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La desgasificación y la sustitución de argón se repitieron 3 veces y después la mezcla se agitó durante 24 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol) para obtener (2R*,4aS*,8aS*)-2-etildecahidroquinoxalina (2,03 g, rendimiento: 69 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,10-1,60 (7H, m), 1,64-1,83 (5H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 11,5, 10,4 Hz), 2,58-2,67 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J = 11,5, 2,7 Hz).

Ejemplo de Referencia 36 Producción de (4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió benzaldehído (3,05 ml, 30,0 mmol) a una solución en metanol (300 ml) de (1S,2S)-ciclohexano-1,2- diamina (3,43 g, 30,0 mmol) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se le añadió borohidruro sódico (2,27 g, 60,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo dos veces con cloruro de metileno (50 ml). Las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener (1S,2S)-N-bencilciclohexano-1,2-diamina (n.º cas 207450-11-1) (2,95 g, rendimiento: 48 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

La (1S,2S)-N-bencilciclohexano-1,2-diamina obtenida (2,90 g, 14,2 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (284 nl). A la solución se añadió hidruro sódico al 60 % (1,99 g, 49,7 mmol) con refrigeración con hielo y agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, se añadió trifluorometanosulfonato de (2-bromoetilo)difenilsulfonio (6,92 g, 15,6 mmol) a la mezcla de reacción con refrigeración con hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de amonio en pequeñas porciones y después el producto se extrajo dos veces con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener (4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina (2,28 g, 70 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,4 (4H, m), 1,50 (1H, a), 1,6-1,9 (4H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,14 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5H, m).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 37 a 39 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 37 (4aS,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,4 (4H, m), 1,50 (1H, a), 1,6-1,9 (4H, m), 2,05-2,2 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,15-7,4 (5H, m).

Ejemplo de Referencia 38 Éster terc-butilílico del ácido cis-decahidroquinoxalin-1-carboxílico

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,15 (1H, m), 1,2-1,75 (19H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,2 (1H, m), 3,70 (1H, a), 4,83(1H, a).

Ejemplo de referencia 39 Cis-1-bencildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-2,0 (10H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,45-2,7 (2H, m), 2,75-3,1 (2H, m), 3,63 (2H, a), 7,05-7,45 (5H, m).

Ejemplo de referencia 40 Producción de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Ejemplo de referencia 41 (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió monohidrato del ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (13,8 g, 36,7 mmol) en etanol (140 ml) a una solución en etanol (140 ml) de cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (13,7 g, 81,4 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente, y después, el cristal de color blanco depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se lavó con etanol (20 ml) y después se secó para obtener un sólido de color blanco <1> (13,1 g). El filtrado y los lavados obtenidos en la obtención del sólido <1> se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (100 ml). A la solución, se añadió con agitación una solución en etanol (130 ml) de ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (13,1 g, 36,6 mmol) con agitación a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se lavó con etanol (20 ml) y después se secó para obtener un sólido de color pardo claro <2> (16,6 g).

Una suspensión en metanol (130 ml)/agua (10 ml) del sólido <1> se agitó durante 30 minutos a reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal depositado se lavó con metanol (10 ml) y después se secó para obtener dibenzoil-L-tartrato de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (11,4 g, 21,6 mmol) en forma de un sólido de color blanco (la configuración absoluta de cis-2,2-dimetildecahidroquinoxalina se determinó mediante el análisis cristalográfico de rayos X del sólido de color blanco). Este sólido se disolvió en una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (44 ml) y el producto se extrajo tres veces con éter (100 ml) y con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a presión reducida para obtener (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (3,44 g, rendimiento: 25 %) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,2-1,4 (4H, m), 1,45-1,95 (5H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m).

Una suspensión en metanol (130 ml)/agua (10 ml) del sólido <2> se agitó durante 1 hora a reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal depositado se lavó con metanol (10 ml) y después se secó para obtener dibenzoil-D-tartrato de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (16,0 g, 30,4 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió en una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (65 ml) y el producto se extrajo tres veces con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a presión reducida para obtener (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (4,63 g, rendimiento: 34 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,2-1,45 (5H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,6-2,8 ( H, m), 3,15-3,25 (1H, m).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 42 a 45 posteriores se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos de Referencia 40 y 41 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 42 (4a’R,8a’S)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración absoluta

EM(M-Hl) 181 RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,20-2,20 (16H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,72-2,82 (1H, m), 2,87-3,02 (2H, m).

Ejemplo de Referencia 43 (4a’S,8a’R)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2-qumoxalina]

Configuración absoluta

EM (M+1) 181 RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,20-2,20 (16H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,72-2,82 (1H, m), 2,87-3,02 (2H, m).

Ejemplo de Referencia 44 (4aR,8aS)-1-bencildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-1,25 (1H, m), 1,25-1,65 (5H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,45-2,7 (2H, m), 2,75-3,1 (3H, m), 3,63 (2H, a), 7,15-7,4 (5H, m).

Ejemplo de referencia 45 (4aS,8aR)-1-bencildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,25 (1H, m), 1,25-1,65 (5H, m), 1,65-2,05 (3H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,75-3,1 (3H, m), 3,63 (2H, a), 7,15-7,4 (5H, m).

Ejemplo de referencia 46 Producción de éster etílico del ácido (trans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acético

Configuración relativa

Se diluyó trans-ciclohexano-1,2-diamina (3,00 g, 26,3 mmol) con etanol (15 ml). A la solución, se añadió gota a gota acetato de bromoetilo (6,12 ml, 55,2 mmol) con refrigeración con hielo y después la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.

A la solución de reacción se añadió agua y la mezcla se agitó. El producto se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se separó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol) para obtener éster etílico del ácido (trans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acético (2,35 g, rendimiento: 74,4 %) en forma de un sólido particulado de color naranja. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,13-1,41 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,97 (4H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,48 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,52 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,79 (1H, s a).

[Ejemplo de Referencia 47] Producción de 2-(trans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol

Configuración relativa

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,00 g, 26,4 mmol) en dioxano anhidro (40 ml). A la suspensión, se añadió gota a gota una solución en dioxano anhidro (10 ml) de éster etílico del ácido (trans-3-oxodecahidroquinoxalin-1-ilo)acético (2,35 g, 9,78 mmol) con agitación a temperatura ambiente y después la mezcla se agitó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se le añadió en pequeñas porciones decahidrato de sulfato sódico hasta que no se generó más gas. Esta mezcla se filtró a través de celite y se lavó con cloruro de metileno y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(trans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (1,74 g, rendimiento: 97 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,11 (1H, m), 1,15-1,44 (3H, m), 1,68-1,80 (5H, m), 1,85-1,94 (1H, m), 2,05-2,44 (4H, m), 2,87-2,97 (3H, m), 3,04-3,16 (1H, m), 3,46-3,54 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m).

Ejemplo de referencia 48 Producción de trans-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]decahidroquinoxalina

Configuración relativa

Se añadieron trietilamina (4,61 ml, 33,0 mmol) y posteriormente cloruro de terc-butildimetilsililo (4,27 g, 28,3 mmol) una solución en cloruro de metileno (40 ml) de 2-(trans-decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (1,74 g, 9,44 mmol) con refrigeración con hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió agua (100 ml) para detener la reacción. El producto se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con una solución salina saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol) para obtener trans-1-[2- (terc-butildimetilsililoxi)etil]decahidroquinoxalina (2,00 g, rendimiento: 71 %) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 0,98-1,36 (4H, m), 1,65-1,79 (4H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,45-2,61 (2H, m), 2,79-3,03 (4H, m), 3,62-3,80 (2H, m).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 50 y 51 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 50 (4a’S,8a’S)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99-1,38 (4H, m), 1,55-1,78 (5H, m), 1,78-1,94 (3H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 2,48-2,59 (1H, m), 2,63 (1H, s a), 2,76-2,87 (1H, m), 7,36 (1H, s).

Ejemplo de referencia 51 (4a’R,8a’R)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalin]-3’-ona

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,36 (4H, m), 1,55-1,77 (5H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,47-2,57 (1H, m), 2,63 (1H, s a), 2,76-2,86 (1H, m), 7,36 (1H, s).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 52 y 53 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 52 (4a’S,8a’S)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,90 (15H, m), 2,15-2,30 (3H, m), 2,69 (1H, dd, J = 1,5, 12,2 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,2 Hz).

Ejemplo de Referencia 53 (4a’R,8a’R)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,91 (15H, m), 2,15-2,30 (3H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,2 Hz).

Ejemplo de Referencia 54 Producción de 4-bencildecahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo

Configuración absoluta

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,70 g, 7,79 mmol) a una solución en MeOH (16 ml) de (4aR,8aS)-1-bencil-decahidroquinoxalina (1,63 g, 7,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación y después el residuo se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener 4-bencildecahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo (2,38 g, rendimiento: cuantitativo) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,26-1,66 (14H, m), 1,79-1,96 (2H, m), 2,14-2,33 (2H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,66 (1H, s a), 2,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1H, s a), 3,50-4,10 (2H, a), 4,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5H, m).

Un compuesto del Ejemplo de Referencia 55 posterior se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 54 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 55 4-Bencildecahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aR,8aS)-terc-butilo

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,26-1,66 (14H, m), 1,79-1,96 (2H, m), 2,14-2,33 (2H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,65 (1H, s a), 2,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,03 (1H, s a), 3,51-4,10 (2H, a), 4,16 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,21-7,36 (5H, m).

Ejemplo de referencia 56 Proceso de producción de decahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo

Configuración absoluta

Se añadió catalizador de Pearlman (0,24 g) a una solución en EtOH (25 ml) de 4-bencildecahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo (2,4 g, 7,26 mmol). Este suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de celite y el residuo se lavó con EtOH. Después, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener decahidroquinoxalin-1-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo (1,67 g, rendimiento: 96 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,16-1,53 (14H, m), 1,53-1,82 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,85-3,10 (3H, m), 3,65-4,06 (2H, m).

Un compuesto del Ejemplo de Referencia 57 posterior se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 56 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 57 Decahidroquinoxaline-1-carboxilato de (4aR,8aS)-terc-butilo

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,18-1,55 (14H, m), 1,55-1,82 (3H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,68-2,82 (1H, m), 2,85-3,10 (3H, m), 3,65-4,04 (2H, m).

Ejemplo de referencia 58 Proceso de producción de cis 4-(4-clorofenilo)decahidroquinoxaline-1-carboxilato de terc-butilo

Configuración relativa

Una suspensión en tolueno (4 ml) de decahidroquinoxalin-1-carboxilato de cis terc-butilo (240 mg, 0,999 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (211 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agitó durante 5 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se le añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) y la mezcla se agitó. Se le añadió más cantidad de MgSO4 y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró a través de celite y la fase de celite se lavó con AcOEt (5 ml x 2). Después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido de color blanco (87 mg, rendimiento: 25 %). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,40 (4H, m), 1,40-1,52 (10H, m), 1,63-1,71 (1H, m), 1,73-1,82 (1H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,74 (1H, dt, J = 3,6,11,8 Hz), 2,90-2,97 (1H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,27 (1H, dt, J = 3,4, 12,6 Hz), 3,77-3,86 (1H, m), 4,01-4,10 (1H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 59 a 63 posteriores se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 35 usando los materiales de partida adecuados.

Ejemplo de referencia 59 (4aS,8aS)-decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:1,12-1,58 (6H, m), 1,62-1,78 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,82-3,02 (4H, m).

Ejemplo de referencia 60 (4aR,8aR)-decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:1,14-1,27 (2H, m), 1,27-1,57 (4H, m), 1,62-1,79 (4H, m), 2,19-2,30 (2H, m), 2,83-3,03 (4H, m).

Ejemplo de Referencia 61 (2R,4aS,8aS)-2-metildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,11-1,51 (6H, m), 1,62-1,79 (4H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 10,2, 11,7 Hz), 2,81-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).

Ejemplo de referencia 62 (2S,4aR,8aR)-2-metildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,02 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,10-1,49 (6H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 10,3, 11,7 Hz), 2,80-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz).

Ejemplo de referencia 63 (2R,4aS,8aS)-2-etildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,1-1,55 (8H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 2,14-2,32 (2H, m), 2,39-2,5 (1H, m), 2,57-2,68 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 2,6, 11,6 Hz).

Ejemplo 1 Producción de (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (8 ml) de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (337 mg, 2,00 mmol), 6-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indol (846 mg, 2,40 mmol), terc-butóxido sódico (269 mg, 2,80 mmol), acetato de paladio (II) (22,5 mg, 0,0902 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (29,1 mg, 0,101 mmol) se agitó durante 5 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se le añadieron agua (0,5 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agitó, seguido de la adición de sulfato de magnesio. El material insoluble se filtró a través de celite y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (n-hexano:acetato de etilo) para obtener (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina amorfa e incolora (0,75 g, rendimiento: 85 %). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,2 (18H, m), 1,21 (3H, s), 1,29 (3H ,s ), 1,3-1,55(5H, m), 1,55-1,8 (7H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6H ), 2,91 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,6 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,6H ), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz).

Ejemplo 2 Producción de (4aR,8aS)-1-(1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (3,41 ml, 3,41 mol) a una solución en tetrahidrofurano (15 ml) de (4aR,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-6-ilo)decahidroquinoxalina (0,750 g, 1,71 mmol) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por destilación de la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para obtener un sólido de color blanco. El sólido obtenido se recristalizó en éter diisopropílico/hexano para obtener (4aR,8aS)-1-(1H-indol-6-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (305 mg, rendimiento: 63 %). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-1,55 (11H, m), 1,55-1,85 (4H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,75 (1H, m), 6,35-6,5 (1H, m), 6,79(1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (1H, a).

Ejemplo 3 Producción de (4aS,8aS)-1-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (229 μl, 2,10 mmol) se añadió a una solución en cloruro de metileno (6,5 ml) de (4aS,8aS)-1-bencil-4-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina (0,650 g, 1,91 mmol) con refrigeración con hielo y agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (6,5 ml) y esta solución se agitó durante 1 hora a reflujo. El disolvente se retiró por destilación de la mezcla de reacción. Al residuo obtenido, se añadió acetona (5 ml) y la mezcla se agitó. Los cristales depositados se recogieron por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetona (1 ml) y después se secó para obtener (4aS,8aS)-1-(4-clorofenilo)decahidroquinoxalina (253 mg, rendimiento: 53 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (1H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (3H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 9,2-9,65 (2H, m).

Ejemplo 4 Producción de clorhidrato de cis-4-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,2,2-trimetildecahidroquinoxalina

Configuración relativa

Una solución acuosa al 37 % de formaldehído (0,81 ml, 9,9 mmol) se añadió a una solución en metanol (10 ml) de cis-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (298 mg, 0,992 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron cianoborohidruro sódico (311 mg, 4,96 mmol) y ácido acético (0,30 ml) a la solución de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se retiró por destilación de la mezcla de reacción a presión reducida. Después, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), seguido de extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua dos veces y con solución salina saturada una vez, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 10:1) para obtener un aceite de color pardo. Se añadió ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (0,6 ml) a una solución en etanol del aceite obtenido con agitación a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de cis-4-(benzo[b]tiofen-5-il)-1,2,2-trimetildecahidroquinoxalina (258 mg, rendimiento: 74 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,34 (1H, m), 1,37-1,74 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,87-2,04 (1H, m), 1,90 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 2,39-2,54 (1H, m), 2,64-2,88 (2H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,20 (1H, s a).

Ejemplo 5 Producción de diclorhidrato de 2-(trans-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol

Configuración relativa

Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (2,1 ml, 2,1 mmol) a una solución en THF (10 ml) de trans-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalina (820 mg, 1,93 mmol) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó dos veces con agua y una vez con una solución salina saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno: metanol = 10:1) para obtener un sólido amorfo e incoloro (534 mg). Una alícuota de 319 mg del sólido obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se añadió ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (1,0 ml) con agitación a temperatura ambiente y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 2-(trans-4-(naftalen-2-ilo)decahidroquinoxalin-1-ilo)etanol (365 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un polvo de color blanco.

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,23-1,76 (4H, m), 1,86-2,08 (3H, m) ,2,43-2,48 (1H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,72-3,77 (2H, m), 3,93-3,98 (1H, m), 3,93-4,78 (1H, a), 4,08-4,20 (2H, m), 4,39-4,55 (1H, m), 4,57-4,78 (2H, m), 4,97-5,06 (1H, m), 7,61-7,68 (3H, m), 7,81-8,07 (3H, m), 8,17-8,69 (1H, a), 12,73 (1H, s a), 14,91 (1H, s a).

Ejemplo 77 Producción de (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-fluorobenzofurano (258 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agitó durante 4 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró y el residuo se lavó con AcOEt (5 ml x 2). Después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro (167 mg). Este aceite se cristalizó en hexano (1 ml) para obtener (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3- dimetildecahidroquinoxalina (107 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) delta ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 3,8, 3,8, 12,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Ejemplo 106 Producción de clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (345 mg, 1,80 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) y NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) se agitó durante 5 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. Después, el material insoluble se retiró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt). El aceite obtenido se disolvió en HCl 1 N-EtOH (3 ml), y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El cristal depositado se recristalizó en etanol/acetona para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (262 mg, rendimiento: 55 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,8-7,05 (2H, m), 7,1-7,35 (2H, m), 8,14 (1H, a), 9,77 (1H, a).

Ejemplo 112 Producción de clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (10 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (251 mg, 1,20 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0500 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agitó durante 5 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. Después, el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt). El aceite obtenido se disolvió en HCl 1 N-EtOH (3 ml) y se retiró etanol por destilación a presión reducida. El cristal depositado se recristalizó en etanol/acetona para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (153 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,85-7,0 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 8,13 (1H, a), 9,86 (1H, a).

Ejemplo 150 Producción de 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetildecahidroquinoxalin-1-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (4 ml) de (4aS,8aR)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 5-bromo-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo (259 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agitó durante 4 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró a través de celite y el residuo se lavó con CH2Cl2:MeOH (3:1) (5 ml x 2). Después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro. Este aceite se cristalizó en hexano (1 ml) para obtener 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetildecahidroquinoxalin-1-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo (148 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un polvo de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,7-2,3 (15H, m), 2,7-3,2 (2H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m).

Ejemplo 237 Producción de clorhidrato de (4aS,8aS)-1-(3-cloro-4-cianofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (10 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (400 mg, 2,38 mmol), 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (669 mg, 3,09 mmol), Pd(OAc)2 (53 mg, 0,24 mmol), t-Bu3P.HBF4 (70 mg, 0,24 mmol) y t-BuONa (320 mg, 3,33 mmol) se agitó durante 5 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió. Después, el material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) para obtener un sólido amorfo de color naranja. Este sólido amorfo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). Un cristal depositado mediante la adición de HCl 4 N/AcOEt (0,6 ml) se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de (4aS,8aS)-1-(3-cloro-4-cianofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (304 mg, 48 %) en forma de un polvo de color naranja pálido. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,20 (1H, m), 1,23-1,44 (2H, m), 1,54-2,10 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,35-2,40 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,19 (2H, a), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2. 0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,62 (1H, s a), 9,90 (1H, a).

Ejemplo 579 Producción de (4a’R,8a’S)-4’-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina]

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (4 ml) de (4a’R,8a’S)-octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina] (180 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-metoxibenzofurano (250 mg, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (11,2 mg, 0,0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14,5 mg, 0,0500 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol) se agitó durante 4 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró y el residuo se lavó con AcOEt (5 ml x 2). Después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido amorfo e incoloro.

Este sólido se cristalizó en hexano (1 ml) para obtener (4a’R,8a’S)-4’-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina] (107 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,17 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1H, a), 3,45-3,5 (1H, m), 3,97 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Ejemplo 580 Producción de clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (6 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1,50 mmol), 4-bromo-6,7-difluorobenzofurano (384 mg, 1,65 mmol), Pd(OAc)2 (16,8 mg, 0,0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21,8 mg, 0,0751 mmol) y NaOt-Bu (202 mg, 2,10 mmol) se agitó durante 3 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. Después, el material insoluble se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite de color amarillo pálido (193 mg). Este aceite se disolvió en etanol (2 ml). A la solución, se añadió HCl 1 N-EtOH (1,2 ml) y la mezcla se agitó. Los cristales depositados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)- 3,3-dimetildecahidroquinoxalina (167 mg, rendimiento: 31 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,01-1,17 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59-2,07 (5H, es 3,00 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 5,9, 13,5 Hz), 7,36 (1H ,dd, J = 2,6, 2,6 Hz), 8,0-8,2 (2H, m), 9,7-9,9 (1H, m).

Ejemplo 581 Producción de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo) 3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (5 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-indolo-2-carbonitrilo (493 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agitó a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. El material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS,8aS)-1 -(2-ciano-1 -(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo) 3,3- dimetildecahidroquinoxalina (430 mg, 78 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,38 (26H, m), 1,41 (3H, s), 1,54-1,77 (4H, m), 2,01 (3H, quintet., J = 7,5 Hz), 2,25-2,32 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 9,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz).

Ejemplo 582 Producción de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1H-indol-5-ilo) 3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió fluoruro de tretrabutilamonio (solución 1 M en THF, 0,73 ml, 0,73 mmol) a una solución en tetrahidrofurano anhidro (5 ml de (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-ilo)3,3- dimetildecahidroquinoxalina (170 mg, 0,366 mmol) a temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano = 1/10 → 1/1). El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo/n-hexano para obtener (4aS,8aS)-1-(2-ciano-1H-indol-5-ilo)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (30 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,08-1,34 (6H, m), 1,42-1,67 (5H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz) 12,25 (1H, s a).

Ejemplo 583 Producción de (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una solución en tolueno (1 ml) de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (25,6 mg, 0,0501 mmol) se añadió a una suspensión en tolueno (4 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0,998 mmol), 4-bromo-7-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno (255 mg, 1,10 mmol) y NaOt-Bu (135 mg, 1,40 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (0,5 ml) y AcOEt (10 ml) a la misma y la mezcla se agitó. Se añadió más cantidad de MgSO4 a la misma y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró a través de celite y el residuo se lavó con AcOEt (5 ml x 2). Después, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido de color blanco (167 mg). El sólido se recristalizó en etanol/agua para obtener (4aS,8aR)-1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (136 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,12 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,31-1,44 (2H, m), 1,45-1,76 (3H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 1,94-2,06 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,51 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,85-3,05 (5H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Ejemplo 584 Producción de diclorhidrato de (4aS,8aS)-1-(6-cianonaftalen-2-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (5 ml) de (4aR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 6-bromo-2-naftonitrilo (303 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3.PHBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agitó a 100 ºC durante 4 horas. El material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano). El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etilo acetato. A esta solución, se añadió ácido clorhídrico 1 N-etanol y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó a presión reducida para obtener dicrorhidrato de (4aS,8aS)-1-(6-cianonaftalen-2-il)- 3,3-dimetildecahidroquinoxalina (303 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,50 (6H, m), 1,56-1,90 (7H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 3,08-3,45 (4H, m), 4,68-5,32 (1H, a), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,10-9,28 (1H, a), 10,04-10,28 (1H, a).

Ejemplo 585 Producción de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (5 ml) de (4aS,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (462 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3PHBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agitó a 100 ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. El material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina (439 mg, 84 %) en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,20 (22H, m), 1,36-1,45 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,65-1,92 (7H, m), 2,11-2,20 (1H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 2,83-2,95 (1H, m), 3,26- (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,3 Hz).

Ejemplo 586 Producción de fumarato de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 1,95 ml, 1,95 mmol)a una solución en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilo)decahidroquinoxalina (430 mg, 0,976 nmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano = 1/10→1/1) para obtener un producto (370 mg, 1,30 mmol) en forma de un aceite. Este aceite se disolvió en etanol (5 ml). A esta solución, se añadió una solución en etanol (5 ml) de ácido fumárico (151 mg) y se retiró etanol a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo para obtener fumarato de (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina (246 mg, rendimiento: 63 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,09 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,26-1,55 (7H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,85-2,04 (2H, m), 2,81-2,93 (1H, m), 2,95-3,23 (3H, m), 6,36-6,42 (1H, m), 6,49 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,50-11,20 (1H, a), 11,59 (1H, s).

Ejemplo 587 Producción de diclorhidrato de (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina

Configuración absoluta

Una suspensión en tolueno (5 ml) de (4aSR,8aS)-2,2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1,19 mmol), 4-bromo-1-difluorometoxi-2-fluorobenceno (315 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2(13,3 mg, 0,0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17,2 mg, 0,0594 mmol) y t-BuONa (137 mg, 1,43 mmol) se agitó a 100 ºC durante 4 horas. El material insoluble se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna básica de gel de sílice (AcOEt/hexano). El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A esta solución, se añadió ácido clorhídrico 1 N-etanol y el cristal depositado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina (193 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm:1,01-1,39 (6H, m), 1,49-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23 (1H, m), 4,30-4,80 (1H, a), 6,96-7,01 (1H, m), 7,02 (0,25H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,1 Hz), 7,20 (0,5H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,39 (0,25H, s), 9,04-9,21 (1H, m), 9,70-9,85 (1H, m).

Los compuestos de los Ejemplos 6 a 76, 78 a 105, 107 a 111, 113 a 149, 151 a 236, 238 a 578, 588 a 1656 que se muestran en las tablas posteriores se produjeron de la misma manera que en los Ejemplos usando los materiales de partida adecuados correspondientes. En estas tablas, por ejemplo, los compuestos producidos tienen propiedades físicas tales como una forma cristalina, p.f. (punto de fusión), sal, RMN 1H y EM (espectro de masas).

Tabla 1

Configuración relativa

Ejemplo X R* 1H-RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (3H, s), 1,49 (3H, 6), 1,50-220 (6H, m), 3,04 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,75-3,80 (1H, m), 4,40-4,55 (1H, 6* -CH2- m), 7,17-7,30 (2H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,65-7,33 (3H, m), 835-8,60 (1H, m a), Clorhidrato 9,70-9,95 (1H, m a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,55-2,19 (6H, m), 3,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,70-3,87 (1H, m), 4,28-4,45 (1H, 7* -CH2- m), 7,17 (1H, dd, J = 22, 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = Clorhidrato 22 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,81 (1H. J = 8,9 Hz), 6,42-865 (1H, a), 9,80-10,05 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 307 (1H, d, J = 134 Hz), 3,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,72 (1H, t, J = 88 Hz), 3,90-4,17 (4H, m), 4,79-4,94 8* -O- (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,41 (1H, Clorhidrato d, J = 24 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 860-885 (1H, a), 10,41-10,65 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,55-218 (6H, m), 292 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,48 (1H, d, J = 135 Hz), 3,66-3,62 (1H, m), 4,20-4,35 (1H, 9* -CH2- m), 8,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 840-8,00 (1H, a), Clorhidrato 9,75-10,05 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1.552,15 (6H, m), 2,83 (1H, d, J = 130 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,65 - 3,82 (1H, m), 420 - 440 (1H, 10* -CH2- Clorhidrato m), 6,97 (1H, dd, J = 29, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 29 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40-8,52 (1H, a), 9,70 - 9,95 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,99 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,60 - 3,73 (2H, m), 3,85 - 4,11 (4H, m), 4,71-4,90 (1H, m), 8,95 - 7,08 (1H, m), 11* -O- 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,42 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,60- 9,69 (1H, a), 10,25 - 10,61 (1H, Clorhidrato a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 2

Configuración Relativa

Ejemplo X R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,30-1,50 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,85-2,05 (4H, m), 2,05-2,23 (1H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,06-3,25 (1H, m), 3,25-3,45 (2H, 12* -CH2- Diclorhidrato m), 4,00-5,25 (1H, a), 7,29 (1H, dd, J-2,1,8,8 Hz), 7,35-7,60 (3H, m), 7,78-7,94 (3H, m), 9,33-9,67 (1H, a), 9,73-10,08 (1H, a). RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 1,30-1,53 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,65-2,07 (6H, m), 2,94 (1H, d, .1 = 12,4 Hz), 3,06-3,45 (3H, m), 4,40-5,68 (1H, a), 7,18 13*

-CH2- (1H, dd, .1 = 1,7, 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,7 Hz), Diclorhidrato 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,40-9,70 (1H, a), 9,80-10,12 (1H, a). RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,46-3,61 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 14* -O- 4,00-4,10 (1H, m), 4,11-4,28 (1H, m), 4,75-5,61 (1H, a), 7,12 (1H, dd, J = Diclorhidrato 2,1, 8,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,88-10,08 (1H, a), 10,08-10,30 (1H, a). RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,65-1,88 (3H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,94-3,10 (1H, m), 15* -CH2- 3,18-3,39 (2H, m), 4,03-4,70 (1H, a), 7,09 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 7,33 Diclorhidrato (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,26-9,59 (1H, a), 9,72-10,04 (1H, a), ’

Ejemplo X R4 RMN Sal RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 1,24-1,45 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-2,04 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90-3,08 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 12,6 Hz), 16*

-CH2- 3,26-3,36 (1H, m), 4,35-5,05 (1H, a), 7,05-7,18 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), Diclorhidrato 9,30-9,55 (1H, a), 9,75-10,02 (1H, a). RMN 1H(DMSO-d6) δ ppm: 1,46 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,47-3,66 (3H, m), 3,81-3,97 (2H, m), 4,01-4,15 (1H, m), 17* -O- 4,34-4,45 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), Diclorhidrato 7,44-7,50 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,84-10,04 (1H, a), 10,04-10,20 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 3

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm (80 ºC); 1,40 (3H, s), 1,43-1,70 (2H, m), 1,72-1,92 18* (2H, m), 1,95-2,23 (4 H, m), 3,38-3,52 (2H, m) 3,85 - 4,02 (1H, a), 4,02 - 4,14 Diclorhidrato (1H, m), 5,84-6,00 (1H, a), 7,31-7,36 (1H, m), 7,38-7,47 (1H, m), 7,50-7,67 (1H, m), 7,72-7,85 (3H, m), 3446,00 (1H, a), 304340 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm (80 ºC); 1,31-1,51 (5H, m), 1,54 (1H, s), 1,63-1,76 (1H, m), 1,87-2,12 (3H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 3,22-3,44 (1H, m), 3,65-4,02 19* (1H, m). 5,00-5,90 (1H, a), 7,33 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 34 Hz), Diclorhidrato 7,70 (1H, d, J = 34 Hz), 7,77 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,26-8,74 (1H, a), 9,00-8,54 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (3H, a), 1,39-1,55 (1H, m), 1,87-1,90 (3H, 20* m), 1,90-2,16 (3H, m), 3,17-3,38 (2H, m), 3,76-4,02 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, Diclorhidrato m), 7,25-7,37 (1H, m), 7,37-7,90 (1H, a), 5,45-8,69 (1H, a), 8,89-9,19 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 4

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: (80 ºC): 1,43 (3H, s), 1,47 (3H,s), 1,51-1,65 (1H, m), 21* 1,72-1,90 (3H, m), 1,83-2,09 (2H, m), 2,12-2,29 (2H, m), 3,59-3,60 (1H, m), Diclorhidrato 3,81-3,82 (1H, m), 3,86-4,11 (1H, m), 4,11-4,70 (2H, a), 7,22-7,45 (4H, m), 7,70-7,65 (3H, m), 9,15-9,49 (1H, a), 9,49-9,58 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: (80 ºC): 1,46 (3H, a), 1,48 (3H, s), 1,65-1,94 (5H, m), 210-2,44 (3H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 22* 4,60-4,85 (1H, m), 4,85-6,08 (1H, a), 7,36-7,55 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), Diclorhidrato 7,78 (1H, s a), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,40-9,68 (1H, a), 9,88-10,11 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm (80 C): 1,44 (6H, s), 1,47-1,64 (1H, m), 1,87-1,84 (1H, 23* m), 1,88- 2,13 (3H, m), 214-2,30 (1H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 3,92-4,07 (1H, m), Diclorhidrato 5,60-6,70 (1H, a), 7,04 (1H, d, J = 8,9 H2), 7,26 (1H, d, J = 99 Hz), 9,48- 9,75 (2H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 5

Configuración relativa

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO) δ ppm: 1.281,57 (3H, m), 1,46 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1.681,91 (4H, m), 1,98-209 (1H, m), 307 pH, d, J = 135 Hz), 3,51 (1H, 24 -H d, J = 13,5 Hz), 3,73-3,92 (1H, m). 4,11-4,30 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = Clorhidrato 22 Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,88-7,60 (1H, m), 8,02-8,31 (1H, m), 9,62-991 (1H, a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,21-1,36 (1H, m), 1,40-1,53 (1H, m). 1,48 PH, s), 1,58 - 1,77 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,98 - 2,05 (1H, m), 2,18 - 2,34 (1H, m), 2,37-2,58 (1H, m), 2,67 - 2,88 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = -CH, 4,9 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,64-3,77 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = Clorhidrato 13,4 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 7,07-7,09 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,38 - 7,35 (1H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,68-7,83 (3H, m), 11,27 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,9 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,81,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,78- 3,9 (4H, m), 4,05-4,2 (1H, m), 4,93 (1H, a), 7,07 (1H, 26 -H Diclorhidrato dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 23, 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,05-6,3 (1H, m), 9,78 - 10,05 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,8 - 1,1 (2H, m), 1,28 - 1,45 (1H, m), 1,48 - 1,7 (7H, m), 1,7-21 (4H, m), 2,85 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,43 (1H, 27 -H d, J = 12,8 Hz), 3,55 - 3,7 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m). 8,92 (1H, d, J = Clorhidrato 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,8 - 7,7 (2H, m), 7,74 (1H d, J = 5,5 Hz), 7 86,2 (1H, m), 9,58 - 9,95 (1H, m).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,28 (1H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,72-2,00 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,07-2,22 (1H, m), 2,39-2,52 28 -H (2H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,77-3,90 Clorhidrato (1H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,21-7,25 (2H , m), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55-8,97 (1H, a), 9,99-10,37 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,17-1,34 (1H, m), 1,37-1,74 (2H, m), 1,47 (3H, a), 1,87-2,04 (1H, m), 1,90 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 239-2,54 29 -CH, (1H, m), 2,64-2,88 (2H, m), 2,76 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = Clorhidrato 13,2 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,21-7,32 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,20 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,11-1,33 (1H, m), 1,38-1,54 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,72 - 2,00 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,07 - 2,29 (1H, m), 2, 34 - -H 2,60 (2H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,2 Hz), Clorhidrato 3,76-4,02 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,17-7,31 (3H , m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,64-9,00 (1H, a), 10,08-10,37 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,33 (1H, m), 1,38-1,74 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,97-2,11 (1H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,41-2,56 (1H, m), 2,66-2,89 (1H, m), 281 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (1H, d, J = 31 -CH, 13,3 Hz), 3,81-3,74 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,89-3,99 (1H, Clorhidrato m), 6,99 (1H, dd, J = 8,7, 21 Hz), 7,20-7,31 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 11,04-11,44 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) 5ppm: 0,9-1,2 (2H, m), 1,25-1,45 (1H, m), 1,53 (6H, s), 1,8-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 2,92 (1H, 32 -H d, J = 2,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,75-4,0 (2H, m), 7,02 (1H, d, Clorhidrato J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,17 (1H, a), 9,78 (1H, a).

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, 3), 1,6-21 (5H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,9 Hz), 33 -H 3,2-3,45 (1H, m), 3,75-3,95 (1H, m) 3,95-4,15 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, Clorhidrato m), 7,1-7,3 (3H, m). 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, a), 9,77 (1H, a).

Tabla 6

Configuración relativa

EjemploR1 R4 RMN sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, s), 1,25-1,45 (8H, m), 1,45-1,8 (8H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,5 - 3,65 (1H, m), 3,65 - 3,8 34 -H (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,7HZ ), 7,00 (1H, Sal dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s), 1,25-1,3 (5H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,53 (1H, a), 1,6-1,8 (7H, m), 36 -H 2,80 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,1 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2 (18H, m), 1,21 (3H, s), 1,2-1,3 (4H, m), 1,3-1,85 (11H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,81 (1H, d, J = 36 -H 11,6 Hz), 3,45 - 3,65 (2H, m), 6,45 - 6,5 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = - 2,0, 8,6 Hz), 6,83 (1H, a ), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz).

Tabla 7

Configuración relativa

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,95-1,15 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,25-1,45 (6H, m), 1,45-1,8 (2H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,75-3,85 37 -H (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 0,9, 7,4 Hz), 8,55-6,6 (1H, m), 7,00 (1H, - d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,18 (1H, a). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-1,15 (5H, m), 1,19 (3H, s), 1,2-1,5 (3H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,0-2,3 (5H, m), 2,76 (1H, d, J = 38 -CH 11,5 Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,8-3,9 2 - (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,55-6,6 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J =7,8, 7,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,11 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,85 (15H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,88 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 39 -H (1H, m), 6,46,45 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,04 (1H, - d, J = 2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,98 (1H, a).

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,06 (3H, s), 1,1-1,55 (8H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = -CH 11,4 Hz), 2,95-3,0 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,7 3 - (1H, m), 6,35-6,45 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,6, 2,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,94 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,4 (9H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,95 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,0-4,5 (4H, m), 41 -H 6,25 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 6,47 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,10 Hemifumarato (1H, dd, J = 2,7, 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,65 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,7 (1H, m), 1,65-21 (2H, m), 218 (3H, s), 2,65-4,2 (6H, m), 6,2-6,25 (1H, m), 42 -CH3 Fumarato 6,60 (2H, s), 6,7 - 6,8 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,4,3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,60 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,4 (9H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 43 -H 2,88 (2H, dd, J = 12,3, 15,1 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,75 (4H, m), Hemifumarato 6,24 (1H, dd, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,47 (1H, s), 6,85-7,0 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,4-1,9 (6H, m), 2,85 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 44 -H 3,69 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,49 (2H, Fumarato s), 6,7-6,85 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,71 (1H, a), 3,8-3,95 (1H, m), -H 3,98 (3H, s), 6,54 (3H, s), 7,04 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 1,9, 3/2 Fumarato 9,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, s), 10,6 (4H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 46 -H 13,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,5-4,05 (3H, m), 5,91 (2H, d, Diclorhidrato J = 1,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 24, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, a), 9,83 (1H, a).

Tabla 8

Configuración relativa

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, 47 -H -H -H -F -H -H m), 2,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), Diclorhidrato 3,65-3,85 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 5,30 (1H, a), 6,9-7,0 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 8,0-8,35 (1H, m), 10,03 (1H, d, J = 10,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,05 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 48 -H -H -H -F -F -H 39-4,1 (1H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,9-7,1 (1H, m), 7,25 Clorhidrato (1H, dd, J = 9,5,19,7 Hz), 8,0-8,4 (1H, m), 10,02 (1H, d, J = 11,3 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,6 (9H, m), 1,6-2,05 (5H, m), 2,95 (1H, 6, J = 14,0 Hz), 3,56 (1H, d, J = 49 -H -H -F -H -F -H 13,9 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,35-6,55 Clorhidrato (1H, m), 6,5-6,75 (2H, m), 605-8,4 (1H, m), 9,65-10,2 (1H, m).

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,50 (3H, 6), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = -H -H -F -OCH3 -F -H 13,7 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), Clorhidrato 3,78 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), 6,65-6,8 (2H, m), 8,17 (1H, a), 9,86 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, s), 1,05-1,2 (4H, 51 -CH m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85-2,1 (2H, 3 -H -F -OCH3 -F -H 3/2 Fumarato m), 216 (3H, s), 2,75-29 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,65-3,65 (4H, m), 6,55-6,85 (5H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,65-3,8(1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,77 52 -H -H -Cl -H -H -H (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), Clorhidrato 6,95-7,0 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,55-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (3H, s), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,5-1,75 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 53 -CH, -H -Cl -H -H -H 2,15 (3H, s), 2,85-5,05 (8H, m), 6,61 (2H, s), 6,66 (1H, Fumarato dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,75-6,9 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,39 54 -H -H -H -Cl -H -H (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 39-4,1 (1H, m), Clorhidrato 6,9-7,0 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m), 7,95 - 8,4 (1H, m), 9,65-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99 (3H, s), 1,05-1,5 (8H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,85-21 (2H, m), 217 (3H, s), -CH3 -H -H -Cl -H -H 2,8-2,95 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,7-3,85 Fumarato (1H, m), 6,61 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m). RMN 1H (DMSO) δ ppm: 1,21-1,62 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,87-2,09 (8H, m), 2,95 (1H, d, J = 56 -H -H -Cl -Cl -H -H 13,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,70-3,74 (1H, m), Clorhidrato 4,04-4,10 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 26 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,03-8,52 (1H, a), 9,77-10,21 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,23-1,72 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,01-2,11 (1H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,37-2,55 (1H, m), 2,68-2,53 (1H, m), 2,79 (3H, d, J = 57 -CH3 -H -Cl -Cl -H -H 4,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,54-3,65 (1H, m), Clorhidrato 3,76-3,83 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,0, 29 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,48 (1H, s a) RMN 1H (DMSO) δ ppm: 1,24-1,57 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,84-1,81 (4H, m), 1,87-2,01 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,1 Hz), 58 -H -H -Cl -F -H -H 3,65-3,79 (1H, m), 3,90-4,06 (1H, m), 6,89-6,94 (1H, Clorhidrato m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,90-8,21 (1H, a), 9,55-9,81 (1H, a) Tabla 9

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,85 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 59 -H 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, - s), 8,97 (1H, d, J = 24 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,3 (6H, m), 1,3-1,5 (6H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), -H 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,9 Hz). 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,56 (3H, 6), 1,85-2,1 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-42 (1H, m), 4,42 61 -H (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, ddd, J = 4,5, Diclorhidrato 12,8, 12,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,3, 9,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,6, 10,2 Hz), 7,75-7,8 (2H, m), 8,1-8,25 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,85 (7H, m), 1,85-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,81 (1H, d, J = 1,28 Hz), 3,4-3.B (2H, m), 62 -H 4,2-4,35 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,43 (1H, dd, Clorhidrato J = 7,8, 7,8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,95 (1H, m), 7,95-8,15 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 9,65-9,85 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, 63 -H m), 2,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,52 Clorhidrato (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,2, 10,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 8,0-8,15 (2H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 9,7 - 9,95 (1H, m).

Tabla 10

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,95 - 2,15 64 -H (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,0-4,2 (4H, m), Triclorhidrato 4,3-4,4 (1H, m), 7,35-7,5 (1H, m), 7,6-8,05 (3H, m), 8,05-8,3 (1H, m), 9,1-9,4 (2H, m), 10,0-10,25 (1H, m). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,9-1,05 (3H, m), 1,24 (3H, s), 1,35-1,45 (5H, m), 1,55-1,8 (3H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = -H 11,3 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 8,76 - (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,45-7,5 (1H, m), 7,8-77 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 5,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,5 (6H, m), 1,62 (3H, s), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,7-43 (4H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,90 ( 66 1H, d, J = 5,2, 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,7, 9,8 Hz), Diclorhidrato 8,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,5-8,6 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 1,3, 5,2 Hz), 10,22 (1H, d, J = 10,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,41 (3H, s), 1,45-1,6 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,05- 2,25 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,37 67 -H (1H, a), 3,75 - 3,65 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 14,4 Hz), Diclorhidrato 4,4-4,5 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,25 - 8,35 (2H, m), 8,6-8,75 (1H, m), 9,38 (1H, s), 10,2-10,4 (1H, m).

Tabla 11

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,3-1,45 (8H, m), 1,45-1,8 (3H, m), 1,5 - 2,0 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 68 -H 11,3 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,45 - 3,55 (1H, m), 3,65 - 3,75 Sal (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,3 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35 - 1,5 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,6 - 2,15 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 132 Hz), 3,35 (1H, 69 -H d, J = 13,2 Hz), 3,71 (1H, a), 3,75 - 3,9 (1H, m), 3,95 - 4,15 (1H, Diclorhidrato m), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,05 - 8,25 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,75 (1H, m), -CH 1,85 - 2,1 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,65 - 5,05 (8H, m), 6,81 (2H, s), 3 Fumarato 7,10 (1H, dd, J = 24,9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,54 (3H, s), 1,8 - 2,1 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 71 -H 3,7-3,9 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 89 Hz), 7,27 Clorhidrato (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,4-7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1H, a), 9,84 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 - 1,2 (2H, m), 1,31,45 (1H, m), 1,45 - 1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,2 (2H, m), 2,91 (1H, d, J 72 -H = 128 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,75 - 4,0 (2H, m), 7,01 (1H, Clorhidrato d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,24 (1H, a), 9,94 (1H, a).

Tabla 12

Configuración absoluta

EjemploR1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55-2,05 (5H, m), 3,04 (1H, d, J = 73 12,9 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), Clorhidrato 6,71 (1H, dd, J = 3,0, 5,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,08 (1H, a), 9,80 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,8-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 74 -H 13,1 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 Diclorhidrato (1H, m), 4,83 (1H, a), 6,8-6,85 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, a), 9,91 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15 - 1,5 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,7 - 3,65 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 75 -H 4,50 (1H, a), 8,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 1,9, Diclorhidrato 6,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 0,7H), 8,20 (1H, a), 9,85-10,2 (1H, m).

EjemploR1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61,8 (3H, m), 1,9-21 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,16-4,25 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 76 -H 7,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), Clorhidrato 7,21 (1H, dd, J = 0,8, 7,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-6,35 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 77 -H 11,3 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 3,8, 3,8, 12,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, - m), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,20 (3H, a), 1,25-1,45 (6H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,6-1,95 (1H, m), 2,79 (1H, d, 76 -H J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,65 (2H, m), 6,53 - (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-1,95 (3H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 128 Hz), 3,28 79 -H (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, Clorhidrato d, J = 7,9 Hz), 8,99 (1H; d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 97-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,52 (6H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,85-1,95 (3H, m), 1,95-2,1 (1H, 80 -H m), 2,65 (1H, d, J = 127 Hz), 3,27 (1H, d, J = 128 Hz), 3,6-37 Clorhidrato (1H, m), 3,87 (3H, s), 40-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,6 - 1,9 (3H, m), 1,9-21 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,9 - 4,0 (1H, 81 -H Clorhidrato m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 4,4, 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 22 Hz), 8,1-83 (1H, m), 97-9,9 (1H, m).

Tabla 13

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2 (20H, m). 1,20 (3H, s), 1,3-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (6H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, 82 -H m), 6,50 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,00 (1H, - dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm ; 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s), 1,28 (3H, a), 1,31,6 (5H, m), 1,55:1,8 (7H, m), 2,80 (1H, d, J = 83 -H 11,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 - (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,2 (18H, m), 1,21 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,3 - 1,5 (5H, m), 1,55-1,8 (7H, m), 2,79 (1H, d, J = 84 -H 11,6 Hz), 2,91 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,6 (2H, m), 6,48 (1H, d, - J = 3,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz).

Tabla 14

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,25 - 1,45 (5H, m), 1,5 - 1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 85 -H (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,55 - 6,6 (1H, m), 6,95 - - 7,05 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8, 28 Hz), 8,15 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,5 - 1,25 (2H, m), 1,35 (7H, s a), 1,45 - 1,9 (5H, m), 2,93 (2H, s), 3,6-3,8 (2H, m), 6,2 - 6,3 (1H, m), 6,50 88 -H (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), Fumarato 7,15-7,3 (2H, m), 10,80 (1H, 3). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,05 - 1,85 (15H, m), 2,79 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45 - 3,55 (1H, m), 3,6 - 3,75 87 -H (1H, m), 6,35 - 6,45 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,86 (1H, dd J = - 2,1,8,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 3,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, a).

Tabla 15

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,25-1,4 (4H, m), 1,40 (3H, s), 1,5-2,0 (5H, m), 2,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,21 88 -H (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,74 (3H, s), 5,8-3,9 (2H, m), 6,44 (1H, dd, J Fumarato = 2,5, 5,6 Hz), 6,5-6,55 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,32 (7H, s a), 1,45 - 1,65 (6H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 5,63 (1H, a), 3,65-3,8 (4H, m), 89 -H Fumarato 6,24 (1H, dd, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,50 (2H, s), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,90 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,08 (1H, d, J = 90 -H 12,3 Hz), 3,62 (1H, a), 3,70 (3H, s), 3,8-39 (1H, m), 8,25 (1H, d, Fumarato J = 30 Hz), 6,52 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,6 - 2,4 (15H, m), 2,7-3,3 (2H, m), 91 -H 3,4-3,8 (2H, m), 3,85 (3H, 6), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, - m)

ES 2 553 387 T3   Tabla 16

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,8-1,85 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,20 92 -H (1H, d, J = 12,3 Hz), 34-3,5 (1H, m), 3,8-38 (1H, m), 8,51 Hemifumarato (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,01 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-2,15 93 -H (6H, m), 2,7-2,95 (5H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3.35 - Clorhidrato 3,45 (1H, m), 3,75-3,95 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,3 (2H, m), 1,3-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-21 (3H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93 (1H, d, J = 94 -H 13,2 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), Diclorhidrato 3,85-4,0 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,6-6,85 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,6-8,4 (2H, m), 9,85-10,2 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-13 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-19 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = , 13,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 96 -H 6,6 Hz), 3,7-3,85 (2H, m), 4,44 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,7-5,5 Diclorhidrato (1H, m), 6,6-67 (2H, m), 6,85-8,95 (1H, m), 8,09 (1H, a), 9,94 (1H, a).

Tabla 17

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,93 (1H, 96 -H -F -H -H -H -H d, J = 13,1 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,2 Hz), Clorhidrato 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-39 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,2 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 9,55-9,75 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 97 -H -H -H -F -H -H 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,85 Diclorhidrato (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,2-5,8 (1H, m), 6,85 - 7,0 (2H, m), 7,0 - 7,1 (2H, m), 8,19 (1H, a), 10,05 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-21 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 13,3 Hz), 98 -H -H -F -OCH3 -H -H 3,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,65-3,8 (4H, m), Diclorhidrato 3,85-3,95 (1H, m), 8,6-67 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,05-8,25 (1H, m), 9,94{ 1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,24 (1H, d, J = 99 -H -H -OCH3 -F -H -H 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 Diclorhidrato (1H, m), 6,4-6,5 (1H, m), 670 (1H, dd, J = 26, 7,6 Hz), 7,03 (1H, dd J = 69, 11,3 Hz), 8,0 (1H, a), 8,15-8,35 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,3 (2H, m), 1,36-1,46 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,50 (3H, a), 1,6-1,85 (3H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 3,00 (1H, d, 100 -H -F -F -H -H -H J = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,6-3,7 Clorhidrato (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 8,05-8,35 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,4 (9H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,5 Hz), 101 -H -H -H -F -F -H 2,8-4,6 (6H, m), 6,54 (2H, s), 6,6-67 (1H, m), Fumarato 6,85-7,0 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 9,5, 19,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,65-21 { 5H, m), 292 (1H, d, J = 102 -H -H -F -F -F -H 13,8 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,75 Clorhidrato (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,8-6,95 (2H, m), 8,15-8,35 (1H, m), 9,85-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,55 (9H, m), 1,6-1,85 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,90 103 -H -H -F -OCH (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3 -F -H Clorhidrato 3,85 - 3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 8,06 (1H, a), 9,57 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,74 (1H, d, 104 -H -Cl -H -H -H -H J = 12,8 Hz). 3,41 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,5-3,6 Clorhidrato (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,5, 7,9 Hz), 8,02 (1H, a), 9,63 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, 6), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, 105 -H -H -Cl -OCH m), 2,92 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,20 (1H, d, J = 3 -H -H Diclorhidrato 13,1 Hz), 3,7-3,8 (4H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 5,9 (1H, a), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 9,1 Hz), 7,0-7,05 (1H, m), 8,11 (1H, a), 9,90 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 18-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 106 -H -H -H -Cl -H -H 13,6 Hz), 3,40 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,65-3,85 Clorhidrato (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,8-7,05 (2H, m), 7,1-7,35 (2H, m), 8,14 (1H, a), 9,77 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (3H, a), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,45 (4H, m), 1,55-1,75 107 -CH3 -H -H -Cl -H -H (1H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,16 (3H, s), Fumarato 2,65-4,2 (4H, m), 6,61 (2H, a), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 12,8 (2H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,6 (6H, m), 1,5-1,6 (3H, m), 1,6-1,95 (4H, m), 20-21 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 108 -H -H -OCH3 -Cl -H -H 2,7-3,8 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,0-4,1 (1H, m), Clorhidrato 6,52 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, a), 9,75-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, 6), 1,6-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,0 Hz), 109 -H -Cl -Cl -H -H -H 3,5-3,6 (1H, m), 28-3,9 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J Clorhidrato = 1,6, 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,01 (1H, a), 9,5-9,7 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (8H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 295 (1H, d, J = 110 -H -H -Cl -Cl -H -H 13,7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,4 Hz), 26-3,8 (1H, Clorhidrato m), 3,95-4,15 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 26,9,1 Hz), 7,05-7,25 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,95-8,4 (1H, m), 9,6-10,15 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, s), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,5 (4H, m), 1,6-1,75 (1H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 214 (3H, s), 111 -CH3 -H -Cl -Cl -H -H 275-2,95 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3/2 Fumarato 37-3,9 (1H, m), 6,62 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,9, 9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 29 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 11,0 (3H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, s), 2,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,3-3,45 (1H, m).

112 -H -H -Cl -F -H -H 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 8,85-7,0 Clorhidrato (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1, 9,1 Hz), 8,13 (1H, a), 9,86 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,65-3,8 113 -H -H -F -Cl -H -H (1H, m), 3,85-4,15 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = Clorhidrato 2,6,9,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,7,13,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 822 (1H, a), 9,90 (1H, a).

Tabla 18

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,85 (7H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 114 -H 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = - 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, s), 1,15-1,5 (8H, m). 1,65-1,8 (1H, m), 2,0-2,16 (2H, m), 2,18 (3H, 6), 2,9-3,0 (2H, m), 3,09 (1H, d, J = 115 -CH3 11,7 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,88 (3H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,0-7,1 - (2H, m), 7,15-7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,3 (8H, m), 1,3-1,85 (10H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 116 -H 3,7-3,8 (1H, m), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 8,98 (1H, d, J = 24 Hz), 7,03 - (1H, d, J = 24 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,85-2,15 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,8-3,9 117 -H (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 5,02 (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 Diclorhidrato (1H, ddd, J = 4,5,12,8, 12,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 26,10,2 Hz), 7,75-7,8 (2H, m), 8,15-8,3 (1H, m), 9,9-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,1 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,45-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-21 (2H, m), 281 (1H, d, J = 118 -H 12,6 Hz), 3,45-26 (2H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), Clorhidrato 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,95 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 82-8,3 (1H, m), 9,7-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,31,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-21 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 119 -H 3,3-3,45 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,05-7,15 Clorhidrato (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,2,10,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,38,4 (1H, m), 9,8-10,0 (1H, m).

Tabla 19

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,7 (7H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,88 (1H, d, J = 120 -H 12,8 Hz), 3,0-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,0 Hz), Triclorhidrato 7,8-7,9 (1H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 9,1-9,25 (2H, m), 9,98 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,8-1,05 (3H, m), 1,24 (3H, s), 1,35-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (3H, m), 1,8-2,05 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 121 -H 11,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 - (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,45-7,5 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 5,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,5 (6H, m), 1,61 (3H, s), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,8-4,2 (4H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 7,56 122 -H (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5,2, 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = Diclorhidrato 2,7, 9,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,45-8,6 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 1,3,5,2 Hz), 10,21 (1H, d, J = 10,6 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,41 (3H, s), 1,45-1,6 (3H, m), 1,83 (3H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,39 (1H, a), 3,75-3,85 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 123 -H Diclorhidrato 14,4 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,25-8,35 (2H, m), 8,65-8,85 (1H, m), 9,37 (1H, s), 10,3-10,45 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Tabla 20

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R2 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,3-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,6-2,0 (1H, m), 2,64 (1H, d, J = 124 -H 11,2 Hz), 3,18 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,65-3,75 - (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,3 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,8-1,05 (2H, m), 1,13 (3H, s), Difumarato 1,15-1,45 (6H, m), 1,5-1,65 (1H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,8-3,0 (3H, m), 8,61 (4H, a), 6,81 125 -CH3 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,6S (1H, d, J = 5,5 Hz), 13,0 (4H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,25-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 126 -H 2,2, 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), Clorhidrato 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,95-8,3 (1H, m), 9,65-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,5 (11H, m), 1,55-1,75 (1H, 127 -CH m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,6-4,75 (6H, m), 6,61 (2H, s), 2 Fumarato 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,53 (3H, a), 1,8-2,05 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J = 128 -H 2,2, 8,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), Clorhidrato 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 9,55-9,8 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,61 (3H, s), 1,65-1,9 (3H, m), 2,05-2,3 (2H, m), 2,74 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 129 -CH2 4,1-4,25 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = Clorhidrato 5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,42 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,53 (6H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,15 (2H, m), 130 -H 2,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,75-4,0 (2H, Clorhidrato m), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,4 Hz). 8,18 (1H, a), 9,81 (1H, a).

Tabla 21

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,30 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,75-3,9 131 -H Clorhidrato (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,1-7,25 (3H, m), 7,94(1H d, J = 2,2 Hz), 8,0-6,25 (1H, m), 9,7-10,05 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,9 (6H, m), 2,1-2,35 (2H, m), 132 -CH2 2,75 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,21 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,55 Clorhidrato (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,85 - 4,1 (2H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,48 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (2H, m), 1,35 - 1,5 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,5 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 2,1 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,9 Hz).

133 -H 3,75-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 5,29 (1H, a), 6,8-6,85 Diclorhidrato (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz). 8,15 (1H, a), 9,99 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,56 (3H, s), 1,6-2,0 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 134 -H 13,4 Hz), 3,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,65-3,85 (1H, m), Diclorhidrato 3,95-4,15 (1H, m), 6,75 - 6,85 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,5 - 8,0 (2H, m), 8,15 - 8,35 (1H, m), 10,0-10,2 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,5 - 1,9 (3H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 3,2-3 4 (2H, m), 3,85 - 4,0 (1H, m), 4,15-4,25 135 -H (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), Clorhidrato 7,12 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 0,8, 7,7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,45 (11H, m), 1,51,8 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 136 -H 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,5, - 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 21 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,25-1,45 (6H, m), 1,6-1,8 (3H, m), 1,51,95 (1H, m), 2,79 137 -H (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,55-3,65 - (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0.951,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,51,7 (1H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 2,0-2,05 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 138 -H 128 Hz), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), Clorhidrato 4,0-4,15 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 22 Hz), 7,95 (1H, d, J = 22 Hz), 8,0-8,15 (1H, m), 9,57-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,3-14 (1H, m), 1,52 (6H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65-1,95 (3H, m), 1,95-21 (1H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3-27 (1H, d, J 139 -H = 128 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,0-4,15 (1H, m), Clorhidrato 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05 - 1,25 (2H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,8-1,9 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 3,17 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,29 (1H, d, J = 140 -H 13,2 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m,. 6,80 (1H, dd, J Clorhidrato = 4,4, 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,1-8,3 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Tabla 22

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,2 (20H, m), 1,20 (3H, 6), 1,3-1,45 (6H, m), 1,55-1,8 (6H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 141 -H 11,5 Hz), 3,11 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,6-37 (1H, m), 37-3,8 (1H, - m), 6,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,2 Hz). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, s), 1,28 (3H, 6), 1,3-1,8 (5H, m), 1,6-1,8 (7H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 142 -H (1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 0,7, 3,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = - 2,4,9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,0 Hz).

Tabla 23

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 143 -H 3,11 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,6-3,75 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 6,50 - (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,55-8,65 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,16(1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,33 (7H, s a), 1,45-1,9 (5H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-4,05 (5H, m), 6,2-6 3 (1H, m), 144 -H 6,50 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), Fumarato 7,15-7,3 (2H, m), 10,79 (1H, 8). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,25-1,4 (4H, m), 1,42 (3H, s), 1,5-2,0 (5H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,24 (1H, d, 145 -H J = 12,3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,8-3,95 (2H, m), 8,45 (1H, dd, J = Fumarato 2,2,6,2 Hz), 6,5-6,55 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,5 (11H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,05-3,15 (1H, m), 3,38 (1H, d, J 146 -CH3 = 11,5 Hz), 3,75 (3H, s), 38-3,9 (1H, m), 6,45-6,55 (2H, m), 6,92 - (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,7, 3,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,33 (7H, s a), 1,45-185 (6H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,64 (1H, a), 3,7-38 (4H, m), 147 -H 6,24 (1H, dd, J = 0,7,3,0 Hz), 6,51 (2H, s), 69-7,0 (2H, m), 7,19 (1H, Fumarato d, J = 3,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,4 Hz), 148 -H 3,65 (1H, a), 3,70 (3H, s), 3,8-3,95 (1H, m), 6,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), Fumarato 6,51 (2H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm; 1,06 (3H, s), 1,1-1,5 (8H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 218 (3H, s), 2,87 (1H, d, J = 11,4 Hz), 149 -CH, 2,95 - 3,0 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,65-3,75 (4H, m), 6,34 - (1H, dd, J = 0,7, 3,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 68-6,9 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,7-2,3 (15H, m), 27-3,2 (2H, m), 3,5-39 150 -H - (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m), Tabla 24

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45 - 1,8 (4H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,22 (1H, d, J = 151 -H 12,4 Hz), 3,45-3,5 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,52 (1H, s), Hemifumarato 7,20 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 24 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,02 (1H, s). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 10-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,7 (1H, m), 1,7-2,15 (6H, m), 152 -H 2,7-2,95 (5H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), Clorhidrato 3 6-3,9 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 9,7-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,3 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,74 (2H, t, J 153 -H = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,93 (1H, d, J = 13,3 Hz), Diclorhidrato 3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz). 3,65-3,8 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 8,70 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,8-6,85 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, a), 8,0-8,3 (1H, m), 9,9-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 11-1,3 (2H, m), 1,35-1,5 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-19 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 154 -H 13,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = , 13,0 Hz), 3,1112H, t, J = 8,6 Hz), Diclorhidrato 3,7-3,85 (2H, m), 4,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,98 (1H, a), 6,6-67 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 8,0-8,25 (1H, m), 9,9-10,2 (1H, m).

Tabla 25

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,65-1,85 (3H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,93 (1H, d, 155 -H -F -H -H -H -H Clorhidrato J = 13,0 Hz), 3,27 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m). 7,05-7,2 (3H, m), 8,08 (1H, a), 9,68 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 156 -H -H -H -F -H -H 13,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,35-3,4 (3H, Diclorhidrato m), 6,85-7,0 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 8,16 (1H, a), 9,94 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (3H, 6), 1,0-1,1 (1H, m), 1,16 (3H, s), 1,2-1,45 (4H, m), 1,55-1,7 157 -CH3 -H -H -F -H -H (1H, m), 1,85-2,05 (2H, s), 2,15 (3H, s), 2,35-4,55 Fumarato (4H, m), 6,59 (2H, s), 6,8-59 (2H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 129 (2H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 151 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,22 158 -H -H -F -OCH3 -H -H (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,85-3,8 (4H, m), 3,85-3,95 Clorhidrato (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,12 (1H, m), 9,90 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,54 (3H, s), 1,6-1,95 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 159 -H -H -OCH3 -F -H -H 3,7-3,B (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,9-4,05 (1H, m), Clorhidrato 6,4-6,5 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,8, 7,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,9, 11,3 Hz), 7,75 (1H, a), 8,15-8,35 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-13 (2H, m), 135-1,45 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,6-1,85 (4H, m), 1,9-2,05 (3H, m), 3,00 (1H, d, J 160 -H -F -F -H -H -H = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,6-3,7 (1H, Clorhidrato m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-15 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-2,15 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,2-3,45 (1H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 161 -H -H -F -F -H -H 3,9-4,1 (1H, m), 6,65-6,8 (1H, m), 6,95-7,1 (1H, Clorhidrato m). 7,25 (1H, dd, J = 9,4, 19,8 Hz), 6,0-8,35 (1H, m), 9,75-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (3H, a), 1,05-1,2 (4H, m), 1,2-1,45 (4H, m), 16-175 (1H, m), 162 -CH2 -H -F -F -H -H 1,85-2,05 (2H, s), 2,14 (3H, s), 2,65-4,05 (4H, m), Fumarato 6,55-6,7 (3H, m), 6,8-6,95 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,5, 20,0 Hz), 13,0 (2H, a). RMN 1H (DMSO-d6 ) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,65-1,9 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, m), 163 -H -H -F -F -F -H 2,92 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,47 (1H, d, J = Clorhidrato 13,6 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 6,8-6,95 (2H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (8H, m), 1,50 (3H, s), 16-1,9 (4H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,90 164 -H -H -F -OCN3 -F -H (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,42 (1H, d, J = 13,8 Hz), Clorhidrato 3,6-3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 6,6-6,85 (2H, m), 616 (1H, a), 9,85 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 10-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 165 -H -Cl -H -H -H -H 12,8 Hz), 3,41 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, Clorhidrato m), 3,75-3,9 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 1,4,8,0 Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,09 (1H, a), 9,7-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 115-145 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,92 166 -H -H -Cl -OCH (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3 -H -H Diclorhidrato 3,7-3,8 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 5,9 (1H, a), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,0-7,05 (1H, m), 8,15 (1H, a), 10,00 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,6-2,1 (5H, m), 2,93 (1H, d, J = 167 -H -H -H -Cl -H -H 13,7 Hz), 3,2-3,5 (1H, m), 3,65-3,85 (1H, m), Clorhidrato 3,9-4,1 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, a), 9,45-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97 (3H, s), 1,05-12 (4H, m), 12-145 (4H, m), 1,6-175 (1H, m), 168 -CH2 -H -H -Cl -H -H 1,85-2,05 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,65-4,35 (4H, m), Fumarato 6,61 (2H, s), 6,8-69 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 12,9 (2H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,6-1,85 (3H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,76 (1H, d, J 168 -H -Cl -Cl -H -H -H = 12,8 Hz), 342 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,5-36 (1H, Clorhidrato m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 15, 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,02 (1H, a), 9,61 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-145 (6H, m), 1,51 (3H, s), 16-2,1 (5H, m), 2,95 (1H, d, J = 137 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 170 -H -H -Cl -Cl -H -H 4,0-4,15 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 3,0,9,1 Hz), Clorhidrato 7,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz). 7,95-8,35 (1H, m), 9,6-10,05 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, s), 105-1,2 (4H, m), 12-15 (4H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 171 -CH 1,85-2,05 (2H, m), 213 (3H, s), 2,75-2,9 (2H, m), 2 -H -Cl -Cl -H -H 3/2 Fumarato 3,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 6,62 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,9,9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 1,10 (3H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-145 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 19-2,1 (1H, s), 2,00 (1H, 172 -H -H -Cl -F -H -H d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,45 (1H, m), 3,65-3,85 (1H, Clorhidrato m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,85-7,0 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 3,0, 6,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,1, 9,1 Hz), 8,12 (1H, a), 9,82 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 12-1,45 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,62,1 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,66 - 3,85 (1H, m), 173 -H -H -F -Cl -H -H 3,95-4,15 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), Clorhidrato 7,01 (1H, dd, J = 28, 13,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 8,16 (1H, a), 9,77 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,5 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,66 - 1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, 174 -H -H -OCH3 -Cl -H -H m), 3,84 (3H, s), 4,0-4,1 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = Clorhidrato 2,7, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, a), 9,88 (1H, a).

Tabla 26

Configuración relativa

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,04-121 (1H, m), 1,25-1,46 (2H, m), 1,64-1,88 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,00-2,12 (1H, m), 2,34-2,40 (1H, m), 175 -H 2,88 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,13-3,29 (2H, m), 3,42 Clorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,41-7,51 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,77-7,82 (3H, m). 9,51 (1H, s a), 9,79 (1H, s a)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,00-1,11 (1H, m), 1,25-1,39 (2H, m). 1,58-1,81 (3H, m), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,10 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,15 (1H, m), 178 -H 3,18-3,38 (2H, m), 3,39 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19 Clorhidrato (1H, d, J = 8,5 Hz), 7.291 H, d, J = 5,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,46 (1H, s a), 9,75 (1H, s a) RMN 1H (DMSO) δ ppm: 0,92-1,37 (3H, m), 1,27 (3H, s), 1,40-1,60 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,80-1,75 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,60-2,73 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,97 (1H, d, J = 177 -H 12,1 Hz), 3,00-3,12 (1H, m), 3,13-3,89 (3H, a), Fumarato 3,76 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,50 (2H, a), 6,94 (1H, dd, J = 8,6,1,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,0 H2), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,97-1,09 (1H, m), 1,23-1,38 (2H, m), 1,62-1,68 (3H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, a), 1,92-2,05 (1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,94-3,03 (1H, m), 178 -H 3,11-322 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,02 Clorhidrato (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,50 (1H, s a), 9,78 (1H, s a) Tabla 27

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,26-2,30 (8H, m), 1,79 (3H, s), 2,17 (3H, s), 261-2,57 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 179 -H 3,90-4,30 (2H, m), 4,08 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,56-7,69 (2H, Diclorhidrato m), 7,83-8,01 (4H, m), 8,50 (1H, s a), 10,07 (1H, s a), 10,26 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,36 (1H, m), 1,42-1,76 (4H, m), 1,76 (3H, s), 1,91-1,93 (1H, m), 2,03-218 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,30-2,53 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,49 180 -CH, (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,06-4,21 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = Diclorhidrato 13,6 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 7,55-7,67 (2H, m), 7,89-8,05 (4H, m), 8,95 (1H, a), 13,17 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,25 (2H, m), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 1,95-2,10 181 -H (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,11 (2H, m), Clorhidrato 3,36-3,51 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (1H, m), 8,42-8,48 (1H, m), 8,97-9,24 (1H, a), 9,50-9,80(1H, s a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,21-2,12 (8H, m), 1,77 (3H, s), Diclorhidrato 2,11 (3H, s), 2,49-2,55 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 13,1 Hz), 182 -H 3,64-4,22 (3H, m), 3,94 (3H,a), 7,15-7,24 (2H, m), 7,68-7,85 (3H, m), 8,25 (1H, s a), 10,04 (2H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,50 (2H, m), 1,63-2,28 (7H, m), 1,70 (3H, a), 1,95 (3H, s), 2,61 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,27 183 -CH2 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,49-3,85 (1H, m), 3,94 (3H, s), Diclorhidrato 4,22-4,70 (2H, a), 7,14-7,25 (2H, m), 7,88-7,82 (3H, m), 7,97-8,80 (1H, a), 12,21 (1H, s a)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,01-1,48 (6H, m), 1,48-1,85 Diclorhidrato (7H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,68-3,33 (4H, m), 4,45-5,45 184 -H (1H, a), 7,30-7,48 (2H, m), 7,62-7,75 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 5,8, 9,1 Hz), 9,07-9,38 (1H, a), 9,60-9,86 (1H, a).

Tabla 28

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,98-1,07 (1H, m), 1,25-1,33 (2H, m), 1,48-1,88 (3H, m), 1,65 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,95-2,12 (1H, m), 2,37-2,42 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,7 Hz), 185 -H 3,20-3,35 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 12,7 Hz), Clorhidrato 7,28 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,57 (1H, s a), 9,87 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-2,18 (8H, m), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,47-2,54 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,72-4,05 (2H, m), 186 -H 3,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = Diclorhidrato 5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J " 8,7 Hz), 8,34 (1H, s a), 10,15 (2H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,23-1,76 (5H, m), 1,75 (3H, s), 1,84-2,21 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,24-2,44 (2H, m), 2,88 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,06-4,20 (1H, m), 187 -CH2 4,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,90-5,01 (1H, m), Diclorhidrato 7,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,74-9,30 (2H, a), 7,97-8,10 (1H, m), 13,12 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,26-2,06 (8H, m), 1,75 (3H, s), 205 (3H, s), 248-2,52 (1H, m), 3,23 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,70-4,05 (2H, a), 188 -H 3,86 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = Diclorhidrato 5,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (1H, s a), 10,03 (2H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,35 (1H, m), 1,39-1,53 (1H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,74 (3H, s), 1,84-1,96 (1H, m), 2,02-2,39 (4H, m), 189 -CH 2,08 (3H, 6), 2,84 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,42 (1H, 2 Diclorhidrato d, J = 13,5 Hz), 3,98-4,07 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,78-4,84 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,90-7,99 (3H, m), 8,7 - 8,0 (1H, a), 13,05 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,48 (6H, m), 1,48-1,80 (7H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 190 -H 2,87-3,16 (3H, m), 3,16-3,32 (1H, m), 7,23 Clorhidrato (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,40-7,52 (2H, m), 7,67-7,70 (2H, m), 8,92-9,22 (1H, a), 9,40-9,70 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 29

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,46 (6H, m), 1,46-1,85 (7H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,80-3,40 (4H, m), 5,50-6,60 191 -H (1H, m), 6,75-7,20 (2H, m), 7,20-7,37 (1H, m), 7,37-1,53 Diclorhidrato (1H, m), 7,99 (1H, s), 9,00-9,50 (1H, a), 9,60-10,05 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,98-1,26 (2H, m), 1,26-1,51 (5H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,61-1,76 (5H, ml, 192 -H 1,99-2,08 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,05-3,32 Diclorhidrato (3H, m), 3,56-4,12 (1H, a), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 8,5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz). 9,10-9,35 (1H, a), 9,38-9,75 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,98-1,27 (2H, m), 1,27-1,46 (4H, m), 1,48-1,80 (2H, m), 1,60-1,80 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,05-3,35 193 -H (3H, m), 3,45-3,90 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), Diclorhidrato 7,08-7,13 (1H, a), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,98-9,35 (1H, a), 9,35-9,72 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,82-1,05 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,19-1,43 (3H, m), 1,49 (3H, s), 1,56-1,68 (1H, m), 194 -H 1,68-1,90 (3H, m), 2,35-2,51 (4H, m), 2,51-2,70 (1H, m), - 2,78-2,92 (2H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,96-1,25 (2H, m), 1,25-1,60 (6H, m), 1,60-1,79 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 195 -H 2,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,99-3,37 (3H, m), 3,93 (3H, s), Diclorhidrato 4,52-4,86 (1H, a), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H. d = 8,4 Hz), 6,88-7,09 (1H, a), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,02-9,40 (1H, a), 9,40-9,75 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,36 (1H, m), 1,41-1,63 (2H, m), 1,73-2,10 (5H, m), 1,78 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,36-2,69 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,82-4,40 196 -H Diclorhidrato (2H, a), 4,09 (1H, d, J = 12,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 770-8,76 (2H, a), 9,50-10,65 (2H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,03-1,44 (6H, m), 1,51-1,79 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,94-3,05 (1H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 4,64-5,12 197 -H (1H, a), 6,88 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), Diclorhidrato 7,33-7,36 (1H, a), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (1H, J = 2,2 Hz). 8,97-9,26 (1H, a), 9,45-9,82 (1H, a).

Tabla 30

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,93-1,80 (35H, m), 1,80-2,05 (1H, a), 2,40-270 (2H, m), 2,81-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 198 -H 6,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00-7,13 - (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,23-7,34 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,99-1,50 (5H, m), 1,07 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,58-1,73 (7H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,73-2,79 (1H, m), 2,83 (1H, 199 -H d, J = 11,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 3,2, 0,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = - 8,8, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,85-1,85 (36H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,76-2,90 (2H, m), 6,54-6,60 (1H, 200 -H - m), 6,90 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,17-7,32 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 101-1,44 (5H, m), 1,08 (3H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,56-1,83 (7H, m), 2,25-2,33 201 -H (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,83 (1H, m), 2,82 (1H, - d, J = 11,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 0,8 Hz) Tabla 31

Configuración absoluta

Punto de Ejemplo R1 R4 RMN Fusión Sal (ºC) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-1,18 (5H, m), 1,18-1,46 (3H, m), 1,46-1,66 (4H, m), 1,66-2,05 (3H, m), 202 -H 2,40-2,70 (2H, m), 2,80-298 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = - 11,3 Hz), 6,64-6,72 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 1,6, 6,6 Hz), 7,07-7,20 (3H, m), 8,18-8,35 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,95-1,08 (1H, m), 1,07 (3H, s), 1,13-137 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,73 (4H, m), 2,25-2,33 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 111 Hz), 2,75-2,83 203 -H (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), - 7,01 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7 30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,01-130 (3H, m), 109 (3H, B), 122 (3H, s), 1,50-1,76 (4H, m), 1,99-2,15 (1H, m), 2,25 204 -CH (3H, s), 2,27-2,38 (1H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,70 (1H, 2 d, J = 11,2 Hz), 2,91 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,17-7,20 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, s), 8,10 (1H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,60-1,40 (8H, m), 1,43 (3H, s), 1,55-1,86 (4H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,68 (1H, d, J 205 -H = 11,3 Hz), 2,75-2,91 (2H, m), 6,48-6,56 (1H, m), 6,94 - (1H, dd, J = 1,8, 6,4 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15-8,48 (1H, a). RMN 1H (MeOH-d4) δ ppm: 0,87-1,95 (14H, m), 206 -H 2,66-3,02 (3H, m), 3,09-3,30 (3H, m), 3,69 (3H, s), 6,43 Hemifumarato (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93-7,20 (3H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,55 (11H, m), 1,63-1,85 (2H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 241 (3H, s a), 207 -CH3 2,60-3,00 (4H, m), 3,00-4,80 (5H, m), 6,35-6,52 (1H, a), Fumarato 6,56 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03-7,15 (1H, m), 7,15-7,30 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Punto de Ejemplo R1 R4 RMN Fusión Sal (ºC) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,40 (10H, m), 10,40-10,58 (2H, m), 10,63-10,80 (1H, m), 201-2,27 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,55-2,78 (3H, m), 2,92-3,06 (1H, 208 -CH2 m), 4,65 (5H, m), 6,35 (1H, d, J = 26 Hz), 6,55 (2H s), Fumarato 6,90-7,00 (1H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,63 (12H, m), 1,63-1,77 (1H, m), 1,82-1,99 (1H, m), 2,60-2,88 (2H, m), 2,91-3,14 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,80-5,30 (2H, a), 209 -H 6,38 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,48 (2H, s). 6,85 (1H, d, J = Fumarato 8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,76-10,00 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,35 (10H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 1,55-1,80 (1H, m), 2,02-2,16 (1H, 210 -CH m), 2,39 (3H, s), 2,55-2,80 (3H, m), 2,90-3,08 (1H, m), 2 Fumarato 3,15-4,70 (5H, m), 6,32-6,40 (1H, m), 6,56 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz) 7,14 (1H, s), 7,26 (1H. d, J = 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 84 Hz).

209,8 211 -H 214,2 Fumarato RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,96-1,16 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,19-1,39 (4H, m), 1,44 (3H, s), 1,52-1,62 (2H, m), 1,69-1,82 (2H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 268 (1H, d, J = 212 -H - 11,1 Hz), 275-285 (1H, m), 281 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,8,1,9 Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 8,01 (1H, s), 9,54-10,80 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,99-1,30 (4H, m), 1,10 (3H, a), 1,22 (3H, s), 1,41-1,67 (2H, a), 1,70-1,80 (1H, m), 1,98-2,16 (1H, m), 226 (3H, a), 220-2,37 (1H, m), 213 -CH, 257-2,64 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,89 (1H, d, - ' J = 11,1 Hz), 5,85 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 8,01 (1H, β) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,51 (7H, m), 214 -H 1,51-1,85 (6H, m), 1,92-2,20 (1H, s a), 2,60-3,70 (4H, Diclorhidrato m), 4,04 (3H, s), 6,85-7,90 (3H, m), 7,90-8,18 (1H, s a), 8,75-10,40 (3H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,40 (6H, m), 1,40-1,65 (6H, m), 1,85-1,80 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 265-2,80 (2H, m), 255-3,00 (1H, m), 3,00-3,21 (1H, 215 -H Diclorhidrato m), 3,98-4,55 (1H, a), 6,00 (2H, B), 655-β.65 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,85-8,95 (1H, a), 9,22-9,52 (1H, a). RMN 1H (DMSO) δ ppm: 1,04-1,46 (4H, m), 1,35 (3H, a), 1,50-1,75 (4H, m), 1,59 (3H, s), 1,94-1,99 (1H, m), 282-292 (1H, m), 297 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,07 (1H, d, J 216 -H = 12,3 Hz), 3,13-3,28 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = Diclorhidrato 8,5,1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85-9,05 (1H, a), 9,41 (1H, s), 9,48-9,58 (1H, a)

ES 2 553 387 T3   Tabla 32

Configuración absoluta

Punto de fusión Ejemplo R1 R4 RMN (ºC) Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,61 (3H, 217 -H s), 6,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), Diclorhidrato 7,48-7,58 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,98-8,62 (1H, a), 9,14-9,37 (1H, a), 9,65-9,88 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,87-1,03 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,15-1,46 (4H, m). 1,46-1,65 (5H, m), 1,65-1,88 (2H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,65 218 -H (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,76 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,90-3,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz), 7,65-7,72 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) 5ppm: 0,93-1,12 (5H, m), 1,22-1,48 (3H, m), 1,55 - 1,70 (4H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 219 -H 2,55- 2,65 (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 8,05-8,10 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 8,4 Hz). 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-1,17 (5H, m), 1,21-1,50 (6H, m), 1,61-1,88 (4H, m), 2,42-2,50 (1H, m). 2,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 220 -H 2,80-2,90 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 11,4 Hz), - 7,31-7,39 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,4. 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,7,4,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,04-1,20 (4H, m), 1,20-1,48 (7H, m), 1,67-1,86 (3H, m), 1,96 (1H, dd, J = 3,0, 13,0), 2,61-2,70 (1H, m), 2,82-2,95 221 -H (2H, m), 3,07 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 H2), 7,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,09 (1H, s).

ES 2 553 387 T3   Tabla 33

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,21-1,36 (1H, m), 1,44-1,61 (2H, m), 1,68-2,00 (3H, m), 1,76 (3H, s), 2,09-233 (1H, 222 -H -H -H -F -H -H m), 2,22 (3H, s), 2,51-2,55 (1H, m), 3,42 (1H, d, J = Diclorhidrato 13,2 Hz), 3,92-4,12 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37-4,44 (1H, m), 7,22-7,27 (4H, m), 7,90-8,46 (1H, a), 9,90-10,18 (1H, m), 10,32-10,60 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,90-1,10 (1H, m), 1,14-1,38 (2H, m), 1,40-1,75 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,85-1,95 (1H, m), 2,01-2,23 (2H, m), 2,72 (3H, d, J = 223 -CH3 -H -H -F -H -H 5,0 Hz), 2,75 (1H, d, J = 129 Hz), 2,87-3,06 (1H, m), Diclorhidrato 3,40-3,50 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 12,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 12,10 (1H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,46 (1H, m), 1,53-1,74 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,79 PH, s), 1,79 (1H, s a), 1,88-2,05 (1H, m), 2,24-2,46 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 224 -H -H -F -F -H -H 125 Hz), 3,10-3,40 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 12,5 Hz), Clorhidrato 7,13-7,18 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 9,40-9,75 (1H, a), 9,76-10,08 (1H, a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,19-1,41 (3H, m), 1,61 (8H, s a), 1,80-2,02 (1H, m), 2,04-2,24 (2H, m), 2,74 (3H, d, 225 -CH3 -H -F -F -H -H J = 5,0 Hz), 2,87 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,08-3,20 (1H, Clorhidrato m), 3,62-3,78 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 12,08 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,13-1,42 (1H, m), 1,47-1,81 (1H, m), 1,65 PH, s), 1,74 (3H, s), 1,88-2,05 (1H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,07-3,16 226 -H -H -Cl -F -H -H (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,5 Hz), Clorhidrato 7,07-7,21 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 6,5,23 Hz), 9,56 (1H, s a), 9,82-9,86 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,45 (6H, m), 1,45-1,81 (7H, m), 1,81-2,10 (1H, m), 2,22 (3H, d, J = 227 -H -H -CH3 -F -H -H 1,5 Hz), 2,78-3,00 (2H, m), 3,00-3,27 (2H, m), Diclorhidrato 4,10-4,98 (1H, a), 6,96-7,23 (1H, m), 9,00-9,40 (1H, a), 9,58-9,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,00-1,43 (1H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d, 228 -H -H -OCH J = 12,3 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3 -F -H -H Diclorhidrato 3,83 (3H, s), 4,30-4,57 (1H, a), 6,68-6,74 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 11,4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,21-1,51 (2H, m), 1,62-1,97 (1H, m), 1,72 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,29 pH, s), 229 -H -H -F -CH3 -H -H 2,44-2,49 (1H, m), 3,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,66-3,87 Clorhidrato (2H, m). 3,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 7,47-7,62 (2H, m), 10,00 (2H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,40 (3H, m), 1,48-1,75 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,84-1,93 (1H, m), 2,11-2,16 (2H, m), 2,26 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,73 (3H, 230 -CH3 -H -F -CH3 -H -H d, J = 5,0 Hz), 290 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,12-3,24 (1H, Clorhidrato m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,09-7,21 (3H, m), 12,33 (1H, s a)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,01-1,12 (1H, m), 1,20-1,39 (2H, m), 1,56-2,04 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,31-2,36 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,04 231 -H -H -F -Cl -H -H (1H, m), 3,13-3,24 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 12,4 Hz), Clorhidrato 6,81-7,01 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 8,3 Hz), 9,50 (1H, s a), 9,80 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,17-1,40 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,60-1,81 (3H, m), 232 -CH 1,90-1,94 (1H, m), 2,04-2,25 (1H, m), 2,72 (3H, d, J = 2 -H -F -Cl -H -H Clorhidrato 4,9 Hz), 2,78 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,92-3,04 (1H, m), 3,46-3,55 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 12,26 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,34 (3H, m), 1,33 pH, s), 1,51 (3H, s), 1,54-1,73 (4H, m), 1,96-2,01 (1H, 233 -H -H -F -OCH m), 2,76-283 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,98 3 -F -H Diclorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,18 (1H, m). 3,87 (3H, s), 4,76 (1H, s), 6,86-6,96 (2H, m), 9,01-9,09 (1H, m), 9,70-9,75 (1H, m) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,45 (6H, m), 1,45-1,80 (7H, m), 1,95-208 (1H, m), 2,70-290 (2H, 234 -H -H -F -OCH3 -H -H m), 2,95-3,23 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,65-5,40 (1H, a), Diclorhidrato 6,88-7,08 (2H, m), 7,08-7 22 (1H, m), 8,90-9,25 (1H, a), 9,55-9,85 (1H, a). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,13 (1H, m), 1,23-1,35 (2H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 1,63 (3H, s), 1,71 (3H, s), 235 -H -H -Cl -H -H -H 1,92-2,08 (1H, m), 2,31-2,36 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = Clorhidrato 127 Hz), 3,00-3,09 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,07-7,10 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,23-7,29 (1H, m), 9,50 (1H, s a), 9,79 (1H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,18-1,50 (2H, m), 1,60-1,81 (2H, m), 1,71 (3H, s), 1,91-230 (5H, m), 200 (3H, s), 238 -CH 2,80 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3 -H -Cl -H -H -H Diclorhidrato 3,81-3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,61-4,70 (1H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,97 (1H, s a), 8,13 (1H, s a), 13,7 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,20 (1H, m), 1,23-1,44 (2H, m), 1,54-2,10 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,35-2,40 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,19 (2H, 237 -H -H -α -CN -H -H a), 3,34 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, Clorhidrato 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,62 (1H, s a), 9,90 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,01-1,15 (1H, m), 1,23-1,46 (2H, m), 1,50 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,81-1,98 (3H, m), 2,09-2,27 (1H, m), 2,72 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,87 (1H, 238 -CH3 -H -Cl -CN -H -H d, J = 13,0 Hz), 2,91-3,03 (1H, m), 3,63 - 3,72 (1H, m), Clorhidrato 3,84 (1H, d, J = 130 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 12,38 (1H, s a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,25-204 )7H, m), 1,75 (3H, s), 2,13 (3H, s), 240 pH, s), 2,48-2,53 (1H, m), 3,33 239 -H -H -α -CH (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,88-3,92 (1H, m), 3,97 (1H, d, J 3 -H -H Clorhidrato = 13,1 Hz), 4,10-4,17 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, s), 10,03 - 10,07 (1H, m), 10,20-10,30 (1H, m) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,14-1,41 (3H, m), 1,47-1,74 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,89-1,93 (1H, m), 240 -CH 2,10-2,22 (2H, m), 2,35 (3H, a), 2,72 (3H, d, J = 3 -H -Cl -CH3 -H -H Clorhidrato 4,9 Hz), 2,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,00-3,15 (1H, m), 3,45-3,67 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, s), 12,24 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,41 (6H, m), 1,41-1,80 (7H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 2,89-2,90 (2H, 241 -H -H -Cl -OCH3 -H -H m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,05-3,24 (1H, m), 3,83 (3H, s),Diclorhidrato 4,15-5,35 (1H, a), 7,02-7,25 (3H, m), 8,87-9,18 (1H, a), 9,40-9,72 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,13-1,24 (1H, m), 1,25-1,36 (2H, m), 1,60-1,83 (3H, m), 1,64 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,89-2,02 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 242 -H -H -H -Cl -H -H 12,5 Hz), 3,12-3,16 (1H, m), 3,22-3,29 (1H, m), 3,35 Clorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 9,52 (1H, s a), 9,81 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,02-1,40 (3H, m), 1,48-1,75 (2H, m), 1,61 (3H, a), 1,83 (3H, a), 1,80-202 (1H, m), 243 -CH 211-2,16 (2H, m), 2,74 (3H, d, J = 5,0 Hz), 288 (1H, d, 3 -H -H -Cl -H -H Clorhidrato J = 129 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,86-3,78 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 129 Hz), 7,30-7,38 (4H, m), 12,28 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,79 (13H, m), 1,79-1,95 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,58-3,08 (4H, m), 244 -H -H -CH3 -Cl -H -H Fumarato 3,10-4,90 (3H, a), 8,48 (2H, a), 6,89-7,00 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,45 (6H , m), 1,45-1,82 (7H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,78-3,10 (3H, m), 3,10-3,27 (1H, m), 3,85 (3H, a), 4,00-4,55 (1H, a), 245 -H -H -OCH3 -Cl -H -H 6,73 (1H, dd, J = 21, 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 21 Hz), Diclorhidrato 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,90-9,19 (1H, a), 9,51-9,85 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,45 (3H, m), 1,58-1,81 (3H, m), 1,65 (3H, a), 1,75 (3H, a), 1,88-2,04 (1H, m), 246 -H -H -Cl -Cl -H -H 2,32-2,38 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,12-3,31 Clorhidrato (2H, m), 3,38 (1H, d, J = 126 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,57 (1H, a), 9,82 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,23-1,49 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,69 (3H, a), 1,91 (3H, a), 1,91-2,15 (3H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,23 (1H, 247 -CH, -H -Cl -Cl -H -H d, J = 13,2 Hz), 3,64-3,76 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = Clorhidrato 13,2 Hz), 4,43-4,52 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,88 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,50 (7H, m), 1,50-1,82 (6H, m), 1,96-218 (1H, m), 260-3,60 (4H, 248 -H -H -H -OCH3 -H -H m), 3,76 (3H, a), 6,85-7,10 (2H, m). 7,10-7,68 (2H, m). Diclorhidrato 8,60-10,90 (3H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,00-1,43 (6H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d, 249 -H -H -OCH J = 12,3 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3 -F -H -H Diclorhidrato 3,83 (3H, a), 4,30-4,57 (1H, a), 6,68-6,74 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 25, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 11,4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a).

Tabla 34

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,47 (3H, m), 1,48-2:16 (4H, m), 1,69 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,30-2,54 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 250 -H 12,5 Hz), 3,20-3,50 (2H, a), 3,52 (1H, d, J = 12,5 Hz), Clorhidrato 7,37-7,52 (2H, m), 7,60-8,00 (4H, m), 9,18-10,05 (2H, a)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,35 (1H, m), 1,41-1,55 (1H, m), 1,59-1,82 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,91-2,01 (1H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,30-2,44 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 251 -CH2 4,8 Hz), 3,49 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,07-4,19 (1H, m), 4,66 (1H, Diclorhidrato d, J = 13,5 Hz), 4,92-5,01 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,89-8,04 (4H, m), 8,87 (1H, a), 13,11 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,25 (2H, m), 1,25-1,45 (5H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 252 -H 2,82 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,11 (2H, m), 3,36-3,51 (1H, m), Clorhidrato 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89-7,96 (1H, m), 8,42-8,48 (1H, m), 8,97-9,24 (1H, a), 9,50-9,80 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,23-2,17 (8H, m), 1,76 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,48-2,53 (1H, m), 327 (1H, d, J = 1,23 Hz), 3,66-4,18 253 -H (3H, m), 3,94 (3H,s), 7,15 (1H, d, J = 24 Hz), 7,23 (1H, dd, J = Diclorhidrato 9,0, 2,4 Hz), 7,74 (1H, s a), 7,79-7,85 (2H, m), 8,24 (1H, s a), 9,87-10,19 (2H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-2,05 (8H, m), 1,73 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,44-2,4B (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,55-3,88 254 -H (3H, a), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,49-7,69 (1H, m), 7,55 (1H, d, Diclorhidrato J = 5,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, s a), 9,94 (2H, s a) Tabla 35

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,82 (13H, m), 1,97-2,12 (1H, m), 2,80-3,35 (4H, m), 6,07-6,72 (1H, a), 6,72-7,20 (2H, 255 -H m), 7,23-7,35 (1H, m), 7,35-7,53 (1H, m), 7,99 (1H, s a), Diclorhidrato 9,00-9,50 (1H, s a), 9,55-10,10 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,96-1,26 (2H, m), 1,26-1,51 (5H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,61-1,78 (5H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,05-3,32 (3H, 256 -H m), 3,58-4,12 (1H, a), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 8,5 Hz), Diclorhidrato 7,08-7,18 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10-9,35 (1H, a), 9,38 -9,75 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,98-1,27 (2H, m), 1,27-1,46 (4H, m), 1,46-1,60 (2H, m), 1,60-1,60 (5H, m), 257 -H 1,96-2,10 (1H, m), 284 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,05-3,35 (3H, Diclorhidrato m), 3,45-3,90 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06-7,13 (1H, a), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,98-9,35 (1H, a), 9,35-9,72 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,82-1,05 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,19-1,43 (3H, m), 1,49 (3H, s), 1,56-1,68 (1H, m), 1,68-1,90 258 -H (3H, m), 2,35-2,51 (4H, m), 2,51-2,70 (1H, m), 2,78-2,92 (2H, - m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,96-1,25 (2H, m), 1,25-1,60 (8H, m), 1,60-1,79 (5H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,99-3,37 (3H, m), 3,93 (3H, a), 259 -H 4,52-4,86 (1H, a), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, = Diclorhidrato 8,4 Hz), 6,98-7,09 (1H, a), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,02-9,40 (1H, a), 9,40-9,75 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,03-1,44 (6H, m), 1,51-1,79 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 260 -H 12,4 Hz), 2,94-3,05 (1H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 4,64-5,12 Diclorhidrato (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,05-7,09 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, a), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, J = 2,2 Hz), 8,97-9,26 (1H, a), 9,45-9,82 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 36

Configuración absoluta

Punto de Ejemplo R1 R4 RMN Fusión (ºC) Sal 261 -H 209,8 - 214,2 Fumarato RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-208 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,00-3,25 (2H, m), 3,61 (3H, s), 6,62 262 -H (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 7,48-7,58 Diclorhidrato (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,98-8,62 (1H, a), 9,14-9,37 (1H, a), 9,65-9,88 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,87-1,03 (1H, m), 1,09 (3H, m), 1,15-1,46 (4H, m], 1,46-1,65 (5H, m), 1,65-1,88 (2H, m), 2,47-2,60 (1H, m), 2,65 263 -H (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,76 (1H, d, J = 11,3 Hz), - 2,90-3,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz), 7,65-7,72 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 85 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,93-1,12 (5H, m), 1,22-1,48 (3H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,55-2,65 264 -H (1H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = - 4,8 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m), 8,05-8,10 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 8,4 Hz), 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-1,17 (5H, m), 1,21-1,50 (6H, m), 1,81-1,88 (4H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,80-2,90 265 -H (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,31-7,39 - (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,1, 83 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,7, 4,2 Hz). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,04-1,20 (4H, m). 1,20-1,48 (7H, m), 1,67-1,86 (3H, m), 1,86 (1H, dd, J = 3,0,13,0), 2,61-2,70 (1H, m), 2,82-2,95 266 -H (2H, m), 3,07 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,20 (1H, d, J - = 1,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,09 (1H, s) Tabla 37

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99-1,44 (6H, m), 1,44-1,80 (7H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,75-2,98 (2H, 267 -H -H -H -F -H -H Diclorhidrato m), 2,99-3,28 (2H, m), 5,08-6,80 (1H, a), 7,10-7,33 (4H, m), 8,98-9,42 (1H, b), 9,58-9,94 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,00-1,43 (6H, m). 1,49-1,77 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,83 268 -H -H -OCH3 -F -H -H (3H, s), 4,30-4,57 (1H, a), 6,88-6,74 (1H, m), 6,86 (1H, Diclorhidrato dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,8,11,4 Hz), 8,94-9,25 (1H, a), 9,49-9,80 (1H, a). RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,02-1,17 (1H, m), 1,25-1,44 (2H, m), 1,62-2,05 (4H, m), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 269 -H -H -Cl -CN -H -H 2,35-241 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,20 (2H, Clorhidrato a), 3,35 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz). 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,61 (1H, s a), 9,89 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,45 (6H, m). 1,45-1,80 (7H, m), 1,88-2,06 (1H, m), 2,70-3,05 (3H, 270 -H -H -H -Cl -H -H m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,50-3,94 (1H, a), 7,13 (2H, d, J Diclorhidrato = 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,66-9,20 (1H, a), 9,20-9,80 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,45 (6H, m), 1,45-1,83 (7H, m), 1,90-208 (1H, m), 2,70-287 (1H, m), 2,87-3,08 (2H, m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,72 271 -H -H -OCH, -Cl -H -H (1H, dd, J = 22 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 22 Hz), 7,36 Clorhidrato (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,73-9,10 (1H, a), 9,34 - 9,70 (1H, a). RMN 1H (CDCB) δ ppm: 0,98-1,14 (1H, m), 1,26-1,39 (2H, m), 1,55-1,78 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,92-2,05 (1H, m), 2,30-2,35 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 272 -H -H -Cl -Cl -H -H 12,5 Hz), 2,95-3,03 (1H, m), 3,11-3,23 (1H, m), 3,28 Clorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5,2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (1H, a), 9,79 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,23-1,49 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,69 (3H, s), 1,87-2,15 (3H, m), 1,91 (3H, s), 2,21-2,28 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,22 (1H, d, 273 -CH3 -H -Cl -Cl -H -H J = 13,2 Hz), 3,63-3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = Clorhidrato 13,2 Hz), 4,42-4,51 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,7,20 Hz), 8,14 (1H, d, J = 20 Hz), 12,71 (1H, s a) Tabla 38

Configuración absoluta

Ejemplo R1 R2,R3 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,7 (5H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 28-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, 274 -H, -H m), 2,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,0-3,15 (2H, m), 3,65-3,75 (1H, - m), 4,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-14 (2H, m), 1,4-15 (1H, m), 1,5-1,95 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,25-3,4 275 -H -H,-H (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,48 (1H, a), 8,80 Diclorhidrato (1H, dd J = 7,2, 7,2 Hz), 59-7,0 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 9,22 (1H, a), 9,87 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,4 (2H, m), 1,4-2,35 (10H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,35-3,5 (1H, m), 276 -H -(CH2)3- 3,67 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,7-4,3 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), Diclorhidrato 7,2-7,3 (2H, m), 8,95-9,2 (1H, m), 10,1-10,3 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,35 (3H, m), 135-1,45 (1H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,9 (5H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,25-3,35 277 -H -(CH2)3- (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,7-38 (1H, m), 3,89 (3H, s), - 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,4-2,15 (10H, m), 2,35-2,6 (2H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,4-3,55 (1H, 278 -H -(CH m), 3,64 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,4 (1H, 2)3- Diclorhidrato m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,9-9,1 (1H, m), 11-125 (1H, m).

Tabla 39

Configuración absoluta

Punto de Ejemplo R1 R2, R3 R4 RMN fusión (ºC) Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,5 (4H, m), 1,55-1,7 (1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 279 -H,-H 2,8-2,9 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,2 Hz).

- 3,0-3,15 (2H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 13,1 Hz), 8,7-8,8 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,3-7,4 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-15 (1H, m), 1,5-1,95 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 280 -H -H, -H 3,4-3,6 (2H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 5,65 (1H, a), Diclorhidrato 6,79 (1H, dd, J = 7,2, 7,2 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 9,16 (1H, a), 9,81 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,4 (2H, m), 1,4-2,15 (10H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 125 Hz). 3,35-3,5 (1H, m), 3,65-3,85 281 -H -(CH2)3- (2H, m), 3,9- 4,0 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m), Diclorhidrato 7,2-7,3 (2H, m), 8,9- 9,15 (1H, m), 10,05-12,5 (1H, m). RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 1,05-1,35 (3H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,9 (5H, m), 1,9-20 (1H, m), 2,0-21 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 11,4 Hz), 282 -H 3,25-3,35 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 11,4 Hz), - 3,7-38 (1H, m), 3,89 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 26, 6,8 Hz), 7,25-7,3 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,42,15 (10H, m), 2,42,6 (2H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,4-3,55 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,95-4,1 (1H, m), 4,2-4,6 (1H, m), 283 -H -(CH2)3- 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = Diclorhidrato 5,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,9-9,1 (1H, m), 10,1-10,3 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Tabla 40

Configuración relativa

Ejemplo R1 R2 R3 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,48 (2H, m), 1,62-2,08 284 -H -H -CH (8H, m), 2,66-2,81 (1H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 4,23 (1H, s 3 Diclorhidrato a), 4,67 (3H, s a), 7,61-8,28 (7H, m), 9,60-9,81 (1H, m), 11,36 (1H, a), 14,02 (1H, s a) RMN 1H (DMSO) δ ppm: 1,02-1,43 (3H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,44-1,68 (4H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 285 -H -H -CH3 2,97-3,53 (6H, m), 7,26-7,46 (1H, a), 7,50 (1H, d, J = Diclorhidrato 5,4 Hz), 7,69-8,00 (1H, a), 7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,28-10,12 (2H, a) RMN 1H (DMSO) δ ppm: 0,87-1,06 (1H, m), 1,17-1,35 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41-1,64 (4H, m), 286 -H -H -CH 1,92-2,07 (1H, m), 2,68-3,08 (3H, m), 3,24 (1H, d, J = 3 Clorhidrato 12,4 Hz), 3,31-3,52 (1H, a), 7,16 (1H, dd, J = 8,6,2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,02-9,33 (1H, a), 9,50-9,85 (1H, a) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24-1,46 (2H, m), 1,51-2,14 (6H, a), 2,18-2,41 (1H, a), 287 -H -H -C2H5 2,43-2,76 (1H, m), 2,83-5,31 (5H, a), 7,33-8,24 (6H, a), Clorhidrato 9,15-10,20 (1,3H, a), 11,04-11,76 (0,3H, a), 13,30-13,79 (0,4H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 288 -CH3 -H -C2H5 1,22-2,25 (10H, m), 2,26-2,45 (2H, m), 2,94 (3H, s), Diclorhidrato 3,31-4,97 (4H, a), 7,36-8,02 (7H, m), 12,47-13,27 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-2,47 (11H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,66-276 (1H, m), 289 -H -C2H5 -C2H5 2,86-3,18 (1H, a), 3,38-3,43 (1H, m), 3,65-4,01 (2H, m), Diclorhidrato 4,02-4,36 (1H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,80-7,98 (5H, m), 9,37 (1H, s a), 9,80-10,49 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25-1,42 (2H, m), 1,48-1,85 (7H, m), 1,93-2,10 (2H, m), 290 -H -H -C2H5 2,16-2,40 (1H, m), 2,50-2,69 (1H, m), 2,91-5,05 (4H, a), Diclorhidrato 7,33-8,76 (4H, a y m), 9,19-9,85 (1H, a), 11,09-11,67 (0,4H, a), 13,40-13,82 (0,6H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-2,44 (11H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,60-2,66 (1H, m), 291 -H -C 2,78-3,09 (1H, m), 3,20-3,37 (1H, m), 3,45-4,16 (3H, m), 2H5 -C2H5 Diclorhidrato 7,37 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,49-7,71 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88-7,96 (1H, m), 8,01-8,47 (1H, a), 9,02-9,48 (1H, a), 9,69-10,18 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23-1,50 (3H, m), 1,51-2,13 (8H, m), 2,16-2,39 (1H, m), 292 -H -H -C2H5 2,50-2,71 (1H, m), 2,90-5,09 (4H, a), 7,30-7,46 (1H, m), Diclorhidrato 7,46-8,33 (3H, a), 9,10-9,91 (1H, a), 10,95-11,65 (0,4H, a), 13,37-13,92 (0,6H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-245 (10H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,66 (1H, m), 2,74-3,05 (1H, m), 3,11-3,42 (1H, m), 3,51-3,97 (3H, m), 293 -H -C2H5 -C2H5 Diclorhidrato 7,37 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,50 - 7,68 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,83-7,88 (1H, m), 8,02-8,53 (1H, a), 9,12-9,48 (1H, a), 9,86-10,18 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,87-2,38 (11H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,49-2,73 (1H, m), 2,73-3,11 (1H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 3,52-4,26 294 -H -C2H5 -C2H5 Diclorhidrato (3H, m), 6,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79-8,30 (1H, a), 8,94-9,51 (1H, a), 9,75-10,34 (1H, a)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R1 R2 R3 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25-1,43 (2H, m), 1,54-2,05 (6H, m), 2,15-234 (1H, m), 2,50-2,64 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 11,1 Hz), 295 -H -H -C2H5 3,84-4,04 (1H, m), 4,10-4,46 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = Clorhidrato 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 9,25-9,53 (1H, a), 10,75-11,16 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (6H, m), 296 -H -H -C2H7 2,05-215 (1H, m), 28-2,9 (1H, m), 3,25 (1H, a), 3,5-3,6 Clorhidrato (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 8,95-7,05 (2H, m), 7,2-73 (2H, m), 8,35 -8,6 (1H, m), 9,3-9,5 (1H, m).

Tabla 41

Configuración relativa

Ejemplo R10 R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,08 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,04-1,35 (4H, m), 1,53-1,80 (3H, m), 2,18-2,33 (2H, m), 2,60-2,76 (2H, m), 297 - 2,80-3,01 (3H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,89-3,85 (2H, m), 7,29-7,48 (3H, m), 7,52 - 7,53 (1H, m), 7,73-7,80 (3H, m) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,04-1,37 (5H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m). 2,15-2,20 (1H, m), 298 2,32-2,40 (1H, m), 2,58-268 (1H, m), 2,71-290 (3H, m), 2,97-3,14 - (2H, m), 3,19-3,26 (1H, m), 3,64-3,79 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,07 (8H, s), 0,81-1,90 (3H, m), 0,90 (9H, s), 1,55-1,78 (4H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 299 2,57-2,67 (1H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,85-2,97 (4H, m).

- 3,66-3,81 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,6,2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,53 (2H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 1,74-1,80 (2H, m), 1,89-2,04 (2H, m), 2,38-2,43 (1H, m), 3,08-3,16 (1H, m), 3,53-3,59 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 300 -H 3,88-3,94 (1H, m), 4,06-4,14 (3H, m), 4,35-4,43 (2H, m), Clorhidrato 4,61-4,78 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, s a), 12,52 (1H, s a) Tabla 42

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,50 (2H, m), 1,60-2,05 (5H, m), 2,35-2,70 301 (1H, m), 2,81-5,38 (6H, a), 7,32-8,88 (7H, a), 9,47-10,31 (1H, a), 10,55-11,77 Clorhidrato (0,45H, a), 13,51-14,36 (0,55H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,51 (2H, m), 1,63-2,09 (5H, m), 250-256 (1H, m), 3,56-391 (2H, m), 3,91-5,16 (4H, a), 7,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,55-8,76 302 Diclorhidrato (3H, a), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,46-10,11 (1H, a), 10,94-11,83 (1H, a), 13,61-14,25 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,24-1,49 (2H, a), 1,51-2,00 (5H, m), 2,33-254 (1H, 303 m), 3,30-3,79 (5H, m), 3,81-4,15 (1H, a), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, Clorhidrato J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 10,01 (1H, s a), 10,14-10,56 (1H, a)

ES 2 553 387 T3   Tabla 43

Configuración relativa

Ejemplo R1 R2,R3 R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,2-1,35 (2H, m), 1,4-21 (10H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 304 -H -(CH2)3- 3,35-3,45 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,9-4,0 (1H, Diclorhidrato m), 4,35 (1H, a), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 8,9-9,1 (1H, m), 10,0-10,15 (1H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,58 (2H, m), 1,60-2,17 (10H, m), 2,29-2,37 (1H, m), 2,46-267 (2H, m), 2,96-3,29 305 -H -(CH2)4- (1H, a), 3,33 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,60-3,98 (1H, a), Clorhidrato 3,98-4,41 (2H, a), 7,56-7,60 (2H, m), 7,80-7,98 (4H, m), 8,11-8,71 (1H, a), 9,63-10,08 (1H, a), 10,13-10,87 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,33 (1H, m), 1,40-2,08 (12H, m), 2,24-2,44 (2H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 2,83 (3H, 306 - -CH d, J = 4,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,56-3,83 (1H, m), 3 -(CH2)4- Diclorhidrato 3,87-4,14 (1H, m), 4,08 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,74-4,98 (1H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,88-6,03 (4H, m), 8,42-9,20 (1H, a), 13,33 (1H, s a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,35 (1H, m). 1,41-2,17 (12H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 2,51-2,67 (2H, m), 3,00-3,32 (1H, a), 3,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,65-4,47 (3H, a), 7,43 307 H -(CH2)4- (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,66-7,96 (1H, Diclorhidrato a), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12-8,19 (1H, a), 9,65-10,02 (1H, a), 10,29-10,83 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 120-1,36 (1H, m), 1,41-2,21 (12H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,49-2,50 (1H, m), 2,61-2,67 (1H, m), 308 H -(CH 3,07-3,30 (1H, a), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,68-3,97 (1H, 2)4- Diclorhidrato a), 3,98-4,32 (2H, a), 7,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,67-7,90 (1H, a), 7,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,11-8,93 (1H, a), 9,56-10,03 (1H, a), 10,20-10,81 (1H, a) ' RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,91-1,13 (1H, m), 1,23-1,38 (2H, m), 1,46-2,12 (10H, m), 2,33-2,48 (3H, m), 2,76 (1H, d, J = 309 H -(CH2)4- 12,5 Hz), 2,94-3,12 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,03 Clorhidrato (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,75 (2H, s a) RMN 1H (DMSO) δ ppm: 0,96-2,27 (16H, m), 2,97-3,59 (4H, 310 H -(CH2)4- m), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = Clorhidrato 8,7 Hz), 8,93-9,28 (1H, a), 9,32-9,67 (1H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-2,19 (16H, m), 2,30-2,35 (1H, 311 H -(CH2)5- m), 2,47-252 (1H, m). 3,04 (1H, a), 3,44-3,67 (3H, m), Clorhidrato 7,47-7,61 (3H, m), 7,83-7,89 (4H, m), 9,64 (2H, a) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,89-1,01 (1H, m), 1,08-1,70 (15H, m), 1,86-1,90 (1H, m), 2,42-2,47 (1H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,00-3,08 (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 312 H -(CH2)5- 12,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,47-4,70 (3H, a), 6,36 (1H, d, J = Fumarato 3,0 Hz), 6,49 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz) RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,96-1,08 (1H, m), 1,23-1,45 (6H, m), 1,06-2,13 (8H, m), 2,20-2,25 (1H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 313 H -(CH2)5- 2,62-2,67 (1H, m), 3,03-3,31 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,5, Clorhidrato 2,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (2H, s a)

ES 2 553 387 T3   Tabla 44

Configuración absoluta

Ejemplo R1 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9-1,1 (1H, m), 1,15-1,4 (3H, m), 1,55-1,7 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,25-2,45 (2H, m), 2,55-2,7 (1H, 314 m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,18 - (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,05-7,1 (2H, m), 7,2-7,35 (7H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9-1,4 (4H, m), 1,5-1,65 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, 315 -H m), 2,05-2,2 (1H, m), 232 (3H, s), 2,45-26 (2H, m), 28-29 (1H, m), - 2,9-3,1 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 72-7,3 (2H, m).

Tabla 45

Configuración absoluta

Ejemplo R1 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95 - 1,1 (1H, m), 1,15-1,46 (3H, m), 1,8-17 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,1 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,45 318 (2H, m), 2,55-2,7 (1H, m). 2,7-28 (1H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,21 - (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,18 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,35 (7H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (1H, m), 1,1-14 (2H, m), 317 -H 1,4-1,85 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,8-2,05 (1H, m), 28-3,0 (2H, m), Clorhidrato 30-3,2 (3H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,46 (2H, m), 9,2-8,7 (2H, m), RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9 - 1,4 (4H, m), 1,5 - 1,65 (2H, m), 1,7-18 318 -CH3 (2H, m), 2,05 - 2,2 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m), 2,5 - 2,9 - (1H, m), 2,9 -3,1 (2H, m), 7,0-7,15 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m).

Tabla 46

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,45 - 1,67 (6H, m), 1,67-2,00 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 319* 3,09-4,08 (1H, m). 6,05 - 6,75 (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,2S Diclorhidrato (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 8,22-8,35 (1H, a), 9,38-9,45 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,37-1,55 (5H, m), 1,58-1,70 (4H, m), 1,71-2,00 (4H, m), 2,19-2,40 (3H, m), 320* 3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,68 (1H, m), 3,84-3,97 (2H, m), Diclorhidrato 5,55- 5,88 (1H, a), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,07-8,40 (1H, a), 9,28-9,57 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, a), 1,45-1,61 (6H, m), 1,65-1,89 (4H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 3,27-3,36 (1H, m), 3,48 - 3,55 (1H, m), 321* 3,79-3,90 (2H, m), 5,08 - 6,50 (1H, a), 5,84 (2H, d, J = Diclorhidrato 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,19-8,35 (1H, a), 9,25 - 9,44 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, s), 1,48 - 1,63 (8H, m), 1,65 - 1,80 (4H, m), 2,07 - 2,25 (2H, m), 2,38 - 2,33 (1H, m), 322 * 3,27 - 3,35 (1H, m), 3,48 - 3,59 (1H, m), 3,75 - 3,88 (1H, m), Diclorhidrato 3,88 - 3,95 (1H, m), 5,30-6,75 (1H, a), 6,83 (1H, d, J = 3,0, 9,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,25 - 8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 47

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (3H, m), 1,43-1,65 (7H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, 323*

m), 3,60-3,79 (4H, m), 5,40-8,15 (1H, a), 6,90 (1H, s), Diclorhidrato 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a), 8,60-9,00 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,38-1,54 (10H, m), 1,69-2,02 (5H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 324* 4,97-5,80 (1H, a), 6,94-7,10 (1H, a), 7,16-7,40 (2H, m), Diclorhidrato 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,9 Hz), 675-6,92 (1H, a), 8,92-9,30 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,64-1,82 (4R m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 325* (2H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 6,66 (2H, d, J Diclorhidrato = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,55-8,70 (1H, a), 6,75-6,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,61-1,90 (5H, m), 2,33-2,45 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 356-3,71 326* (2H, m), 5,05-6,00 (1H, a), 685 (1H, dd, J = 28, 8,1 Hz), Diclorhidrato 8,78 (1H, d, J = 2,8 Hz). 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,70-8,69 (1H, a), 9,00-9,15 (1H. a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 48

Configuración absoluta

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,45-1,67 (6H, m), 1,67-2,00 (4H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m). 3,82-3,72 (1H, m), 3,88 - 3,98 (1H, m), 327* 3,09-4,08 (1H, m), 8,05-8,75 (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,25 Diclorhidrato (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,66-7,80 (3H, m), 8,22-8,35 (1H, a), 9,30-9,45 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,37-1,55 (5H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,71-200 (4H, m), 219-2,40 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,66 (1H, m), 3,84-3,87 (2H, m), 328* 5,53-5,86 (1H, a), 7,06 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, Diclorhidrato J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,07-6,40 (1H, a), 9,20-9,57 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,62 (10H, m), 1,64-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, 329* m), 3,54-3,70 (1H, m), 4,45 - 5,20 (1H, a), 8,66 (2H, d, J = Diclorhidrato 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,55 - 8,70 (1H, a), 8,75 - 8,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm; 1,32 (3H, 6), 1,40-1,63 (6H, m), 1,83-1,90 (4H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 3,27-3,38 (1H, m), 3,48-3,59 (1H, m), 3,75-3,88 (1H, m), 3,85 330* Diclorhidrato - 3,95 (1H, m), 5,30-6,75 (1H, a), 6,63 (1H, d, J = 3,0, 9,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1R d, J = 9,1 Hz), 8,25 - 8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 49

Configuración absoluta

Ejemplo R* RMN .

Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,45-1,87 (6H, m), 1,67-2,00 (4H, m), 2,16-2,30 (2H, m), 2,30-2,43 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m), 331* 3,62-3,72 (1H, m), 3,83-3,86 (1H, m), 3,08-4,08 (1H, m), 6,05 - 6,75 Diclorhidrato (1H, a), 7,10 (1H, s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,33-7,40 (1H, m), 7,66-7,80 (3H, m). 8,22-8,35 (1H, a), 9,30-9,45 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC:1,37-1,55 (5H, m), 1,55-1,70 (4H, m), 1,71-2,00 (4H, m), 2,19-2,40 (3H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,52-3,68 332* (1H, 01), 3,84-3,97 (2H, m), 5,53-5,88 (1H, a), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, Diclorhidrato 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, 4 J = 24 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,07-8,40 (1H, a), 9,20-9,57 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.331,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 333* (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 8,88 (2H, d, J = 9,0 Hz),7,19 (2H, d J = Diclorhidrato 9,0 Hz), 8,55-8,70 (1H, a), 875-8,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, s), 1,40-1,63 (8H, m), 1,63-1,90 (4H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 3,27-3,38 (1H, m), 334* 3,48-3,59 (1H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 3,86-3,95 (1H, m), 5,30-6,75 Diclorhidrato (1H, a), 8,83 (1H, d, J = 3,0, 9,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23-8,40 (1H, a), 9,22-9,45 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 50

Configuración absoluta

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (3H, s), 1,43-1,85 (7H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,93-208 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,80 - 3,79 335 * (4H, m), 5,40-6,15 (1H, a), 6,90 (1H, a), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 Diclorhidrato (1H, m), 7,85-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a), 8,80-9,00 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 138-1,54 (10H, m), 1,89-2,02 338* (5H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,97-5,80 (1H, a), 6,84 Diclorhidrato - 7,10 (1H, a), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,75-8,92 (1H, a), 8,92-9,30 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 3,54-3,70 337* (2H, m), 4,45-5,20 (1H, a), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz). 7,19 (2H, d, J = Diclorhidrato 9,0 Hz), 6,55 - 6,70 (1H, a), 8,75- 8,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,81-1,90 (5H, m), 338* 2,33-2,45 (1H, m), 3,45-3,56 (2H, m), 3,58 - 3,71 (2H, m), 6,05 - 6,00 Diclorhidrato (1H, a), 6,65 (1H, dd, J = 2,8, 9,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,70 - 8,89 (1H, a), 9,00-9,15 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 51

Configuración absoluta

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (3H, a), 1,43-1,65 (7H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,85 - 3,78 (4H, m), 339* 6,40-6,15 (1H, a), 6,80 (1H, a), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), Diclorhidrato 7,65-7,72 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,60-8,80 (1H, a), 8,80-9,00 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,38-1,54 (10H, m), 1,69-2,02 (5H, m), 241-2,50 (1H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,97-5,80 (1H, a), 6,94-7,10 340* Diclorhidrato (1H, a), 7,18-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,75 - 8,92 (1H, a), 8,92 - 9,30 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,52 (10H, m), 1,84-1,82 (4H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,40-3,54 (2H, m), 254-3,70 (2H, 341* m). 4,45-5,20 (1H, a), 8,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), Diclorhidrato 8,55-8,70 (1H, a), 8,75-8,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33-1,59 (10H, m), 1,61-1,90 (1H, m). 2,35 - 2,45 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,58-3,71 (2H, m), 5,05-6,00 (1H, a), 342* Diclorhidrato 6,85 (1H, dd, J = 2,8, 8,1 Hz), 8,78 (1K, d, J = 28 Hz), 7,34 (1H, d, J = 0,1 Hz), 8 70-8,89 (1H, a), 9,00-8,15 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 52

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,82 (14H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 294 (1H, d, J = 13,3), 3,51 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,76-3,94 (1H, 343* m), 4,10-4,22 (1H, m), 5,80-6,30 (1H, a), 7,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), Diclorhidrato 7,22-7,31 (1H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 7,66-7,85 (3H, m), 8,85 - 8,92 (1H, a), 9,85 - 9,08 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm; 1,15 - 1,38 (3H, m), 1,38 - 1,65 (8H, m), 1,65-1,92 (3H, m), 2,15 - 2,40 (2H, m), 289 (1H, d, J = 344* 13,3 Hz), 2,37 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,77-3,95 (1H, m), 4,05 - 4,14 Diclorhidrato (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 6,9 Hz), 7,26-7,38 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,44-6,74 (1H, a), 9,65 - 9,90 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15 - 1,95 (14H, m), 2,15 - 2,45 (2H, m), 2,82 (1H, d, J = 13,5), 3,40 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,75 - 3,89 345* (1H, m). 2,85 - 4,07 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (2H, d, Clorhidrato J = 9,0 Hz), 8,54-8,88 (1H, a), 9,85 - 9,99 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15 - 1,90 (14H, m), 2,19-2,45 (2H, m), 2,83 (1H, d, J = 126 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,68-3,88 348* (1H, a), 3,84-4,07 (1H, a), 6,92 (1H, dd, J = 28,9,0 Hz), 7,14 (1H, Clorhidrato d, J = 2,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 90 Hz), 8,55-8,88 (1H, a), 9,62-9,98 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 53

Configuración relativa

Ejemplo R* RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (3H, a), 1,42-1,88 (12H, m), 210-2,25 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,28-3,83 (3H, m), 3,92-4,48 (1H, a), 347* Diclorhidrato 7,28-7,51 (4H, m), 7,78-7,92 (3H, 1ÍI), 885-9,15 (1H, a), 9,50-9,70 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00 (3H, s), 1,20-1,70 (13H, m), 1,70-1,85 348* (1H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 21, 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = - 5,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 87 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, s), 1,37-1,81 (12H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 3,00 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,21-3,50 (3H, m), 3,88-4,20 (1H, a), 349* Diclorhidrato 8,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 - 9,00 (1H, a), 9,33 - 9,65 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,50-1,80 (9H, m), 360* 2,07-2,28 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,32-3,66 (3H, m). 6,88 (1H, Clorhidrato dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,70-8,92 (1H, a), 9,35- 9,58 (1H, a).

* Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención

Tabla 54

Configuración relativa

Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 EM(M+1)

351

-H -H -H -H -H

245

352

-H -H -CH3 -H -H

259

353

-H -CH3 -H -H -H

259

354

-H -F -H -H -H

263

355

-H -H -CN -H -H

270

356

-H -CH3 -CH3 -H -H

273

357

-H -C2H5 -H -H -H

273

358

-H -CH3 -H -CH3 -H

273

359

-H -H -C2H5 -H -H

273

360

-H -OCH3 -H -H -H

275

381

-H -F -H -F -H

281

362

-H -CH3 -CN -H -H

284

363

-H -H -(CH2)2CH3 -H -H

287

364

-H -CH(CH3)2 -H -H -H

287

365

-H -H -CH(CH3)2 -H -H

287

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 EM(M+1)

366

-H -F -CN -H -H

288

367

-H -CN -H -F -H

288

368

-H -N(CH3)2 -H -H -H

288

369

-H -H -N(CH3)2 -H -H

288

370

-H -OC2H5 -H -H -H

289

371

-H -CH3 -OCH3 -H -H

289

372

-H -H -OCH2CH3 -H -H

289

373

-H -CH3 -F -CH3 -H

291

374

-H -H -SCH3 -H -H

291

375

-H -SCH3 -H -H -H

291

376

-OCH3 -H -H -F -H

293

377

-H -F -H -Cl -H

297

378

-H -F -F -F -H

299

379

-H -H -C(CH3)3 -H -H

301

380

-H -CH3 -OCH3 -CH3 -H

303

381

-H -OCH(CH3)2 -H -H -H

303

382

-H -OCH3 -OCH3 -H -H

305

383

-H -H -SCH2CH3 -H -H

305

384

-OCH3 -H -H -Cl -H

309

385

-H -OCH3 -F -F -H

311

386

-H -H -H -H

311

387

-H -CF3 -H -H -H

313

388

-H -H -CF3 -H -H

313

389

-Cl -H -Cl -H -H

313

390

-H -Cl -H -Cl -H

313

391

-H -CF3 -CH3 -H -H

327

392

-H -H -H -H

328

393

-H -H -OCF3 -H -H

329

394

-H -CF3 -H -F -H

331

395

-F -H -CF3 -H -H

331

396

-H -F -CF3 -H -H

331

397

-F -CF3 -H -H -H

331

398

-H -CF3 -F -H -H

331

399

-H -CF3 -OCH3 -H -H

343

400

-H -CF3 -Cl -H -H

347

Tabla 55

Configuración relativa

Ejemplo R4 EM(M+1)

401

285

402

285

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

403

287

404

299

405

302

406

303

407

303

408

310

409

313

410

316

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

411

317

412

333

Tabla 56

Configuración relativa

Ejemplo R4 EM (M+1)

413

251

414

260

415

260

416

276

417

296

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM (M+1)

418

296

419

296

420

297

421

302

422

302

423

310

424

310

425

326

426

326

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM (M+1)

427

326

428

330

429

332

430

364

Tabla 57

Configuración absoluta

Ejemplo

R5

R6

R7

R8

R9 EM(M+1)

431

-H -H -H -H -H

245

432

-H -H -CH3 -H -H

259

433

-H -CH3 -H -H -H

259

434

-CH3 -H -H -H -H

259

435

-H -CN -H -H -H

270

436

-CN -H -H -H -H

270

437

-H -H -CN -H -H

270

438

-H -CH3 -CH3 -H -H

273

439

-H -CH3 -H -CH3 -H

273

440

-CH3 -CH3 -H -H -H

273

441

-H -H -C2H5 -H -H

273

442

-H -OCH3 -H -H -H

275

443

-OCH3 -H -H -H -H

275

444

-CH3 -F -H -H -H

277

445

-H -CH3 -F -H -H

277

446

-F -H -H -CH3 -H

277

ES 2 553 387 T3  

Ejemplo

R5

R6

R7

R8

R9 EM(M+1)

447

-H -F -CH3 -H -H

277

448

-CH3 -H -F -H -H

277

449

-F -H -H -F -H

281

450

-F -H -F -H -H

281

451

-H -CH3 -CN -H -H

284

452

-H -C(O)CH3 -H -H -H

287

453

-H -H -C(O)CH3 -H -H

287

454

-CH3 -H -CH3 -CH3 -H

287

455

-H -H -CH(CH3)2 -H -H

287

456

-F -H -CN -H -H

288

457

-H -F -CN -H -H

288

458

-H -CN -F -H -H

288

459

-H -N(CH3)2 -H -H -H

288

460

-H -H -N(CH3)2 -H -H

288

461

-CH3 -H -OCH3 -H -H

289

462

-H -CH3 -OCH3 -H -H

289

463

-H -CH3 -F -CH3 -H

291

464

-CH3 -F -CH3 -H -H

291

465

-H -H -SCH3 -H -H

291

466

-H -SCH3 -H -H -H

291

467

-OCH3 -H -H -F -H

293

468

-CH3 -Cl -H -H -H

293

469

-H -CH3 -Cl -H -H

293

470

-H -Cl -CH3 -H -H

293

471

-CH3 -H -Cl -H -H

293

472

-F -H -H -Cl -H

297

473

-H -F -H -Cl -H

297

474

-F -H -Cl -H -H

297

475

-F -F -H -F -H

299

476

-H -H -(CH2)3CH3 -H -H

301

477

-H -H -C(CH3)3 -H -H

301

478

-H -H -CH2N(CH3)2 -H -H

302

479

-H -CH2N(CH3)2 -H -H -H

302

480

-OCH(CH3)2 -H -H -H -H

303

481

-H CO X 0 1 -OCH3 -CH3 -H

303

482

-H -Cl -CN -H -H

304

483

-H -OCH3 -H -CCH3 -H

305

484

-H -OCH3 -OCH3 -H -H

305

485

-OCH3 -H -H -OCH3 -H

305

486

-OCH3 -F -H -F -H

311

487

-H -OCH3 -F -F -H

311

488

-OCH3 -H -F -F -H

311

489

-H -H -OCHF2 -H -H

311

490

-H -H -H -H

311

491

-H -H -H -H

311

492

-H -H -H -H

311

493

-H -H -H -H

311

494

-CF3 -H -H -H -H

313

495

-H -CF3 -H -H -H

313

496

-H -H -CF3 -H -H

313

497

-Cl -H -Cl -H -H

313

498

-H -Cl -H -Cl -H

313

ES 2 553 387 T3  

Ejemplo

R5

R6

R7

R8

R9 EM(M+1)

499

-H -H -H -H

314

500

-H -CH3 -N(CH3)2 -CF3 -H

316

501

-H -H -H -H

321

502

-H -H -H -H

321

503

-H -H -H -H

321

504

-H -Cl -OC2H5 -H -H

323

505

-H -H -H -H

325

506

-H -H -H -H

325

507

-H -H -H -H

325

508

-H -H -H -H

325

509

-H -CF3 -CH3 -H -H

327

510

-H -H -H -H

327

511

-H -H -H -H

327

512

-H -H -H -H

327

513

-H -H -H -H

328

514

-H -OCF3 -H -H -H

329

515

-OCF3 -H -H -H -H

329

516

-H -H -OCF3 -H -H

329

517

-H -F -CF3 -H -H

331

518

-H -CF3 -F -H -H

331

519

-H -H -O(CH2)2N(CH3)2 -H -H

332

ES 2 553 387 T3  

Ejemplo

R5

R6

R7

R8

R9 EM(M+1)

520

-H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H

335

521

-H -H -H -H

335

522

-H -H -H -H

335

523

-H -H -H -H

337

524

-H -H -H -H

337

525

-H -H -H -H

342

526

-H -CF3 -OCH3 -H -H

343

527

-H -H -O(CH2)5CH3 -H -H

345

528

-H -H -O(CH2)3N(CH3)2 -H -H

346

529

-H -H -H -H

347

530

-H -Cl -CF3 -H -H

347

531

-H -CF3 -Cl -H -H

347

532

-Cl -Cl -H -Cl -H

347

533

-H -H -H -H

351

534

-H -H -H -H

351

535

-H -H -H -H

351

536

-H -H -H -H

351

537

-H -H -SO2N(CH3)2 -H -H

352

538

-H -H -H -H

353

ES 2 553 387 T3  

Ejemplo

R5

R6

R7

R8

R9 EM(M+1)

539

-H -H -H -H

355

540

-H -H -H -H

358

541

-H -H -CH2N(i-Pr)2 -H -H

358

542

-H -CF3 -H -CF3 -H

381

Tabla 58

Configuración absoluta

Ejemplo R4 EM(M+1)

543

287

544

289

545

295

546

296

547

296

548

297

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

549

298

550

300

551

301

552

303

553

303

554

309

555

310

556

313

557

316

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

558

316

559

317

560

325

561

325

562

325

563

325

564

328

565

333

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

566

342

567

371

568

375

569

375

Tabla 59

Configuración absoluta

Ejemplo R4 EM(M+1)

570

246

571

251

572

260

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1)

573

260

574

265

576

276

576

296

577

301

578

314

Tabla 63

Configuración relativa

Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,3 Hz), 588 2 Clorhidrato 3,68 (3H, d, J = 0,6 Hz), 3,7-4,4 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, a), 9,83 (1H, a)

ES 2 553 387 T3   Tabla 64 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07-1,15 (18H, m), 1,17-1,34 (12H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,64-1,86 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,47-3,53 (1H, 589 m), 3,69-3,78 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1H, - dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,20-1,36 (12H, m), 1,36-1,64 (2H, m), 1,68-1,86 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,0H ), 3,12 (1H, d, J = 11,9 Hz), 590 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = - 2,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03-1,12 (18H, m), 1,12-1,32 (12H, m), 1,32-1,65 (2H, m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,8H,), 3,47-3,53 (1H, m), 591 3,73-3,81 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), - 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14 (18H, d, J = 6,6 Hz), 1,19-1,35 (13H, m), 1,35-1,65 (1H, m), 1,65-1,84 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,5-3,6 592 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,93 (2H, d, J = - 1,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J =2,4, 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s).

Tabla 65 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,33 (9H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,84 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,04 593 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,49-3,56 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), - 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,52-7,58 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,36 (9H, m), 1,36-1,52 (2H, m), 1,65-1,86 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,13 594 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), - 6,8-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) ppm: 1,1-1,2 (1H, m), 1,2-1,4 (8H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,89 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,22 (1H, d, 595 J = 12,5 Hz), 3,62 (1H, a), 3,85 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), Fumarato 4,85 (2H, s), 6,53 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,0H ), 7,98 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,5-1,85 (4H, m), 2,44 (1H, a), 2,81 (1H, 596 d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8H ), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).

Tabla 66

Configuración absoluta

Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,50 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 3,89 (3H, s), 597 6,89 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), - 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,08 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,50 (3H ,s ), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz). 3,07 (1H, d, J = 11,7 Hz), 598 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,96 - (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,81-1,00 (1H, m), I. 03-1,13 (1H, m), 1,27 (3H, s), 1,33-1,43 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,54-1,72 (2H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 599 2,69 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,3-3,4(2H, m), 3,75-3,85 (1H, - m), 7,15 (1H, s), 7,5-7,55 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,55-8,65 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00 (1H, a), 1,19-1,37 (8H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, 600 m), 2,90 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,18 (1H, d, J = 11,9 Hz), - 3,5-3,6 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,8-7,95 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s ).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,0 (1H, m), 1,0-1,1 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,65 (7H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 601 12,6 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 13,1 Hz), Clorhidrato 4,15-4,3 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), 7,95-8,15 (2H, m), 8,25-8,35 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,29-1,51 (6H, m), 1,56 (3H, s), 1,65-2,1 (5H, m), 3,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,62 602 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), Clorhidrato 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,87-7,98 (2H, m), 8,11-8,29 (2H, m), 9,74 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32-1,54 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,67-1,90 (3H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,71 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,75-3,9 (1H, 603 m), 4,25-4,35 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,5-7,65 Clorhidrato (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,25-8,45 (2H, m), 9,9-10,1 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, 604 m),3,75-3,85 (1H, m), 3,99 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = - 2,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,3 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,0 (1H, m), 1,1-1,2 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 605 12,5 Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,15-4,3 (1H, Clorhidrato m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,55 (1H, m), 7,55-7,6 (1H, m), 7,95 (1H, a), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,45-9,6 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26-1,51 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,12 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 4,15-4,26 606 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), Clorhidrato 7,43-7,52 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,23 (1H, a), 9,90 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,28-1,52 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,64-1,97 (4H, m), 2,02-2,16 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,8-3,9(1H, 607 m), 3,95-4,1 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36-7,45 Clorhidrato (1H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,90 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26-1,52 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,02 (4H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,65-3,9 (2H, 608 m), 4,15-4,25 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22-7,3 2 Clorhidrato (1H, m), 7,35-7,47 (2H, m), 7,65-7,85 (3H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 9,8-10,0 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,16 (1H, m), 1,16-1,39 (8H, m), 1,46-1,78 (4H, m), 1,78-1,93 (1H, 609 m), 2,81 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,9-4,0 (5H, m), 4,30-4,42 1/2 Fumarato (2H, m), 6,27-6,58 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,61-7,68 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,52 (6H, m), 1,59 (3H, s), 1,64-2,03 (4H, m), 2,03-2,16 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,75-3,85 610 (1H, m),3,95 (3H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 4,77 (1H, a), 7,25 2 Clorhidrato (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =2,4, 9,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, s), 8,25-8,4 (1H, m), 10,13 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,20 (1H, m), 1,21-1,39 (8H, m), 1,47-1,79 (4H, m), 1,79-1,95 (1H, 611 m), 2,84 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,85-3,75 (5H, m), Fumarato 3,9-4,0 (1H, m), 6,54 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,19 (1H, m), 1,19-1,40 (8H, m), 1,46-1,80 (4H, m), 1,80-1,96 (1H, 612 m), 2,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,9-4,3 (5H, m), 6,51 (1H, 1/2 Fumarato s), 7,05-7,45 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,7-7,8 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 613 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,95-3,1 (2H, m), Clorhidrato 3,21 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,99 (1H, a), 9,64 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,37 (9H, m), 1,42 (6H, s), 1,47-1,85 (5H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 614 2,95 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,53 (1H, a), 3,63-3,73 (1H, Fumarato m), 4,74 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 67 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,91-1,09 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,31-1,43 (5H, m), 1,54-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,15 (1H, d, J 615 = 11,2 Hz), 3,4-3,5(1H, m), 3,65-3,7 (1H, m), - 6,72-6,77 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,08 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,29-1,42 (5H, m), 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,88 (2H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,77 616 (3H, d, J = 0,9 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,20 (1H, d, J - = 11,0 Hz), 3,66 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 0,7, 8,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,08 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,32-1,43 (5H, m), 1,45-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,14 617 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,33-3,42 (1H, m), 3,62-3,71 - (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 4,1,8,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,4hz), 7,46 (1H, dd, J = 3,7, 5,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9-1,1 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,3-1,45 (5H, m), 1,45-1,8 (4H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,14 (1H, d, J = 618 - 11,1 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92-1,08 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,30-1,43 (5H, m), 1,47-1,78 (3H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,13 619 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,42-3,52 (1H, m), 3,63-3,71 - (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94 (1H, a), 1,14-1,33 (8H, m), 1,33-1,49 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,6 Hz), 620 - 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,19 (2H, m), 1,32-1,44 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), I. 58-1,88 (3H, m), 1,92-2,09 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 621 13,0 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), Clorhidrato 3,95-4,08 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,14 (1H, a), 9,76 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92-1,12 (2H, m), 1,13-2,02 (13H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,22 622 (1H, a), 3,45-3,6 (1H, m), 3,77 (1H, a), 3,96 (3H, s), - 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, s ).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,12 (2H, m), 1,28-1,43 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,58-2,07 (5H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,41 623 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, Clorhidrato m), 7,11 (1H, dd, J = 6,5, 12,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,8, 5,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,05 (1H, a), 9,85 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,17-1,52 (6H, m), 1,52-1,63 (3H, m), 1,63-1,74 (1H, m), 1,74-1,98 (3H, m), 1,98-2,16 (1H, m), 2,33 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,03 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,33-3,5 (1H, m), 624 3,53-3,97 (2H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 7,03- 7,12 2 Clorhidrato (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), 7,4- 7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,49-1,93 (6H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,83 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,19 (1H, d, J = 12,4 Hz), 625 3,25-3,85 (3H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 6,52 (2H, s), Fumarato 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,09-1,17 (1H, m), 1,17-1,41 (8H, m), 1,45-1,76 (4H, m), 1,76-1,89 (1H, m), 2,47 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,78 (1H, d, J = 626 12,2 Hz), 3,11 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,47 (3H, m), 1/2 Fumarato 3,75-3,85 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Tabla 68 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99 (1H, a), 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,29-1,51 (4H, m), 1,68-1,82 (3H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 627 2,79 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = - 12,8 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,63 (9H, m), 1,69-1,97 (3H, m), 1,97-2,16 (2H, m), 3,05-3,35 (1H, m), 3,35-4,3 (2H, m), 628 4,3-4,8 (2H, m), 7,1-7,35 (1H, m), 7,4-7,75 (1H, m), 8,0-8,2 2 Clorhidrato (1H, m), 8,25-8,7 (2H, m), 9,85-10,35 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,43-1,54 (5H, m), 1,64 (3H, s), 1,71-1,83 (2H, m), 1,83-2,06 (2H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 629 2,4-2,6 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,85-4,0 (1H, m), 2 Clorhidrato 4,25 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,5-8,6 (2H, m), 8,9-9,1 (1H, m), 10,35-10,65 (1H, m), 15,15 (1H, a).

Tabla 69 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 0,85-1,17 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,33-1,45 (2H, m), 1,5-1,78 (3H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,45 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,80 630 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,5 Hz), - 3,55-3,64 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,56 (1H, dd, J =0,5, 7,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 1,10-1,27 (5H, m), 1,29 (3H, s), 1,35-1,48 (2H, m), 1,48-1,83 (5H, m), 631 2,77-2,89 (2H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, - m), 4,01 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,22 (2H, m), 1,34-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H,s ), 1,60-2,07 (5H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,88-3,89 (1H, m), 3,89-4,02 632 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 2,1, 12,3 Hz), 7,09 (1H, dd, Clorhidrato J = 1,3, 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05-8,2 (1H, m), 9,7-9,95 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,35 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,66-1,92 (3H, m), 1,92-2,14 (2H, m), 3,25 (1H, d, J = 633 13,5 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,85-4,0 (1H, m), Clorhidrato 4,2-4,35 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,1 Hz), 6,89-7,04 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, a), 9,89 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,18-1,36 (2H, m), 1,36-1,49 (4H, m), 1,49-1,57 (3H, m), 1,62-1,94 (4H, m), 1,94-2,12 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 634 3,25-3,4 (1H, m), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,15 (1H, m), Clorhidrato 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 2,5, 9,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, a), 9,6-10,1 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,1 (2H, m), 1,2-1,35 (7H, m), 1,45-1,85 (4H, m), 1,85-2,05 (1H, 635 m), 2,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,9-4,4 (5,5H, m), 6,52 3/4 Fumarato (1,5H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,0-7,4 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,35-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,59-2,07 (5H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,27 636 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,89-4,02 (2H, m), Clorhidrato 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, J = 2,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 9,55-9,8 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,37 (2H, m), 1,37-1,49 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 1,92-2,10 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,29 637 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, Clorhidrato m), 6,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, a), 9,72 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,18-1,37 (2H, m), 1,37-1,48 (4H, m), 1,55 (3H, s), 1,61-1,98 (4H, m), 1,99-2,15 (1H, m), 2,38 (3H, s), 3,00 (1H, d, J = 638 13,3 Hz), 3,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,95-4,05 (1H, m), 4,34 (1H, a), 6,40 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, a), 10,07 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,28-1,48 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,64-1,93 (4H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 639 3,5-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 6,83-6,92 (2H, 2 Clorhidrato m), 7,01 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,82 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,18-1,49 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,62-1,93 (4H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 3,00 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,30 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,85 640 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 4,95 (1H, a), 6,91 (1H, dd, 2 Clorhidrato J = 2,1,3,0 Hz), 6,94 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,1, 14,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, a), 9,89 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,29 (8H, m), 1,29-1,40 (2H, m), 1,45-1,76 (4H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,85-3,85 (4H, m), 641 3,85-3,95 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,12 Fumarato (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 0,6 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 70 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,20 (20H, m), 1,22 (3H, s), 1,25-1,36 (4H, m), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (7H, m), 2,82 642 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 0,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11-1,19 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,32 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), I. 63-1,86 643 (6H, m), 1,90-2,04 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = II. 9 Hz), 3,09 (1H, - d, J = 12,0 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,23 (21H, m), 1,23-1,33 (6H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,63-1,88 (4H, m), 1,93-2,06 (3H, m), 644 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,00 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,44-3,50 - (1H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 0,4 Hz), 7,42-7,47 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,02-1,17 (21H, m), 1,19 (3H, s), 1,31-1,42 (5H, m), 1,59-1,77 (6H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,67 645 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,45-3,6 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 3,4, 8,3 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,2, 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2, 12,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,30 (26H, m), 1,32-1,49 (2H, m), 1,63-1,82 (4H, m), 1,93-2,08 (3H, m), 2,78 646 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07-1,16 (19H, m), 1,17-1,32 (8H, m), 1,32-1,48 (2H, m), 1,61-1,89 (7H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 647 3,5-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 3,4 Hz), - 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03-1,17 (19H, m), 1,19-1,36 (8H, m), 1,36-1,49 (2H, m), 1,63-1,90 (6H, m), 1,95-2,11 (1H, m), 648 3,05 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,38 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,45-3,55 - (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,6 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,18 (19H, m), 1,18-1,22 (4H, m), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,61-1,83 (7H, m), 1,85-1,98 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,07 (1H, d, J = 11,4 Hz), 649 3,6-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 3,0, - 8,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 12,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz).

Tabla 71 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03 (1H, a), 1,15-1,34 (8H, m), 1,34-1,52 (2H, m), 1,62-1,90 (4H, m), 2,81 (1H, d, 650 J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,43-3,55 (1H, - m), 3,69-3,81 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,0, 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,76 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,25 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), 1,64-1,80 (3H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 651 11,8 Hz), 3,62-3,68 (1H, m), 3,83-3,92 (1H, m), - 6,4-6,45 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,05 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,33 (8H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, 652 m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = - 2,1,9,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (1H, bs ).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,13 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,27-1,45 (5H, m), 1,58-1,79 (3H, m), 1,79-1,94 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (1H, d, J = 653 11,3 Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 6,35 (1H, dd, J = 3,8, - 8,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 3,3, 5,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,3, 10,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,33 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,80-1,25 (6H, m), 1,28 (3H, s), 1,31-1,48 (2H, m), 1,63-1,82 (4H, m), 2,81 (1H, d, J 654 = 11,6 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), - 3,6-3,7 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 0,7, 2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,64 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,35 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,55-4,35 (6H, m), 655 6,27 (1H, dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 6,49 (1H, s), 7,33 (1H, 1/2 Fumarato dd, J = 2,9, 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 11,30 (1H, s ).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00 (1H, a), 1,18-1,36 (7H, m), 1,36-1,52 (3H, m), 1,64-1,83 (3H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,43 (1H, d, J = 656 12,5 Hz), 3,52 (1H, a), 4,0-4,1 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = - 5,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,03 (1H, d = 5,7 Hz), 9,99 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03-1,17 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,62-1,79 (3H, m), 657 1,83-1,96 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, - d, J = 11,5 Hz), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 3,3, 8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,3, 10,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,26 (1H, a).

Tabla 72 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,75-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,03 658 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,46-3,54 (1H, m), 3,71-3,79 - (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,15 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,35-1,45 (1H, m), 1,6-1,8 (4H, 659 m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,10 - (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz)7,20 (1H, s), 7,25-7,3 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,93 (2H, s), 660 3,38 (3H, a), 3,63 (1H, a), 3,70-3,83 (4H, m), 6,28 Fumarato (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,53 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,4 (9H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 661 12,9 Hz), 3,43 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,55-3,65 (1H, Fumarato m), 3,73 (3H, s), 4,05-4,15 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,30-1,42 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,57-1,66 (1H, m), 1,69-1,98 (3H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,26 (1H, d, J = 662 12,8 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,2 (4H, s), 6,39 Clorhidrato (1H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 11,8 Hz), 8,14 (1H, a), 8,38 (1H , d, J = 2,3 Hz), 9,95 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,16 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), I. 58-1,95 (4H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-3,95 (1H, 663 m), 3,95-4,1 (1H, m), 4,17 (3H, s), 6,24 Clorhidrato (1H, dd, J = 3,2, 8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, II. 5 Hz), 7,95-8,2 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,75-9,95 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,3 (2H, m), 1,3-1,45 (7H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-1,9 (3H, m), 664 2,97 (1H , d, J = 12,4 Hz), 3,17 (1H , d, J = 12,7 Hz), 3 Fumarato 3,72 (1H, a), 3,81 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 6,58 (6H, s), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,15 (1H, m), 1,15-1,35 (9H, m), 1,45-1,75 (3H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,0-3,6 (4H, m), 3,77 665 (3H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,90 (1H, d, J 1/2 Fumarato = 1,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, s ).

ES 2 553 387 T3   Tabla 73 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,25 (2H, m), 1,31-1,42 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,58-1,69 (1H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 1,84-2,05 (3H, m), 2,05-2,2 666 (1H, m), 2,70-2,92 (5H, m), 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), Clorhidrato 3,45-3,57 (1H, m), 3,80-3,93 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 6,66-6,76 (1H, m), 7,9-8,2 (1H, m), 9,7-10,0 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,21 (2H, m), 1,29-1,41 (1H, m), 1,48 (6H, s), 1,55-1,67 (1H, m), 667 1,67-2,06 (5H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = Clorhidrato 12,7 Hz), 2,78-3,00 (4H, m), 3,21-3,39 (2H, m), 3,78-3,89 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 4,4. 8,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 8,01 (1H, a), 9,74 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,24 (1H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58-2,03 (6H, m), 2,03-2,19 (1H, m), 2,72-2,95 (5H, m), 3,27 668 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,38-3,55 (1H, m), 3,79-3,95 (1H, Clorhidrato m), 4,28-4,11 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,48 (6H, m), 1,51 (3H,s ), 1,63-1,93 (4H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,7-3,85 669 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,5, Clorhidrato 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, a), 9,86 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,25 (9H, m), 1,25-1,4 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 670 2,92 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,06 (1H, d, J = 12,3 Hz), Fumarato 3,1-3,63 (3H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 6,57 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75-6,81 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,31 (2H, m), 1,35-1,46 (4H, m), 1,50 (3H, s), 1,61-1,87 (4H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,11 (1H, 671 d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), Clorhidrato 5,88-5,95 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 2,4, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,9-8,15 (1H, m), 9,7-9,9 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Tabla 74 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,02-1,15 (19H, m), 1,15-1,28 672 (11H, m), 1,29-1,46 (2H, m), 1,60-1,76 (4H, m), 2,67 (1H, d, J - = 11,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 6,74-6,79 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,33 (11H, m), 1,33-1,59 (3H, m), 1,65-1,78 (4H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, m), 673 3,55-3,6 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 1,9, 7,6 Hz), 6,37 (1H, dd, - J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J =8,1,8,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,04-1,15 (19H, m), 1,15-1,30 (11H, m), 1,32-1,47 (2H, m), 1,47-1,77 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,41-3,48 (1H, m), 674 3,54-3,63 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,78-4,88 (2H, m), 6,65 (1H, - dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06-1,14 (18H, m), 1,15-1,29 (12H, m), 1,29-1,48 (2H, m), 1,58-1,76 (4H, m), 2,65 (1H, d, J 675 = 11,8 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), - 3,45-3,55 (1H, m), 6,40-6,48 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,9, 14,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,4, 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,16-1,21 (4H, m), 1,21-1,33 (7H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 1,47-1,78 (5H, 676 m), 2,66 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,81 (1H, d, J = 11,6 Hz), - 3,4-3,55 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06-1,11 (18H, m), 1,11-1,22 (7H, 677 m), 1,23 (3H, s), 1,25-1,80 (8H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,8 Hz), - 3,01 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,05-1,12 (18H, m), 1,12-1,48 (13H, m), 1,48-1,82 (5H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,99 678 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), - 4,77 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 13,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03 (18H, d, J = 2,4 Hz), I. 13-1,27 (9H, m), 1,27-1,77 (6H, m), 2,67 (1H, d, J = II. 5 Hz), 2,80 679 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 4,96 (2H, s), 6,42 (1H, - d, J = 2,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 75 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,02-1,30 (9H, m), 1,30-1,49 (2H, 680 m), 1,50-1,83 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (1H, - d, J = 11,4 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 6,75 (4H, bs).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,16-1,30 (8H, m), 1,30-1,49 (3H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,03 (1H, 681 d, J = 12,0 Hz), 3,38-3,45 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), - 6,17-6,23 (1H, m), 6,33 (1H, dd, J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J =8,1,8,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,25 (2H, m), 1,3-1,4 (7H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97 (1H, d, J 682 = 12,6 Hz), 3,63-3,78 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,54 (3H, s), 3/2 Fumarato 6,73 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,09-2,34 (16H, m), 2,81 (1H, d, J 683 = 12,1 Hz), 2,85-3,1 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,75 (1H, - m), 6,73 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz) RMN 1H (CDCl3) δ ppm 1,15-1,60 (12H, m), 1,61-1,83 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,9 Hz), 684 3,4-3,45 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,56 (2H, s), 6,80-6,86 - (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92 (1H, a), 1,16-1,36 (8H, m), 1,37-1,48 (2H, m), 1,57 (1H, a), 1,62-1,84 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,02 (1H, d, J = 12,0H ), 3,35-3,45 685 - (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 14,0 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92-1,02 (1H, m), 1,02-1,18 (7H, m), 1,19-1,32 (1H, m), 1,35-1,66 (5H, m), 1,69-1,83 (1H, 686 m), 2,60 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), - 3,32 (1H, a), 3,41-3,50 (1H, m), 4,43 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,9, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,55 (1H, s ).

ES 2 553 387 T3   Tabla 76 Configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,93 (1H, 687 -H -H -OCH d, J = 13,1 Hz), 3,10 (1H, d, J = 3 -H -H 2 Clorhidrato 13,0 Hz), 3,68 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 4,35-5,75 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 8,11 (1H, a), 9,92 (1H, a). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,1 (2H, m), 1,17 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,35-1,43 (2H, m), 1,55-1,75 (3H, m), 1,78-1,93 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,42 (1H, 688 -CH3 -Cl -H -H -H d, J = 11,0 Hz), 2,83-2,91 (1H, - m), 3,10 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 6,79 (1 H, dd, J = 2,1, 7,1 Hz), 6,99-7,09 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,17 (2H, m), 1,3-1,43 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56-1,68 (1H, m), 1,68-1,87 (2H, m), 1,87-2,1 (2H, m), 2,30 689 -CH3 -H -H -H -H (3H, s), 2,62 (1H, d, J = Clorhidrato 12,6 Hz), 3,11-3,23 (1H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 6,92-7,04 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 8,03 (1H, a), 9,65-9,95 (1H, m). " RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,18-1,35 (2H, m), 1,35-1,48 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,9 (4H, m), 1,98- 2,04 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 690 -H -H -CH3 -H -H 13,3 Hz), 3,25 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 13,3 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,45 (1H, m), 6,8-6,87 (2H, m), 6,98- 7,07 (2H, m), 8,05-8,25 (1H, m), 9,8-10,05 (1H,m ). "

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,15 (2H, m), 1,3-1,42 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55-1,67 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 1,83-2.008 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = 691 -CH3 -CH3 -H -H -H 12,6 Hz), 3,05-3,15 (1H,m Clorhidrato ),3,25-3,4 (1H, m), 3,82-3,96 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,98 (1H, a), 9,65-9,8 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,22-1,47 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-1,93 (4H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,36 (1H, d, J = 692 -H -CH3 -Cl -H -H 13,5 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,8-4,1 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-8,3 (1H, m), 9,85-10,05 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,33 (2H, m), 1,36-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,9 (4H, m), 2,0-2,08 (1H, m),2,18 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,93 (1H, d, 693 -H -CH J = 13,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 3 -F -H -H 2 Clorhidrato 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,15-4,55 (1H, m), 6,72-6,8 (1H, m), 6,81-6,89 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 8,05-8,25 (1H, m), 9,85-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,56-1,84 (3H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,20 (3H, d, J = 2,2 Hz), 2,67 (1H, d, J = 694 -CH3 -F -H -H -H 12,7 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), Clorhidrato 3,29-3,42 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 15,3 Hz), 8,02 (1H, a), 9,72 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,46 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,63-1,95 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,47 (1H, d, J = 13,6 Hz), 695 -H -Cl -H -H -H 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), Clorhidrato 6,77 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=8,1,8,1 Hz), 8,17 (1H, a), 9,85 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,3- 1,4 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 696 -CH3 -OCH3 -H -H -H 12,6 Hz), 3,1-3,2 (1H,m ), 3,3- Clorhidrato 3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 6,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 81,8,1 Hz), 8,01 (1H, a), 9,71 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,24-1,47 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,63-1,91 (4H, m), 1,91-2,08 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,23-3,42 (1H, 697 -H -Cl -CH3 -H -H m), 3,66-3,80 (1H, m), Clorhidrato 3,94-4,08 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, a), 9,82 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,45 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,65-1,9 (4H, m), 2,0-2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 698 -H -F -CH3 -H -H 3,7-3,8 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, Clorhidrato m), 6,67 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,4, 13,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 8,0-8,3 (1H, m), 9,75-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,35 (2H, m), 1,35-1,48 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-1,95 699 -H -H -OCHF (4H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,94 2 -H -H Clorhidrato (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,85-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, a), 9,99 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,49 (6H, m), 1,49-1,57 (3H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 1,95-2,09 (1H, m), 2,96 (1H, d, J 700 -H -H -OCF3 -H -H = 13,6 Hz), 3,39-3,48 (1H, m), Clorhidrato 3,71-3,83 (1H, m), 3,98-4,09 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 8,16 (1H, a), 9,65-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, s), 1,15-1,25 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45-1,7 (4H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,85- 3,85 (4H, 701 -H -Cl -CN -H -H m), 3,85- 3,95 (1H, m), 6,56 1/2 Fumarato (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,5 (6H, m), 1,52 (3H ,s ), 1,65-2,1 (5H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,65-3,8 (1H, m), 702 -H -F -OCF3 -H -H 4,0-4,15 (1H, m),6,81 (1H, dd, J Clorhidrato = 2,2, 9,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz), 8,24 (1H, a), 9,92 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,37 (9H, m), 1,44-1,75 (4H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,15 (1H, 703 -H -F -OCHF2 -H -H 1/2 Fumarato d, J = 12,4 Hz), 3,25-3,45 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,51 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,1, 9,1 Hz), 6,81-7,24 (3H, m) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,07-1,36 (9H, m), 1,43-1,58 (1H, m), 1,58-1,72 (3H, m), 704 -H -Cl -OCHF2 -H -H 1,73-1,89 (1H, - m), 2,67 (1H, d, 1/2 Fumarato J = 12,2 Hz), 3,0-3,7 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,82-7,24 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,41 (9H, m), 1,48-1,92 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 705 -H -CHF2 -H -H -H 12,7 Hz), 2,8-4,4 (6H, m), 6,46 Fumarato (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,1,8,5 Hz), 7,0-7,4 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,36 (9H, m), 1,43-1,73 (4H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 2,67 706 -H -OCHF2 -F -H -H (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95-3,8 1/2 Fumarato (5H, m),6,52 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,37 (9H, m), 1,45-1,74 (4H, m), 1,77-1,91 (1H, m), 2,69 707 -H -OCHF2 -Cl -H -H (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,75-4,2 1/2 Fumarato (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,73-6,83 (2H, m), 7,03-7,43 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,21 (7H, m), 1,21-1,36 (2H, m), 1,41-1,70 (4H, m), 708 -H -CN -OCHF2 -H -H 1,74-1,89 (1H, m), 2,68 (1H, d, J 1/2 Fumarato = 12,3 Hz), 2,9-3,75 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,99-7,14 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,45-1,75 (4H, 709 -H -OCHF2 -OCHF2 -H -H m), 1,75-1,9 (1H, m), 2,69 (1H, 1/2 Fumarato d, J = 12,2 Hz), 2,8-4,3 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,71-7,38 (5H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,22 (7H, m), 1,25-1,40 (2H, m), 1,42-1,72 (4H, m), 710 -H -F -OCHF2 -F -H 1,76-1,92 (1H, m), 2,66 (1H, d, J 1/2 Fumarato = 12,5 Hz), 2,8-4,35 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,66-6,76 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 72,9 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,31 (2H, m), 1,32-1,49 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,89 (4H m ), 1,98-2,08 (1H, m), 2,93 711 -H -H -OCH2CHF2 -H -H (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,16 (1H, 2 Clorhidrato d, J = 13,2 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,80-4,27 (4H, m), 6,18-6,50 (1H, m), 6,90 (4H, s), 8,0-8,25 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,46 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,63-1,89 (4H m ), 1,92-2,08 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 712 -H -F -OCH 12,8 Hz), 3,67-3,79 (1H, m), 2CF2 -H -H Clorhidrato 3,88-4,01 (1H, m), 4,20-4,33 (2H, m), 6,18-6,52 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 1,8, 9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,16 (1H, m), 1,16-1,37 (8H, m), 1,45-1,88 (5H, m), 2,17 713 -H -CH (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 3 -OCHCF2 -H -H 1/2 Fumarato 12,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,1-3,9 (4H, m), 6,50 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,75-7,16 (3H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,18 (1H, m), 1,18-1,27 (7H, m), 1,27-1,38 (1H, m), 1,44-1,60 (1H, m), 1,60-1,74 (3H, m), 1,74-1,88 (1H, m), 2,71 714 -H -OCH3 -OCHCF2 -H -H (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,08 (1H, 1/2 Fumarato d, J = 12,2 Hz), 3,15-3,85 (7H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,62-7,02 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,14 (1H, m), 1,14-1,15 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,28-1,43 (2H, m), 1,48 (1H, a), 1,61-1,73 (3H, m), 1,76-1,90 715 -OCHCF (1H, m), 2,49 (1H, d, J = 2 -H -H -H -H - 11,2 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,45-3,6 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 70,2, 81,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,07-7,18 (2H, m)

ES 2 553 387 T3   Tabla 77 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,25 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,15 (3H, d, J = 716 0,7 Hz), 2,70 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), - 3,25-3,4 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,0, 3,3 Hz), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,75 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-2,1 (4H, m), 2,87 717 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), Clorhidrato 4,1-4,2 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,0-8,15 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).

Tabla 78 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,08-1,15 (18H, m), I. 19-1,34 (12H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,64-1,85 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = II. 7 Hz), 3,45-3,55 (1H, 718 m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,03 (1H, dd, - J = 2,5, 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,18-1,36 (12H, m), 1,36-1,65 (2H, m), 1,65-1,87 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,12 (1H, d, J = 11,9 Hz), 719 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = - 2,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (CDCI3 ) δ ppm: 1,04-1,12 (18H, m), 1,12-1,32 (12H, m), 1,32-1,64 (2H, m), 1,65-1,86 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,47-3,53 (1H, 720 m), 3,73-3,81 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = - 11,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,4 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14 (18H, d, J = 6,7 Hz), 1,19-1,33 (13H, m), 1,33-1,65 (1H, m), 1,65-1,84 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), 721 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,93 (2H, d, - J = 0,9 Hz), 6,96 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J =2,4, 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s).

Tabla 79 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,51 (11H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 722 11,8 Hz), 3,52-3,57 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 6,97 (1H, - d, J = 2,3 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,52-7,58 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,18-1,36 (9H, m), 1,35-1,51 (2H, m), 1,66-1,86 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,13 723 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, - m), 6,8-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,2 (1H, m), 1,2-1,4 (8H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,58 (1H, a), 3,85 (3H, s), 3,9-4,0(1H, m), 724 4,85 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 Fumarato (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0H ), 7,97 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,42 (1H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 725 11,7H), 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,94 (3H, s), - 4,79 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 80 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,05 (1H, m), 1,05-1,2 (1H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, 726 m), 2,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,25-3,6 (2H, m), 3,94 Clorhidrato (3H, s), 4,15-4,3 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,5-7,55 (1H, m), 7,55-7,6 (1H, m), 7,96 (1H, a), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,4-9,6 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,0 (1H, m), 1,0-1,15 (1H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,5-1,65 (7H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,85-2,1 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,76 727 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,3-3,45 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = Clorhidrato 12,5 Hz), 4,15-4,3 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), 7,95-8,15 (2H, m), 8,25-8,35 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,54 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,64-2,02 (4H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,75-3,9 728 (1H, m), 3,9-4,53 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2 Clorhidrato 7,22-7,32 (1H, m), 7,32-7,46 (2H, m), 7,65-7,82 (3H, m), 8,26 (1H, a), 10,02 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,83-0,99 (1H, m), I. 021,13 (1H, m), 1,27 (3H, s), 1,32-1,42 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,54-1,71 (2H, m), 1,71-1,81 (1H, m), 1,85-1,99 (1H, 729 m), 2,69 (1H, d, J = II. 1 Hz), 3,3-3,45 (2H, m), - 3,75-3,85 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,5-7,55 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,55-8,65 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,9-1,65 (11H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,84 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,50 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 3,89 (3H, 730 s), 6,89 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = - 2,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,3-1,5 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,65-2,05 (5H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, 731 m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, Clorhidrato 8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,85-8,0 (2H, m), 8,11-8,2 (1H, m), 8,26 (1H, s), 9,6-9,75 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,32-1,54 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,13 (5H, m), 3,10 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,25-4,35 732 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,5-7,65 (2H, m), Clorhidrato 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,15-8,45 (2H, m), 9,92 (1H, a).

RMN 1H (DMSO ) δ ppm: 1,0-1,35 (9H, m), I. 4-1,6 (2H, m), 1,6-1,7 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,12 (1H, d, J = II. 1 Hz), 3,3-3,4 (1H, 733 m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = - 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,4, 9,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00 (1H, a), 1,19-1,37 (8H, m), 1,38-1,51 (2H, m), 1,67-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,18 (1H, d, J = 734 11,9 Hz), 3,53 (1H, a), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05 (1H, d, J - = 2,1 Hz), 7,3-7,45 (3H, m), 7,8-7,95 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,25 (1H, m), 1,25-1,4 (8H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,31 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,54 (1H, a), 735 3,95-4,05 (1H, m), 6,54 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = Fumarato 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,67-7,76 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=2,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,09 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,50 (3H ,s), 2,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,07 (1H, d, J = 11,8 Hz), 736 3,45-3,55 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,96 - (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,3 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,19 (1H, m), 1,19-1,39 (8H, m), 1,47-1,80 (4H, m), 1,80-1,96 (1H, 737 m), 2,83 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,9-4,4 (5H, m), 6,51 1/2 Fumarato (1H, s), 7,05-7,45 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,7-7,8 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,54 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,66-2,06 (4H, m), 2,06-2,20 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,45 (1H, d, J = 13,9 Hz), 738 3,75-3,9 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 4,77 (1 2 Clorhidrato H, a), 7,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =2,4, 9,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (1H, s), 8,25-8,4 (1H, m), 10,18 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,27-1,50 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,65-2,13 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,73-3,87 (1H, m), 739 4,14-4,26 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,28-7,38 Clorhidrato (2H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15-8,4 (1H, m), 9,9-10,1 (1H,m ).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,28-1,50 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,66-2,00 (4H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 740 3,75-3,9 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = Clorhidrato 2,0 Hz), 7,36-7,45 (1H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,1-8,35 (1H, m), 9,8-10,1 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,17 (1H, m), 1,17-1,39 (8H, m), 1,46-1,79 (4H, m), 1,79-1,92 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,9-4,2 (5H, m), 741 4,30-4,41 (2H, m), 6,27-6,59 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 1/2 Fumarato 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,60-7,68 (2H, m).

Tabla 81 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,3-1,45 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,55-1,65 (1H, m), 1,65-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,25-2,35 742 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,95-3,1 Clorhidrato (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,95 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,97 (1H, a), 9,59 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,37 (9H, m), 1,42 (6H, s), 1,48-1,83 (5H, m), 2,74 (1H, d, J = 12,2 Hz), 743 2,94 (1H, d, J = 12,3 Hz), 3,51 (1H, a), 3,6-3,75 (1H, Fumarato m), 4,73 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz).

Tabla 82 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 0,94-1,09 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,45-1,79 (3H, m), 1,81-1,94 (1H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,15 744 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,65-3,7 (1H, - m), 6,74 (1H, dd, J = 0,6, 7,6 Hz), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,2 (1H, m), 1,2-1,4(8H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 745 2,47 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,6-2,7 (6H, m), 6,49 (1H, s), 1/2 Fumarato 6,90 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,5-1,95 (5H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,6-5,0 (7H, m), 6,52 746 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,3, 1/2 Fumarato 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,10 (2H, m), 1,28-1,42 (1H, m), 1,51-1,66 (7H, m), 1,70-2,00 (3H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 747 12,5 Hz), 3,2-3,3 (1H, m), 3,48 (1H, d, J = 12,6 Hz), Clorhidrato 3,85-3,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,95-8,15 (1H, m), 9.95-10.1 (1H, m).

RMN 1H (CDCI3 ) δ ppm: 0.92-1.08 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.32-1.43 (5H, m), 1.45-1.78 (3H, m), 1.81-1.94 (1H, m), 2.57 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.14 (1H, 748 d, J = 11.1 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), - 6.71 (1H, dd, J = 4.1,8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 3.7, 5.4 Hz).

RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 0.92-1.08 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.29-1.42 (5H, m), 1.45-1.78 (3H, m), 749 1.82-1.96 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.15 (1H, - d, J = 11.1 Hz), 3.42-3.50 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0.9-1.1 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.3-1.45 (5H, m), 1.45-1.8 (4H, m), 1.8-1.95 (1H, 750 m), 2.56 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.14 (1H, d, J = - 11.1 Hz), 3.3-3.4 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0.95-1.1 (2H, m), 1.22 (3H, s), 1.3-1.45 (5H, m), 1.45-1.85 (4H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 2.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (1H, d, J = 751 11.2 Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.96 - (3H, s), 6.77-6.82 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0.93 (1H, a), 1.16-1.33 (8H, m), 1.33-1.49 (2H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 2.80 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.97 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.48 (1H, a), 752 3.6-3.7 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10 (1H, d, - J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0.94-1.14 (2H, m), 1.29-1.44 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.58-2.07 (5H, m), 2.84 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.41 (1H, 753 d, J = 13.0 Hz), 3.6-3.7 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), Clorhidrato 7.11 (1H, dd, J = 6.5, 12.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 3.8, 5.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.04 (1H, a), 9.81 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.57 (5H, m), 1.64 (3H, s), 1.70-2.02 (4H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.37-2.54 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 15.0 Hz), 754 3.9-4.0(1H, m), 4.23 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.6-4.75 2 Clorhidrato (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.45-8.6 (2H, m), 8.88 (1H, a), 10.33 (1H, m), 14.95 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.0-1.19 (2H, m), 1.31-1.46 (1H, m), 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), I. 60-1.89 (3H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 755 12.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.90-4.01 (1H, m), Clorhidrato 3.95-4.08 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 11,0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.2, 9.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.16 (1H, a), 9.78 (1H, a).

Tabla 83 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1.02-1.17 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.34-1.46 (2H, m), 1.47-1.79 (3H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.45 (3H, d, J = 1.0 Hz), 756 2.80 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), - 3.55-3.65 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.0, 1.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 0.8, 7.7 Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.17-1.37 (2H, m), 1.37-1.52 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.61-1.73 (1H, m), 1.73-1.99 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.37 (3H, d, J 757 = 0.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.28 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 13.2 Hz), 3.7-3.85 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 4.92 (1H, a), 6.40 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.1,8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15-8.35 (1H, m), 10.0-10.2 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.01-1.19 (2H, m), 1.33-1.44 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.59-2.07 (5H, m), 3.01 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.28 758 Clorhidrato (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 4.0-4.15 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 5.9, 13.5 Hz), 7.36 (1H ,dd, J = 2.6, 2.6 Hz), 8.0-8.2 (2H, m), 9.7-9.9 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.0-1.2 (2H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.50 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.60-2.06 (5H, m), 3.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 759 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), Clorhidrato 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.0-8.25 (1H, m), 9.55-9.8 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0.99-1.27 (5H, m), 1.28 (3H, s), 1.33-1.47 (2H, m), 1.48-1.84 (5H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 760 (1H, m), 4.01 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.58 - (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.05-1.25 (2H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.6-2.05 (5H, m), 3.13 (1H d, J = 13.2 Hz), 3.28 (1H, 761 d, J = 13.5 Hz), 3.9-4.0(1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), Clorhidrato 6.83 (1H, dd, J = 2.1, 12.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.3, 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 0.7, 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.0-8.2 (1H, m), 9.6-9.9 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.16-1.34 (2H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.66-1.89 (3H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 3.25 (1H, d, J 762 = 13.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83-4 02 (1H, Clorhidrato m), 4.20-4.38 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.0, 12.2 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, a), 9.7-10.0 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.27-1.47 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.61-1.96 (4H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 763 3.00 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 13.5 Hz), Clorhidrato 3.71-3.81 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 6.81-6.93 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.1-8.3 (1H, m), 9.8-10.0 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.18-1.48 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.62-1.93 (4H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.00 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.2 Hz), 764 3.7-3.85 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 4.83 (1H, a), 2 Clorhidrato 6.91 (1H, dd, J = 2.2, 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.1, 14.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.12 (1H, a), 9.86 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.21-1.37 (2H, m), 1.37-1.47 (4H, m), 1.52 (3H ,s ), 1.62-1.90 (4H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.29 765 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.75-3.9 (1H, m), 3.95-4.1 (1H, Clorhidrato m), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, a), 9.74 (1H, a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.19-1.36 (2H, m), 1.38-1.48 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.62-1.89 (4H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.25-3.4 766 (1H, m), 3.75-3.9 (1H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 7.22 (1H, Clorhidrato d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.06 (1H, a), 9.64 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1.15-1.29 (8H, m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.48-1.80 (4H, m), 1.80-1.96 (1H, 767 m), 2.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.9-3.85 (4H, m), Fumarato 3.9-4.0 (1H, m), 6.55 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 0.6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0.85-1.1 (2H, m), 1.2-1.35 (7H, m), 1.4-1.8 (4H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 768 2.78 (1H, d, J = 11.8 Hz), 2.85-4.5 (5H, m), 6.5 (1H, 1/2 Fumarato s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.0-7.4 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz).

Tabla 84 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11-1,18 (20H, m), 1,22 (3H, s), 1,26-1,36 (4H, m), 1,37-1,49 (2H, m), 1,64-1,87 (7H, 769 m), 2,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), - 3,45-3,55 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 0,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11-1,19 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,31 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,37-1,46 (2H, m), 1,62-1,85 (6H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 770 11,9 Hz), 3,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), - 3,8-3,9 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,23 (21H, m), I. 25-1,33 (5H, m), 1,33-1,50 (3H, m), 1,62-1,90 (4H, m), 1,93-2,05 771 (3H, m), 2,82 (1H, d, J = II. 8 Hz), 3,00 (1H, d, J = - 11,8 Hz), 3,45-3,50 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 6,88-6,95 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,41-7,48 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,17 (21 H, m), 1,19 (3H, s), 1,23-1,44 (5H, m), 1,58-1,78 (6H, m), 1,78-1,93 (1H, 772 m), 2,67 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,2 Hz), - 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 3,4, 8,3 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 3,2, 3,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2, 12,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,2 Hz).

ES 2 553 387 T3   RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,12-1,29 (27H, m), I. 30-1,48 (2H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 1,93-2,07 (3H, m), 2,78 (1H, 773 d, J = 11,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = II. 6 Hz), 3,45-3,55 (1H, - m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H , d, J = 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,09-1,16 (19H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,32 (5H, m), 1,33-1,48 (2H, m), 1,61-1,90 (7H, 774 m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,49-3,55 (1H, m), 3,55-3,63 (1H, - m), 6,40 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07-1,17 (19H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,35 (5H, m), 1,37-1,49 (2H, m), 1,63-1,90 (6H, 775 m), 1,96-2,09 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,38 (1H, - d, J = 12,5 Hz), 3,48-3,54 (1H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,1-1,18 (19H, m), 1,18-1,22 (4H, m), 1,34 (3H, s), 1,36-1,44 (2H, m), 1,61-1,84 (7H, 776 m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,07 (1H, - d, J = 11,4 Hz), 3,6-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 3,0, 8,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 12,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz).

Tabla 85 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07 (1H, a), 1,16-1,33 (8H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,46-3,53 (1H, m), 777 3,68-3,79 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 2,0, - 9,0 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,7 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,24 (6H, m), 1,33 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), 1,63-1,80 (3H, m), 1,88-2,02 (1H, 778 m), 3,02 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,9 Hz), - 3,62-3,68 (1H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,7, 8,1hz), 8,10 (1H, d, J = 0,9 Hz), 9,96 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95 (1H, a), 1,15-1,35 (8H, m), 1,35-1,52 (2H, m), 1,52-1,90 (4H, m), 2,81 (1H, d, J 779 = 11,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), - 3,65-3,8 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,23 (1H, bs).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,11 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,28-1,44 (5H, m), 1,59-1,79 (3H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,3 Hz), 780 3,6-3,7 (2H, m), 6,35 (1H, dd, J = 3,8, 8,3 Hz), 6,61 (1H, - dd, J = 3,2, 5,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,3, 10,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 2,8 Hz), 8,39 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,01 (1H, a), 1,10-1,26 (5H, m), 1,28 (3H, s), 1,31-1,48 (2H, m), 1,61-1,83 (4H, m), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 11,5 Hz), 781 3,5-3,6 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = - 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,68 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,37 (9H, m), 1,47-1,9 (5H, m), 2,90 (2H, s), 2,95-4,35 (4H, m), 6,27 782 (1H, dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 6,49 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 1/2 2,9, 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = Fumarato 2,6 Hz), 11,30 (1H, s).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,81-1,37 (8H, m), 1,37-1,51 (3H, m), 1,65-1,83 (3H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,09 (1H, 783 d, J = 12,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,55 (1H, m), - 4,0-4,1 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 9,7-10,6 (1H, m).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,02-1,17 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,62-1,80 (3H, m), 784 1,83-1,96 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,05 (1H, - d, J = 11,5 Hz), 3,65-3,7 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 3,3, 8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2, 10,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 3,4 Hz), 10,38 (1H, a).

Tabla 86 Configuración absoluta Ej. N.º R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,32 (9H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,64-1,88 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,46-3,54 (1H, m), 3,71-3,79 785 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,96 (1H, - dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 (7H, m), 1,45-1,9 (5H, m), 2,94 (2H, s), 3,36 (3H, a), 786 3,66 (1H, a), 3,7-3,8 (4H, m), 6,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), Fumarato 6,54 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,5 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ej. N.º R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,4 (9H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,9 Hz), 787 3,43 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,73 (3H, Fumarato s), 4,05-4,15 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,13 (2H, m), 1,33-1,44 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), I. 58-1,67 (1H, m), 1,67-1,96 (3H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 3,00 (1H, 788 d, J = 12,9 Hz), 3,26 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-4,0 (1H, Clorhidrato m), 4,05-4,2 (4H, m), 6,40 (1H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, II. 8 Hz), 8,0-8,2 (1H, m), 8,38 (1H , d, J = 2,3 Hz), 9,65-9,9 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,16 (2H, m), 1,34-1,44 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,58-1,96 (4H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,9 Hz), 789 3,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 3,95-4,08 Clorhidrato (1H, m), 4,17 (3H, s), 6,24 (1H, dd, J = 3,2, 8,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 11,5H, ), 7,95-8,2 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,7-10,0 (1H, m).

Tabla 87 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,01-1,25 (2H, m), 1,32-1,42 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58-2,03 (6H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,70-2,93 (5H, 790 Clorhidrato m), 3,24 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,45-3,57 (1H, m), 3,81-3,93 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, a), 9,72 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,21 (2H, m), 1,28-1,41 (1H, m), 1,48 (6H, s), 1,57-1,67 (1H, m), 791 1,67-2,06 (5H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = Clorhidrato 12,4 Hz), 2,78-3,00 (4H, m), 3,22-3,42 (2H, m), 3,77-3,92 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 4,3, 8,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 8,01 (1H, a), 9,73 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,15 (3H, m), 1,17 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,3-1,45 (2H, m), 1,45-1,75 (3H, m), 792 1,75-1,95 (1H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), - 2,52 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,85-3,05 (5H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,11-1,24 (1H, m), 1,34-1,42 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,59-2,03 (6H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,7-2,95 (5H, 793 m), 3,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,38-3,55 (1H, m), Clorhidrato 3,79-3,95 (1H, m), 4,28-4,11 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,9-8,1 (1H, m), 9,6-9,8 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,48 (6H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,93 (4H, m), 1,96-2,12 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,4 Hz), 794 3,7-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = Clorhidrato 2,4, 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1H, a), 9,94 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,25 (9H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,07 (1H, d, J = 795 12,3 Hz), 3,11-3,62 (3H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 6,57 Fumarato (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75-6,81 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,65-1,3 (9H, m), 1,3-1,95 (6H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,79 (1H, d, J = 796 11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 5,84-5,90 (2H, m), 6,25 - (1H, dd, J = 11,6 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Tabla 88 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,01-1,13 (19H, m), 1,14-1,28 797 (11H, m), 1,31-1,46 (2H, m), 1,60-1,76 (4H, m), 2,67 (1H, - d, J = 11,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 6,74-6,80 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07-1,16 (19H, m), 1,16-1,33 (11H, m), 1,33-1,47 (2H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 2,68 (1H, 798 d, J = 12,0 Hz), 2,97 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,4-3,45 (1H, - m), 3,55-3,6 (1H, m), 6,25-6,35 (1H, m), 6,37 (1H ,dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,07-1,14 (19H, m), 1,14-1,29 (11H, m), 1,29-1,47 (2H, m), 1,59-1,77 (4H, m), 2,70 (1H, 799 d, J = 11,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), - 3,55-3,65 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,78-4,89 (2H, m), 6,65 (1H, dd, J = 3,1,8,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,06-1,13 (18H, m), 1,14-1,29 (12H, m), 1,32-1,48 (2H, m), 1,48-1,76 (4H, m), 2,65 (1H, 800 d, J = 11,8H ), 2,83 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,35-3,45 (1H, - m), - 3,45-3,55 (1H, m), 6,39-6,48 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 2,9, 14,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,4, 9,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,11 (18H, d, J = 7,2 Hz), 1,15-1,21 (4H, m), 1,21-1,33 (7H, m), 1,34-1,47 (2H, m), 801 1,47-1,77 (5H, m), 2,66 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,81 (1H, d, - J = 11,6 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,04-1,11 (18H, m), 1,11-1,22 (7H, m), 1,23 (3H, s), 1,26-1,49 (4H, m), 1,64-1,79 (4H, 802 m), 2,71 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,01 (1H, d, J = 11,9 Hz), - 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,73 (2H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03-1,12 (18H, m), 1,12-1,48 (13H, m), 1,50-1,82 (5H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), 803 2,99 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 - (1H, - m ), 4,77 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 14,0 Hz), 6,61 (1H,dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03 (18H, d, J = 2,4 Hz), I. 13-1,27 (9H, m), 1,27-1,77 (6H, m), 2,67 (1H, d, J = II.

804 6 Hz), 2,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 4,96 - (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Tabla 89 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,48 (11H, m), 1,54-1,87 805 (4H, m), 2,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), - 3,3-3,65 (2H, m), 6,75 (4H, bs ).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,49 (11H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 12,0 Hz), 806 3,37-3,44 (1H, m), 3,56-3,67 (1H, m), 6,16-6,23 (1H, m), - 6,33 (1H, dd, J = 2,3, 2,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,1,8,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,25 (2H, m), 1,25-1,4 (7H, m), 1,4-1,85 (5H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,3H ), 2,90 807 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95-4,1 (9H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 Fumarato (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,27 (9H, m), 1,31-1,48 (1H, 808 m), 1,49-2,01 (6H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,78 (1H, - d, J = 11,5 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,61 (12H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,72 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,9 Hz), 809 3,4-3,45 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,56 (2H, s), 6,80-6,86 - (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,91 (1H, a), 1,17-1,48 (10H, m), 1,56 (1H, a), 1,62-1,84 (4H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,1 Hz), 810 3,02 (1H, d, J = 12,0H ), 3,35-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, - m), 4,62 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,5, 14,0H ), 6,59 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92-1,02 (1H, m), 1,02-1,13 (4H, m), 1,15 (3H, s), 1,21-1,30 (1H, m), 1,35-1,65 (5H, m), 1,69-1,83 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,69 (1H, d, J 811 = 11,3 Hz), 3,32 (1H, a), 3,41-3,49 (1H, m), 4,43 (2H, d, J = - 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,55 (1H, s ).

Tabla 90 Configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,3 (2H, m), 1,35-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,6-1,9 (4H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 812 -H -H -OCH3 -H -H 13,1 Hz), 3,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2 Clorhidrato 3,68 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 4,35-5,35 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 8,09 (1H, a), 9,90 (1H, a). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,09 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,23-1,34 (4H, m), 1,34-1,44 (2H, m), 1,44-1,75 (2H, m), I. 79-1,92 (1H, 813 -CH3 -Cl -H -H -H m), 2,37 (3H, s), 2,41 (1H, d, J = - 11,0 Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,51-3,57 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,1,7,1 Hz), 6,99-7,08 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,78-1,13 (3H, m), 1,16 (3H, s), 1,28-1,42 (5H, m), 1,54-1,76 (4H, m), I. 81-1,95 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = II. 1 Hz), 2,87-2,96 (1H, 814 -CH3 -H -H -H -H m), 3,13 (1H, d, J = 11,1 Hz), Clorhidrato 3,47-3,58 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 6,91-6,97 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 0,7, 7,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,33 (2H, m), 1,34-1,48 (4H, m), 1,49-1,56 (3H, m), 1,61-1,93 (4H, m), 1,97-2,11 (1H, m), 2,19 815 -H -H -CH (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3 -H -H 2 Clorhidrato 3,19-3,32 (1H, m), 3,68-3,80 (1H, m), 3,87-3,99 (1H, m), 4,35-6,4 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,0-8,35 (1H, m), 9,8-10,2 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,18 (2H, m), 1,28-1,45 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,56-1,67 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 1,83-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = 816 -CH3 -CH3 -H -H -H 12,6 Hz), 3,0-3,15 (1H, m), 3,25-3,4 Clorhidrato (1H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,02 (1H, a), 9,65-9,9 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,49 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,63-1,96 (4H, m), 1,96-2,16 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13,4 Hz), 817 -H -CH3 -Cl -H -H Clorhidrato 3,65-3,8 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,43 (1H, a), 6,79 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,1-8,4 (1H, m), 9,8-10,2 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,35 (2H, m), 1,35-1,48 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,95 (4H, m), 1,95-2,14 (1H, m), 2,18 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 818 -H -CH3 -F -H -H 3,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,7-3,8 Clorhidrato (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,05-5,8 (1H, m), 6,71-6,81 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 2,9, 6,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 8,05-8,3 (1H, m), 9,85-10,2 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,20 (2H, m), 1,3-1,43 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,56-1,69 (1H, m), 1,69-1,87 (2H, m), 1,87-2,08 (2H, m), 2,20 (3H, d, J = 2,3 Hz),2,67 (1H, d, J = 819 -CH3 -F -H -H -H Clorhidrato 12,6 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 15,2 Hz), 8,08 (1H, a), 9,7-10,0 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,14-1,41 (9H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 2,09 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,78 820 -H -F -CH (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,19 (1H, d, J = 3 -H -H Fumarato 12,8 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,52 (2H, s), 6,60-6,71 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,40 (9H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,19 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,78 (1H, 821 -H -Cl -CH d, J = 12,7 Hz), 3,18 (1H, d, J = 3 -H -H Fumarato 12,7 Hz), 3,5-3,6 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,54 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,21 (4H, m), 1,22 (3H, s), 1,24-1,37 (2H, m), 1,45-1,77 (4H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 2,72 (1H, d, 822 -H -Cl -H -H -H J = 12,5 Hz), 3,18 (1H, d, J = 1/2 Fumarato 12,4 Hz), 3,40 (1H, s a), 3,75-3,85 (1H, m), 6,50 (1H, s), 6,67 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,17 (2H, m), 1,29-1,43 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,56-2,05 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,05- 3,2 823 -CH3 -OCH3 -H -H -H (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,76 (3H, Clorhidrato s), 3,85-3,95 (1H, m),6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,99 (1H, a), 9,5- 9,8 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,36 (2H, m), 1,36-1,46 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 824 -H -H -OCHF2 -H -H 1,93-2,09 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 13,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,5-4,4 (2H, m), 6,84-7,26 (5H, m), 8,13 (1H, a), 9,84 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26-1,48 (6H, m), 1,50 (3H, s), 1,63-1,92 (4H, m), 1,92-2,06 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,44 825 -H -H -OCF3 -H -H (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,72-3,83 (1H, Clorhidrato m), 3,98-4,09 (1H, m), 6,96-7,07 (2H, m), 7,15-7,27 (2H, m), 8,08 (1H, a), 9,67 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, s), 1,15-1,25 (4H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,75 (1H, d, J 826 -H -Cl -CN -H -H = 13,0 Hz), 2,9-3,85 (4H, m), 1/2 Fumarato 3,85-3,95 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,28-1,46 (6H, m), 1,51 (3H ,s ), 1,63-2,10 (5H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,8 Hz), 827 -H -F -OCF3 -H -H 3,65-3,8 (1H, m), 4,0-4,15 (1H, m), Clorhidrato 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 8,22 (1H, a), 9,89 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,09-1,37 (9H, m), 1,44-1,73 (4H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,66 (1H, d, 828 -H -F -OCHF2 -H -H J = 12,1 Hz), 3,0-3,7 (4H, m), 1/2 Fumarato 3,7-3,8 (1H, m), 6,52 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 2,1,9,3 Hz), 6,80-7,22 (3H, m) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,37 (9H, m), 1,43-1,59 (1H, m), 1,59-1,74 (3H, m), 1,75-1,90 829 -H -Cl -OCHF2 -H -H (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 1/2 Fumarato 2,8-4,2 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,82-7,25 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,13-1,41 (9H, m), 1,46-1,93 (5H, m), 2,75 (1H, d, J = 12,5 Hz), 830 -H -OCHF2 -H -H -H 2,8-4,4 (6H, m), 6,46 (1H, d, J = 1/2 Fumarato 8,1 Hz), 6,54 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 7,0-7,4 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,36 (9H, m), 1,44-1,59 (1H, 831 -H -OCHF2 -F -H -H m), 1,59-1,74 (3H, m), 1,74-1,87 1/2 Fumarato (1H, m), 2,65-4,5 (6H, m), 6,52 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,4 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,38 (9H, m), 1,44-1,74 (4H, 832 -H -OCHF m), 1,76-1,91 (1H, m), 2,69 (1H, d, 2 -Cl -H -H 1/2 Fumarato J = 12,3 Hz), 2,75-4,2 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,45 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,23 (7H, m), 1,23-1,37 (2H, 833 -H -CN -OCHF m), 1,43-1,74 (4H, m), 1,75-1,89 2 -H -H 1/2 Fumarato (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,9-3,75 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,00-7,41 (4H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,4 (9H, m), 1,44-1,76 (4H, m), 834 -H -OCHF2 -OCHF2 -H -H 1,76-1,90 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 1/2 Fumarato 12,2 Hz), 2,8-4,25 (5H, m), 6,52 (1H, s), 6,71-7,36 (5H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,23 (7H, m), 1,24-1,40 (2H, m), 1,43-1,73 (4H, m), 1,76-1,91 835 -H -F -OCHF2 -F -H (1H, m),2,67 (1H, d, J = 12,5 Hz), 1/2 Fumarato 2,8-4,2 (5H, m), 6,53 (1H, s), 6,67-6,77 (2H, m), 7,05 (1H, t, J = 72,9 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,13-1,31 (2H, m), 1,32-1,47 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,61-1,90 (4H m ), 1,97-2,12 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 836 -H -H -OCH2CHF2 -H -H 13,1 Hz),3,15 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2 Clorhidrato 3,69-3,81 (1H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 4,10-4,46 (3H, m), 6,12-6,53 (1H, m), 6,90 (4H, s), 8,0-8,25 (1H, m), 9,9-10,1 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,46 (6H, m), 1,51 (3H, s), 1,63-1,91 (4H m ), 1,93-2,10 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,67-3,80 (1H, 837 -H -F -OCH2CHF2 -H -H m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,20-4,35 Clorhidrato (2H, m), 6,18-6,51 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 1,8, 9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,9, 14,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 8,05-8,2 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,06-1,15 (1H, m), 1,15-1,38 (8H, m), I. 42-1,88 (5H, m), 2,17 (3H, s), 838 -H -CH3 -OCHF2 -H -H 2,68 (1H, d, J = II. 9 Hz), 3,04 (1H, 1/2 Fumarato d, J = 12,1 Hz), 3,1-3,9 (4H, m), 6,50 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 2,9, 8,9 Hz), 6,75-7,16 (3H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,39 (9H, m), 1,45-1,90 (5H, 839 -H -OCH m), 2,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3 -OCHF2 -H -H 1/2 Fumarato 2,95-4,1 (8H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,50 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,63-7,03 (2H, m). RMN 1H (DMSO-d6) 6ppm: 0,94-1,14 (1H, m), 1,14-1,17 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,29-1,55 (3H, m), 1,59-1,73 (3H, 840 -OCHF m), 1,76-1,90 (1H, m),2,49 (1H, d, J 2 -H -H -H -H - = 11,2 Hz), 3,04 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 70,2, 81,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,07-7,18 (2H, m)

ES 2 553 387 T3   Tabla 91 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,51 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,6-2,05 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 841 Clorhidrato 12,8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,9-8,1 (3H, m), 9,5-9,7 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,89-1,18 (5H, m), 1,25-1,74 (9H, m), 1,74-1,86 (1H, m), 2,19 (3H, d, J = 0,9 Hz), 2,52 (1H, d, J = 842 - 11,2 Hz), 2,93 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,03-3,10 (1H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,84-6,88 (1H, m).

Tabla 92 Configuración relativa Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm 1,13-1,24 (1H, m), 1,25-1,36 (2H, m), 1,60-1,83 (3H, m), 1,64 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,89-2,02 (1H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 843 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,12-3,16 (1H, m), Clorhidrato 3,22-3,29 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m), 9,52 (1H, s a), 9,81 (1H, s a) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,98 (13H, m), 1,98-2,28 (1H, a), 2,65-3,90 (4H, a), 4,18 (3H, s), 844 6,70-7,95 (3H, m), 8,22-8,60 (1H, a), 8,80-11,33 2 Clorhidrato (3H, s a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 93 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,03-1,17 (23H, m), 1,17-1,41 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,68 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 845 2,32-2,40 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,85 (1H, - m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,82-1,17 (23H, m), 1,20-1,46 (9H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,91 846 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - 7,09-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60-7,68 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,41 (29H, m), 1,43 (3H, s), 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,89 (1H, d, J = 847 11,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = - 2,1,9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,74-1,42 (29H, m), 1,44 (3H, s), 1,58-1,83 (4H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,91 848 - (3H, s), 5,19-5,27 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,19 (23H, m), 1,19-1,42 (6H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,78 (4H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 849 - 11,3 Hz), 3,89 (3H, s), 4,94 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,02 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s).

ES 2 553 387 T3   Tabla 94 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,03 (4H, m), 1,11-1,37 (6H, m), 1,45-1,68 (5H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,73 (1H, d, 850 J = 10,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, - J = 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,57 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,02 (4H, m), 1,10-1,37 (6H, m), 1,44-1,74 (5H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 851 2,60 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,63-2,72 (1H, m), 2,80 (1H, d, - J = 11,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,63 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,08 (4H, m), 1,15-1,40 (6H, m), 1,51-1,73 (4H, m), 2,35-2,47 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 H), 2,70-2,85 (2H, m), 2,90-3,75 852 (1H, a), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,1, - 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,05-11,25 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,17- 1,40 (6H, m), 1,56-1,80 (4H, m), 2,49-2,60 (1H, m), 853 2,73-2,87 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,18- 3,46 - (1H, a), 7,10-7,18 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,95-10,75 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,07 (4H, m), 1,13-1,37 (6H, m), 1,47-1,70 (5H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,65-2,74 (1H, m), 2,77 (1H, d, 854 J = 11,0 Hz), 3,88 (3H, s), 4,82 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,89 - (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,9,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,50 (9H, m), 1,53-1,73 (3H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 855 2,58-2,70 (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,87 1/2 Fumarato (3H, s), 4,61 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s). (3H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Tabla 95 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,12-1,62 (9H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,42- 2,50 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = 856 11,3 Hz), 2,91-3,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,78 (1H, d, J - = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43- 7,54 (2H, m), 8,21-8,26 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,26-1,44 (5H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 1,56-1,77 (5H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 857 12,4 Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,33-3,50 (1H, m), 7,28 Clorhidrato (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 7,97-8,03 (1H, m), 8,43-8,52 (1H, m), 9,10-9,25 (1H, a), 9,62-9,77 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,30 (2H, m), 1,30-1,45 (4H, m), 1,45-1,62 (2H, m), 1,62-1,81 (5H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 12,6 Hz), 858 3,05-3,20 (2H, m), 3,41-3,57 (1H, m), 3,75-4,30 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,61-7,77 (5H, m), 7,98-8,05 (1H, m), 8,54-8,61 (1H, m), 8,77-8,88 (2H, m), 9,19-9,35 (1H, m), 9.669,81 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,45 (6H, m), 1,53-1,80 (7H, m), 1,97-2,12 (1H, m), 2,83-3,40 (4H, 859 m), 3,86 (3H, s), 7,05-7,25 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 2,4 Hz), 7,42-7,68 (1H, a), 7,75-7,87 (2H, m), 8,25-9,55 (2H, a), 9,55-10,02 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,10-1,70 (12H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,65-2,80 (3H, 860 m), 2,99-3,10 (1H, m), 3,25-3,43 (4H, m), 6,46 (1H, s), 1/2 Fumarato 7,20-7,34 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,0, 8,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07-9,40 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,04-1,43 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,86-3,07 (2H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,43 (1H, d, J = 861 9,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,95 2 Clorhidrato (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,11-8,95 (1H, a), 9,08-9,35 (1H, m), 9,60-9,86 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,84-0,97 (1H, a), 1,03-1,17 (4H, m), 1,22-1,46 (6H, m), 1,61-1,74 (1H, m), 862 1,74-1,88 (3H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = - 11,5 Hz), 2,82-2,90 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,77-7,86 (2H, m), 8,12 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,43 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,90-3,32 (4H, m), 3,95 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,24-7,36 (1H, 863 a), 7,38-7,49 (2H, m), 7,50-7,68 (1H, a), 8,11 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 8,9 Hz), 9,00-9,45 (1H, a), 9,55-9,98 (1H, a), 10,50-12,10 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,47 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,95-3,37 (4H, 864 m), 4,00 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, d, J 2 Clorhidrato = 9,1 Hz), 7,73 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,39 (1H, s a), 9,90 (1H, s a), 11,80 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,44 (6H, m), 1,53-1,79 (7H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,06-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 6,24-7,14 865 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2 Clorhidrato 2,1,8,8 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10-9,39 (1H, s a), 9,63-9,87 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,19 (5H, m), 1,24-1,43 (3H, m), 1,45 (3H, s), 1,64-1,73 (1H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,72 (1H, d, J 866 = 11,5 Hz), 2,83-2,92 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 11,5 Hz), - 7,26 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,50 (1H, s a), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94-7,99 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,34 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,45 (6H, m), 1,53-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,94-3,09 (2H, m), 3,09-3,18 (1H, m), 3,18-3,31 (1H, m), 4,00-4,62 867 (1H, a), 7,16 (0,25H, s), 7,32-7,40 (2,5H, m), 7,53 2 Clorhidrato (0,25H, s), 7,61-7,72 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz).9,10-9,45 (1H, a), 9,61-9,90 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,47 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,41-3,05 (2H, 868 m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 3,75-4,60 3 Clorhidrato (4H, m), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,48 (1H, s), 9,10-9,40 (1H, a), 9,61-9,90 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,45 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,93-3,04 (1H, m), 3,04-3,16 (2H, m), 3,18-3,32 1H, m), 4,23-4,51 (1H, 869 a), 7,46-7,50 (1H, m), 7,58-7,67 (3H, m), 7,97-8,04 (1H, 2 Clorhidrato m), 8,08-8,14 (1H, m), 9,03-9,25 (1H, a), 9,51-9,75 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,45 (6H, m), 1,52-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,96-3,17 (3H, 870 m), 3,17-3,30 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, a), 7,16 (1H, dd, J 2 Clorhidrato = 1,7, 12,3 Hz), 7,48 (1H, s), 7,51-7,64 (2H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,15-9,36 (1H, a), 9,70-9,90 (1H, a).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,15-1,52 (7H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 871 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,28 (2H, dt, J = 4,1, - 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1, 55,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,72 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,20-1,70 (8H, m), 1,70-1,88 (3H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,80-2,89 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 872 11,4 Hz), 4,29 (2H, dt, J = 4,2,13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = - 4,1, 55,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65-7,74 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,06 (1H, m), 1,06-1,64 (17H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,86 873 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,92-3,02 (1H, m), 4,78 (2H, s), Fumarato 6,48 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz). 9,37-11,61 (1H, a).

Tabla 96 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,26-1,41 (4H, m), 1,47-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 874 12,4 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 7,15 Clorhidrato (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,91-9,09 (1H, m a), 9,54-9,70 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm (80 ºC): 1,03-1,46 (6H, m), 1,51-1,78 (7H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,53 (3H, 875 s), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,97-3,08 (1H, m), Clorhidrato 3,10-3,25 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,68 (2H, m), 9,20 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,40 (6H, m), 1,40-1,78 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,85 (1H, d, J = 876 12,5 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = Clorhidrato 12,5 Hz), 3,28-3,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 4,0, 5,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,07 (1H, s a), 9,64 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,45 (6H, m), 1,45-1,80 (7H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,93-3,05 (2H, m), 3,26-3,45 (1H, m), 7,28 877 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, Clorhidrato d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,06 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,79 (13H, m), 1,35-2,06 (1H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,94 (3H, s), 878 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 Clorhidrato (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,80 (1H, s a), 9,31 (1H, s a).

Tabla 97 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,10-1,41 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 879 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,75-3,09 (3H, m), Clorhidrato 3,09-3,30 (1H, m), 6,58 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,00 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,43 (6H, m), 1,44-1,78 (7H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 2,42 (3H, d, 880 J = 0,9 Hz), 2,75-3,30 (4H, m), 3,48-4,50 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,54 (1H, s), 7,04 (1H, s a), 7,30 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,11 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99-1,15 (1H, m), 1,15-1,42 (5H, m), 1,47-1,77 (7H, m), 1,93-2,05 881 (1H, m), 2,75-3,18 (3H, m), 3,27 (1H, s a), 7,08 Clorhidrato (1H, s a), 7,22 (1H, s a), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H, s a), 9,67 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,75-1,14 (5H, m), 1,14-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,56-1,68 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,65 (1H, d, 882 J = 11,1 Hz), 2,74-2,85 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,61 - (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,01-1,42 (6H, m), 1,49-1,68 (6H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,95-2,05 883 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,10-3,24 (1H, m), 6,50-7,80 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,13 (1H, s a), 9,71 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,41 (6H, m), 1,45-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 884 3,10-3,25 (1H, m), 3,65-4,00 (1H, a), 7,05 (1H, d, 2 Clorhidrato J = 2,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,10 (1H, s a), 9,60 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,92-1,07 (1H, m), 1,07-1,88 (13H, m), 2,60-3,01 (4H, m), 3,10-4,92 885 (2H, a), 6,45 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), Fumarato 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 0,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,12 (4H, m), 1,16-1,44 (6H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 2,20-2,30 886 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, - m), 7,04 (1H, dd, J = 1,8, 11,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,15 (4H, m), 1,15-1,39 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,69 (3H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 2,23-2,34 (1H, m), 2,65 (1H, d, 887 J = 11,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,76 - (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99-1,42 (6H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,72-2,05 (1H, m), 2,75-3,11 (3H, m), 3,16-3,40 (1H, a), 4,95-6,80 (1H, a), 888 6,95-7,11 (2H, m), 7,12-7,21 (1,25H, m), 7,33 2 Clorhidrato (0,5H, s), 7,51 (0,25H, s), 8,08 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 9,64 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99-1,12 (4H, m), 1,20-1,43 (7H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 889 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,76-2,85 (1H, - m), 2,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,92 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 0,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,01-1,15 (4H, m), 1,20-1,45 (7H, m), 1,67-1,90 (4H, m), 2,44-2,53 890 (1H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = - 11,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,6, 11,5 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 0,9 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 98 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,83-1,43 (26H, m), 1,52 (3H, s), 1,55-1,91 (7H, m), 2,34-2,61 (2H, m), 891 2,80-3,00 (2H, m), 6,69-6,84 (3H, m), 7,24 (1H, d, - J = 3,2 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,76-1,40 (26H, m), 1,52 (3H, s), 1,56-1,95 (7H, m), 2,36-2,64 (2H, m), 892 2,80-3,01 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = - 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,1 Hz).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,98-1,17 (23H, m), 1,17-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,84 (3H, quint., J = 893 7,5 Hz), 2,27-2,38 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = - 11,2 Hz), 2,77-2,85 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,40 (26H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,80 (4H, m), 1,95-2,06 (3H, m), 894 2,30-2,39 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,3 Hz), - 2,79-2,89 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 99 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,77-0,92 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,08-1,35 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,47-1,58 (2H, 895 m), 1,58-1,82 (3H, m), 2,27-2,48 (2H, m), 2,60-2,85 - (2H, m), 6,47 (1H, s a), 6,58-6,65 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,3, 10,9 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,6 Hz), 11,47 (1H, s).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,77-0,99 (4H, m), 1,08-1,90 896 (11H, m), 2,21-2,46 (2H, m), 2,58-2,85 (2H, m), 3,86 - (3H, s), 6,38 (1H, s a), 6,47-6,63 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 2,6 Hz), 11,07 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,91-1,08 (1H, m), 1,08-1,60 (11H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 1,78-1,90 (1H, m), 2,60-2,71 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,7 Hz), 897 2,90-3,05 (2H, m), 6,39 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,47 1/2 Fumarato (1H, s), 7,42-7,49 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18-10,97 (2H, a), 11,59 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,81-1,02 (4H, m), 1,10-1,36 (6H, n), 1,36-2,05 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,75 (1H, 898 d, J = 11,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,7, 8,6 Hz), 7,03 (1H, - s), 7,27 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz) II. 93-12,33 (1H, a).

Tabla 100 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,13 (5H, m), 1,25-1,45 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,62-1,85 (3H, m), 2,08-2,19 (1H, m), 2,66-2,78 (2H, m), 2,85-2,94 899 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,85 (3H, s), - 6,46 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,4 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,91-1,62 (11H, m), 1,62-1,84 (2H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,65-2,83 (2H, m), 2,99-3,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,41 (1H, 900 d, J = 3,4 Hz), 6,48 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = Fumarato 3,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35-11,00 (2H, a) Tabla 101 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,86-1,01 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,51-1,76 (7H, m), 1,72-2,10 (3H, m), 2,67-2,81 901 (2H, m), 2,81-3,00 (5H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 6,65-7,10 2 Clorhidrato (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,03-9,20 (1H, m), 9,59-9,77 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,04 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,48-1,80 (7H, m), 1,90-2,10 (3H, m), 2,65-3,05 902 2 Clorhidrato (7H, m), 3,05-3,22 (1H, m), 4,90-6,25 (1H, a), 6,94 (1H, s), 7,11 (1H, s), 9,21 (1H, s a), 9,70 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,22-1,43 903 (4H, m), 1,43-1,79 (7H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,58-3,40 2 Clorhidrato (6H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,30-6,20 (1H, a), 6,50-7,45 (3H, m), 8,65-9,38 (1H, a), 9,38-9,92 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,13 (1H, m), 1,13-1,42 (5H, m), 1,49-1,66 (6H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 1,93-2,05 904 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2 Clorhidrato 3,08-3,20 (1H, m), 4,35-4,68 (1H, a), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,98-9,20 (1H, a), 9,60-9,85 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 102 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,04 (2H, m), 1,04-1,13 (21H, m), 1,15-1,37 (6H, m), 1,38 905 (3H, s), 1,52-1,75 (4H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 6,76-6,81 (2H, m), 6,92-6,97 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,88-1,14 (23H, m), 1,16-1,37 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,60-1,77 906 (4H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 6,60-6,65 (2H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 7,07-7,14 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,15 (23H, m), 1,17-1,40 (9H, m), 1,52-1,75 (4H, m), 907 2,10-2,17 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,70-2,77 (2H, m), 6,69-6,74 (1H, m), 6,78-6,87 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,81-1,38 (29H, m), 1,39 (3H, s), 1,58-1,76 (4H, m), 2,23-2,32 908 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 4,79 (2H, s), 7,02-7,08 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,75-1,35 (29H, m), 1,37 (3H, s), 1,62-1,78 (4H, m), 2,22-2,30 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,71-2,85 909 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 6,86 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,75-1,39 (32H, m), 1,53-1,75 (4H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,56 910 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,68-2,77 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).

ES 2 553 387 T3   RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,09 (23H, m), 1,09-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,50-1,75 (4H, m), 2,11-2,19 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 911 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, m), 4,95 (2H, s), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz).

Tabla 103 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,12-1,37 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 912 1,66-1,78 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), - 2,69-2,83 (2H, m), 3,15-4,30 (2H, a), 6,72-6,79 (2H, m), 6,95-7,01 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,09-1,35 (6H, m), 1,40-1,52 (1H, m), 1,52-1,70 (4H, m), 2,12-2,25 913 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,66 (1H, d, - J = 11,0 Hz), 6,40-6,51 (3H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 9,21 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,05-1,38 (5H, m), 1,38-1,62 (6H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,86 914 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,95-3,06 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,45 1/2 Fumarato (2H, s), 4,65-5,60 (1H, a), 6,46 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,59-10,40 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-0,99 (4H, m), 1,05-1,32 (6H, m), 1,41-1,50 (1H, m), 1,50-1,65 (3H, m), 2,05-2,14 915 (1H, m), 2,47 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,53-2,62 (2H, m), - 2,95-3,65 (1H, a), 6,67-6,72 (1H, m), 6,79-6,87 (2H, m), 8,65-10,50 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,10 (5H, m), 1,15-1,42 (6H, m), 1,56-2,05 (5H, m), 2,25-2,15 (1H, m), 2,56-2,65 916 - (1H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 4,64 (2H, s), 7,04-7,10 (2H, m), 7,25-7,32 (2H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,44 (11H, m), 1,44-2,20 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,4 Hz), 917 2,72-2,86 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,0, - 12,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,11 (4H, m), 1,14-1,42 918 (6H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,57 (1H, d, - J = 11,2 Hz), 2,67-2,80 (2H, m), 2,81-3,38 (2H, a), 6,89-6,97 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 0,5. 1,9 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,78-0,93 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,04-1,32 (6H, m), 1,37-1,66 (5H, m), 2,05-2,14 (1H, 919 m), 2,45-2,62 (3H, m), 4,43 (2H, s), 4,65-5,20 (1H, a), - 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,81-9,28 (1H, a).

Tabla 104 Configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,03 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,45-1,66 (6H, m), 1,67-1,89 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,26 (3H, 920 -CH3 -H -H -H -H m), 2,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,80 (1H, Clorhidrato d, J = 12,5 Hz), 2,88-3,00 (1H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 9,04 (1H, s a), 9,58 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,87-1,02 (1H, m), 1,10-1,24 (1H, m), 1,24-1,40 (4H, m), 1,40-1,64 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,21 (3H, 921 -CH3 -CH3 -H -H -H s), 2,22 (3H, s), 2,59 (1H, d, J = Clorhidrato 12,5 Hz), 2,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,86-2,95 (1H, m), 3,15-3,37 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,07-1,15 (1H, m), 9,11 (1H, s a), 9,65 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,22-1,65 (10H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,38-3,61 922 -H -F -CN -H -H (4H, m), 3,78 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,83 2 Clorhidrato (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 13,7 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,93-9,15 (1H, m), 9,51-9,71 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,15 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 923 -H -H -OCF (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,01 (1H, d, 3 -H -H 2 Clorhidrato J = 12,5 Hz), 3,11-3,25 (1H, m), 5,42-6,30 (1H, a), 7,20-7,27 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 9,02-9,20 (1H, m a), 9,60-9,80 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,04-1,20 (1H, m), 1,20-1,41 (5H, m), 1,49-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,85-3,11 924 -H -F -OCF3 -H -H (3H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 5,10-6,60 2 Clorhidrato (1H, a), 7,00-7,15 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 9,09 (1H, s a), 9,71 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,11 (1H, m), 1,11-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,48-1,65 (6H, m), 1,65-1,76 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 2,75-2,90 925 -H -H -OCHF2 -H -H (2H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2 Clorhidrato 3,10-3,23 (1H, m), 4,85-5,90 (1H, a), 7,01 (0,25H, s), 7,13-7,22 (4,5H, m), 7,38 (0,25H, s), 9,06 (1H, s a), 9,63 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,42 (6H, m), 1,50-1,66 (6H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,81-2,94 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 926 -H -Cl -OCHF2 -H -H 3,10-3,23 (1H, m), 3,88-4,25 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,05-9,22 (1H, m), 9,62-9,80 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,16 (1H, m), 1,16-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,84-2,97 (2H, m), 3,04 (1H, d, 927 -H -OCHF2 -H -H -H J = 12,5 Hz), 3,11-3,25 (1H, m), 6,89 2 Clorhidrato (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,30-9,30 (2H, a), 9,69-9,89 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,04-1,40 (6H, m), 1,50-1,69 (6H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 1,92-2,04 (1H, m), 2,78-2,89 928 -H -OCHF2 -Cl -H -H (1H, m), 2,89-3,06 (2H, m), 3,15-3,27 Clorhidrato (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,81-9,11 (1H, m), 9,40-9,69 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,96 929 -H -OCHF2 -F -H -H (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,24 (1H, m), Clorhidrato 7,02-7,11 (2,25H, m), 7,27 (0,5H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 10,5 Hz), 7,46 (0,25H, s), 8,80-9,00 (1H, a), 9,39-9,58 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,15 (1H, m), 1,17-1,41 (5H, m), 1,48-1,82 (7H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,01 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,08-3,25 (1H, m), 930 -H -CN -OCHF2 -H -H 4,00-4,60 (1H, a), 7,39 (1H, t, J = 2 Clorhidrato 72,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90-9,10 (1H, a), 9,40-9,65 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,42 (6H, m), 1,42-1,80 (7H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,10 (1H, d, J = 13,0 Hz), 931 -H -F -OCHF2 -F -H 3,17-3,29 (1H, m), 3,55-3,85 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,97-7,06 (2,25H, m), 7,19 (0,5H, s), 7,37 (0,25H, s), 8,90-9,07 (1H, a), 9,51-9,70 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,80 (13H, m), 1,91-2,14 (1H, m), 2,61-3,50 (4H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 4,61-6,20 932 -H -H -OCH2CHF2 -H -H (1H, a), 6,39 (1H, tt, J = 3,4, 54,5 Hz), 2 Clorhidrato 6,85-7,65 (4H, m a), 8,84-10,20 (2H, a). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,09 (4H, m), 1,15-1,44 (7H, m), 1,57-1,78 (4H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,56 (1H, d, 933 -H -F -OCH2CHF2 -H -H J = 11,1 Hz), 2,70-2,79 (2H, m), 4,21 - (2H, dt, J = 4,2, 13,1 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,84-6,95 (2H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,10 (4H, m), 1,15-1,41 (7H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,57 (1H, d, 934 -H -Cl -OCH J = 11,0 Hz), 2,68-2,79 (2H, m), 4,20 2CHF2 -H -H - (2H, dt, J = 4,2, 13,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,47-1,63 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,21 (3H, m), 2,70-2,87 (2H, m), 2,96 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,07-3,22 935 -H -CH3 -OCHF2 -H -H (1H, m), 4,40-6,50 (1H, a), 6,94 2 Clorhidrato (0,25H, s), 6,97-7,03 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,09-7,15 (1,5H, m), 7,31 (0,25H, s), 9,01 (1H, s a), 9,56 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,40 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,78-2,95 (2H, m), 2,98-3,22 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 936 -H -OCH3 -OCHF2 -H -H 7,8 Hz), 6,80-6,93 (1,25H, m), 7,01 2 Clorhidrato (0,5H, s), 7,11-7,21 (1,25H, m), 7,21-7,75 (1H, a), 9,14 (1H, s a), 9,77 (1H, s a).

Tabla 105 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,60 (10H, m), 1,60-1,86 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 14,2 Hz), 937 3,41-3,66 (2H, m), 3,88 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,32-7,05 (1,5H, a), Oxalato 7,18 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,45-9,40 (1,5 H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 106 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,17 (23H, m), 1,17-1,40 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,68 (1H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 938 2,32-2,41 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,85 (1H, - m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57-7,64 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,82-1,18 (23H, m), 1,20-1,40 (6H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,70 (1H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 (1H, 939 m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), - 7,09-7,15 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,61-7,68 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,41 (29H, m), 1,43 (3H, s), 1,59-1,70 (1H, m), 1,70-1,80 (3H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,89 (1H, d, J 940 = 11,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = - 2,1,9,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,75-1,42 (29H, m), 1,44 (3H, s), 1,58-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,91 941 (3H, s), 5,19-5,27 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = - 9,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,18 (23H, m), 1,18-1,40 (6H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,77 (4H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 2,87 (1H, d, J 942 - = 11,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,94 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s).

ES 2 553 387 T3   Tabla 107 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,03 (4H, m), 1,10-1,37 (6H, m), 1,45-1,68 (5H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,62-2,71 (1H, m), 2,73 (1H, d, J = 10,9 Hz), 943 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), - 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,04 (4H, m), 1,12-1,37 (6H, m), 1,45-1,74 (5H, m), 2,32-2,41 (1H, m), 2,60 (1H, d, 944 J = 11,1 Hz), 2,63-2,72 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,1 Hz), - 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,62 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,40 (6H, m), 1,51-1,75 (4H, m), 2,35-2,48 (1H, m), 2,60-2,88 945 (3H, m), 2,96-3,88 (1H, a), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 - (1H, dd, J = 2,1,9,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92-11,38 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,12 (4H, m), 1,15-1,41 (6H, m), 1,54-1,80 (4H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,70-2,87 946 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,03-4,36 (1H, a), - 7,08-7,18 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,89-11,11 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (4H, m), 1,13-1,37 (6H, m), 1,47-1,70 (5H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,64-2,73 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 11,0 Hz), 947 3,88 (3H, s), 4,81 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,88 (2H, d, J = - 5,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,50 (9H, m), 1,53-1,73 (3H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,58-2,70 (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,61 1/2 948 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,22 Fumarato (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s).

ES 2 553 387 T3   Tabla 108 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,12-1,62 (9H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,42- 2,50 949 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = - 11,3 Hz), 2,91-3,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43- 7,54 (2H, m), 8,21-8,26 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,26-1,44 (5H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 1,56-1,77 (5H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 950 12,4 Hz), 2,98-3,08 (2H, m), 3,33-3,50 (1H, m), 7,28 Clorhidrato (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 7,97-8,03 (1H, m), 8,43-8,52 (1H, m), 9,10-9,25 (1H, a), 9,62-9,77 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,30 (2H, m), 1,30-1,45 (4H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,65-1,85 (5H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 12,6 Hz), 951 3,05-3,20 (2H, m), 3,41- 2 3,57 (1H, m), 3,93-4,29 Clorhidrato (1H, a), 7,61-7,77 (5H, m), 7,98-8,05 (1H, m), 8,55-8,61 (1H, m), 8,77-8,88 (2H, m), 9,19-9,35 (1H, m), 9.669,81 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,45 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,85-3,40 (4H, 952 m), 3,87 (3H, s), 7,05-7,26 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 2,5 Hz), 7,42-7,73 (1H, a), 7,73-7,90 (2H, m), 8,75-9,60 (2H, a), 9,60-10,15 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,10-1,70 (12H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 2,62-2,81 (3H, 953 m), 2,98-3,12 (1H, m), 3,20-3,45 (4H, m), 6,46 (1H, s), 1/2 Fumarato 7,15-7,35 (3H, m), 7,35-7,52 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05-9,35 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,45 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,91-3,08 (2H, 954 m), 3,08-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,15-9,10 (1H, a), 9,17-9,40 (1H, m), 9,69-9,89 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,80-0,98 (1H, a), 1,03-1,17 (4H, m), 1,22-1,47 (6H, m), 1,63-1,74 (1H, m), 1,74-1,89 (3H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 955 11,5 Hz), 2,81-2,90 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,5 Hz), - 7,38-7,44 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,76-7,81 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,45 (6H, m), 1,55-1,90 (7H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 3,08-3,40 (4H, 956 m), 4,52-5,08 (1H, a), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 2 Clorhidrato 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 9,10-9,25 (1H, a), 9,60-9,75 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,45 (6H, m), 1,50-1,80 (7H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,90-3,30 (4H, 957 m), 3,95 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,23-7,34 2 Clorhidrato (1H, a), 7,38-7,49 (2H, m), 7,48-7,65 (1H, a), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,10-9,36 (1H, a), 9,60-9,88 (1H, a), 10,00-11,50 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,48 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1.981-2,10 (1H, m), 2,95-3,10 958 (2H,m ),3,10-3,21 (1H, m), 3,21-3,85 (1H, m), 3,99 2 Clorhidrato (3H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,5, 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,20 (1H, s a), 9,72 (1H, s a), 9,89-10,70 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,43 (6H, m), 1,56-1,80 (7H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,95-3,06 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,17-3,30 (1H, m), 959 6,05-7,25 (1H, a), 7,36 (1H, dd, J = 1,9, 8,8 Hz), 7,49 2 Clorhidrato (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,15-9,34 (1H, a), 9,69-9,85 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,19 (5H, m), 1,24-1,44 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,59-1,73 (1H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,73 960 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 3,02 (1H, d, J - = 11,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,94-7,99 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,34 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,15-1,48 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,95-2,09 (1H, m), 2,91-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 3,70-4,4.10 961 (1H, a), 7,16 (0,25H, s), 7,32-7,40 (2,5H, m), 7,53 2 Clorhidrato (0,25H, s), 7,62-7,70 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz).9,05-9,25 (1H, a), 9,54-9,78 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,05-1,50 (6H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,40-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 3,16-3,31 (1H, m), 3,65-4,25 962 (4H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,56 (1H, s), 2 Clorhidrato 7,65 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s), 9,05-9,35 (1H, a), 9,53-9,84 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,46 (6H, m), 1,54-1,80 (7H, m), 1,97-2,08 (1H, m), 2,95-3,17 (3H, m), 3,17-3,31 1H, m), 4,65-4,45 (1H, a), 7,46-7,50 963 (1H, m), 7,57-7,67 (3H, m), 7,97-8,04 (1H, m), 2 Clorhidrato 8,07-8,15 (1H, m), 9,13-9,35 (1H, a), 9,62-9,80 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,47 (6H, m), 1,53-1,82 (7H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,93-3,17 (3H, 964 m), 3,17-3,30 (1H, m), 4,30-4,85 (1H, a), 7,15 (1H, dd, 2 Clorhidrato J = 1,6, 12,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,51-7,64 (2H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,10-9,30 (1H, a), 9,67-9,85 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,17-1,52 (7H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,68-1,79 (3H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,69 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,77-2,86 965 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,28 (2H, dt, J = 4,1, - 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 4,1, 55,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,72 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,15 (4H, m), 1,20-1,70 (8H, m), 1,70-1,88 (3H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,79-2,88 (1H, m), 2,93 (1H, d, J 966 = 11,4 Hz), 4,29 (2H, dt, J = 4,2, 13,1 Hz), 6,15 (1H, tt, - J = 4,1,55,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65-7,74 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,91-1,05 (1H, m), 1,07-1,36 (5H, m), 1,36-1,63 (12H, m), 1,63-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,71 (1H, d, 967 J = 12,0 Hz), 2,86 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,92-3,02 (1H, Fumarato m), 4,78 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz). 9,52-11,33 (1H, a).

Tabla 109 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,26-1,41 (4H, m), 1,47-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 968 12,4 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 7,15 Clorhidrato (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,91-9,09 (1H, m a), 9,54-9,70 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm (80 ºC): 1,03-1,46 (6H, m), 1,50-1,79 (7H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,53 (3H, 969 s), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), Clorhidrato 3,12-3,27 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,62-7,68 (2H, m), 9,25 (1H, s a), 9,75 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,41 (6H, m), 1,40-1,76 (7H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 970 12,4 Hz), 2,93-3,01 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = Clorhidrato 12,4 Hz), 3,28-3,44 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 4,0, 5,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,04-9,19 (1H, m a), 9,63-9,75 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,43 (6H, m), 1,45-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 971 12,4 Hz), 2,94-3,06 (2H, m), 3,26-3,43 (1H, m), 7,28 Clorhidrato (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,12 (1H, s a), 9,66 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,92-1,80 (13H, m), 1,36-2,05 (1H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,94 (3H, s), 972 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 Clorhidrato (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,81 (1H, s a), 9,31 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,15 (1H, m), 1,15-1,3 (1H, m), 1,3-1,45 (5H, m), 1,5-1,7 (6H, m), 1,7, 1,8 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,85-3,1 (3H, m), 973 Clorhidrato 3,2-3,4 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,70-7,77 (2H, m), 8,84 (1H, a), 9,28 (1H, a).

Tabla 110 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,10-1,41 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,75-3,09 (3H, m), 3,09-3,30 974 (1H, m), 6,58 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,19 Clorhidrato (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,00 (1H, s a), 9,59 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,44 (6H, m), 1,44-1,79 (7H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,42 (3H, d, J 975 = 0,9 Hz), 2,78-3,30 (4H, m), 3,78-4,64 (1H, a), 6,55 2 Clorhidrato (1H, s), 7,04 (1H, s a), 7,32 (1H, s a), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,91-9,35 (1H, a), 9,54-9,90 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,14-1,42 (5H, m), 1,43-1,77 (7H, m), 1,93-2,03 976 (1H, m), 2,72-3,12 (3H, m), 3,27 (1H, s a), 7,08 (1H, Clorhidrato s a), 7,24 (1H, s a), 8,14 (1H, s), 8,95 (1H, s a), 9,57 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,86-1,13 (5H, m), 1,13-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,20-2,30 (1H, m), 2,65 (1H, d, J 977 - = 11,1 Hz), 2,74-2,85 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,42 (6H, m), 1,49-1,78 (7H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,82-2,97 978 (2H, m), 3,04-3,25 (2H, m), 6,55-7,25 (3H, m), 7,30 2 Clorhidrato (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,11-9,30 (1H, m), 9,70-9,88 (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,45-1,78 (7H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,02-3,24 (2H, m), 3,78-4,47 (1H, a), 7,05 979 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,44 2 Clorhidrato (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,15 (1H, s a), 9,66 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,12-1,84 (13H, m), 2,55-2,95 (4H, m), 3,10-4,75 980 (2H, a), 6,43 (3H, s), 7,34 (1H, dd, J = 2,1,8,9 Hz), Fumarato 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 0,8 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,15 (4H, m), 1,15-1,45 (6H, m), 1,48-1,80 (5H, m), 2,21-2,30 981 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,75-2,85 (2H, - m), 7,04 (1H, dd, J = 1,8, 11,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,15 (4H, m), 1,15-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,70 (3H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,66 (1H, d, J 982 = 11,1 Hz), 2,75-2,86 (2H, m), 4,01 (3H, s), 6,76 - (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99-1,42 (6H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,72-2,05 (1H, m), 2,75-3,11 983 (3H, m), 3,16-3,40 (1H, a), 4,95-6,80 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,95-7,11 (2H, m), 7,12-7,21 (1,25H, m), 7,33 (0,5H, s), 7,51 (0,25H, s), 8,08 (1H, s a), 9,05 (1H, s a), 9,64 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99-1,12 (4H, m), 1,20-1,43 (7H, m), 1,62-1,83 (4H, m), 2,34-2,42 984 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,76-2,85 (1H, - m), 2,91 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,92 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 0,9 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,01-1,15 (4H, m), 1,20-1,45 (7H, m), 1,67-1,90 (4H, m), 2,44-2,53 985 (1H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,98 (1H, d, J = - 11,9 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,6, 11,5 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 0,9 Hz).

Tabla 111 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,83-1,44 (26H, m), 1,52 (3H, s), 986 1,55-1,90 (7H, m), 2,36-2,62 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), - 6,69-6,84 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,80-1,38 (26H, m), 1,42 (3H, s), 1,58-1,77 (4H, m), 2,01 (3H, sexteto, J = 7,5 Hz), 2,25-2,34 987 (1H, m), 2,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,75-2,85 (2H, m), 7,11 - (1H, dd, J = 2,1,9,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,76-1,40 (26H, m), 1,52 (3H, s), 988 1,56-1,94 (7H, m), 2,35-2,64 (2H, m), 2,79-3,01 (2H, m), - 3,88 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,20 (22H, m), 1,20-1,45 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,90 (7H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 989 2,57-2,68 (2H, m), 2,83-2,95 (1H, m), 3,26 (1H, d, J = - 11,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,2 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,17 (23H, m), 1,17-1,40 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,84 (3H, quint, J = 7,5 Hz), 2,28-2,37 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 990 11,2 Hz), 2,76-2,85 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,27 - (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,89-1,40 (26H, m), 1,43 (3H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,95-2,07 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 991 2,58 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,80-2,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = - 1,6, 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Tabla 112 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,77-0,92 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,09-1,35 (3H, m), 1,40 (3H, s), 1,46-1,57 (2H, m), 992 1,58-1,83 (3H, m), 2,29-2,47 (2H, m), 2,60-2,85 (2H, m), - 6,47 (1H, s a), 6,58-6,65 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8,3, 11,0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,7 Hz), 11,47 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,83-1,00 (4H, m), 1,08-1,34 (6H, m), 1,41-1,67 (5H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,55 (1H, d, 993 J = 10,8 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, - 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12,25 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-0,99 (4H, m), 1,08-1,90 994 (11H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,58-2,86 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,38 (1H, s a), 6,47-6,66 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 2,5 Hz), 11,07 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,25-1,65 (7H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 1,86-2,03 (2H, m), 2,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,96-3,21 (3H, m), 6,39 (1H, 995 d, J = 2,6 Hz), 6,49 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), Fumarato 7,33-7,38 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,35-11,15 (1H, a), 11,58 (1H, s).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,23 (1H, m), 1,23-1,38 (4H, m), 1,38-1,60 (6H, m), 1,63-1,75 (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,72-2,85 (2H, m), 3,00-3,13 1/2 996 (2H, m), 6,38-6,43 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,43-7,48 (1H, Fumarato m), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35-11,30 (2H, a), 11,61 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,10-1,36 (6H, m), 1,35-2,10 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,56 (1H, d, 997 J = 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,75 (1H, d, J = 11,0 Hz), - 6,91 (1H, dd, J = 1,2, 8,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz) 11,93-12,33 (1H, a).

Tabla 113 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,72-1,19 (5H, m), 1,25-1,45 (3H, m), 1,48 (3H, s), 1,65-1,82 (3H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 998 2,65-2,80 (2H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = - 11,9 Hz), 3,85 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,3 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,60 (11H, m), 1,60-1,83 (2H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,65-2,83 (2H, m), 3,00-3,10 999 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,48 (2H, s), Fumarato 7,50 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35-10,85 (2H, a).

Tabla 114 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,87-1,00 (1H, m), 1,15-1,40 (5H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 1,90-2,11 1000 (3H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,80-3,05 (5H, m), 2 Clorhidrato 3,09-3,25 (1H, m), 3,48 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,90-9,10 (1H, m), 9,40-9,64 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,04 (1H, m), 1,20-1,40 (5H, m), 1,46-1,78 (7H, m), 1,88-2,09 1001 (3H, m), 2,64-3,00 (7H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,25-3,50 (1H, a), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,70-9,10 (1H, s a), 9,15-9,55 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,21 (2H, m), 1,22-1,43 (4H, m), 1,43-1,80 (7H, m), 1,90-2,10 1002 (1H, m), 2,58-3,40 (6H, m), 4,52 (2H, t, J = 2 Clorhidrato 8,6 Hz), 5,35-6,40 (1H, a), 6,55-7,60 (3H, m), 8,60-10,20 (2H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,13 (1H, m), 1,13-1,40 (5H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,65-1,77 (1H, m), 1,91-2,06 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 1003 2,99 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,08-3,21 (1H, m), 2 Clorhidrato 4,05-5,00 (1H, a), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,94-9,20 (1H, a), 9,55-9,85 (1H, a).

Tabla 115 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,78-1,04 (2H, m), 1,04-1,14 (21H, 1004 m), 1,15-1,35 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,51-1,75 (4H, m), - 2,12-2,20 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 6,76-6,81 (2H, m), 6,92-6,97 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,15 (23H, m), 1,15-1,37 (6H, 1005 m), 1,38 (3H, s), 1,60-1,77 (4H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 2,58 - (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,72-2,82 (2H, m), 6,60-6,65 (2H, m), 6,65-6,70 (1H, m), 7,07-7,13 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,75-1,13 (23H, m), 1,13-1,39 (9H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 1006 - 11,2 Hz), 2,69-2,78 (2H, m), 6,68-6,74 (1H, m), 6,77-6,86 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,92-1,38 (29H, m), 1,39 (3H, s), 1007 1,58-1,76 (4H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,3 Hz), - 2,71-2,82 (2H, m), 4,79 (2H, s), 7,02-7,08 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm:0,72-1,35 (29H, m), 1,36 (3H, s), 1,60-1,78 (4H, m), 2,21-2,30 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1008 2,71-2,84 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), - 6,86 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm:0,72-1,39 (32H, m), 1,52-1,75 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, 1009 m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,08 - (1H, d, J = 2,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,86-1,09 (23H, m), 1,09-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, s), 1,50-1,75 (4H, m), 2,11-2,19 (1H, m), 2,57 1010 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,67-2,77 (2H, m), 4,95 (2H, s), 6,67 (1H, - d, J = 2,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz).

Tabla 116 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,09 (3H, s), 1,12-1,39 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,55-1,66 (2H, m), 1,66-1,79 (2H, m), 1011 2,17-2,25 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,70-2,83 (2H, m), - 3,53-4,70 (2H, a), 6,73-6,79 (2H, m), 6,94-7,01 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-1,00 (4H, m), 1,09-1,35 (6H, m), 1012 1,40-1,52 (1H, m), 1,52-1,70 (4H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,44-2,55 - (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,39-6,51 (3H, m), 6,99-7,09 (1H, m), 9,21 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,03 (1H, m), 1,05-1,53 (10H, m), 1,53-1,62 (1H, m), 1,62-1,74 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,48-2,59 1013 (1H, m), 2,68 (1H, J = 11,8 Hz), 2,84 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,90-3,01 1/2 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = Fumarato 8,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,10-10,15 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,83-1,00 (4H, m), 1,05-1,31 (6H, m), 1,40-1,51 (1H, m), 1,51-1,65 (3H, m), 2,05-2,14 (1H, m), 2,47 (1H, d, J 1014 = 10,8 Hz), 2,53-2,62 (2H, m), 3,10-3,60 (1H, a), 6,67-6,73 (1H, m), - 6,79-6,87 (2H, m), 9,00-10,10 (1H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,84-1,12 (5H, m), 1,16-1,45 (6H, m), 1015 1,59-2,14 (5H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,72-2,85 - (2H, m), 4,64 (2H, m), 7,07 (2H, dd, J = 1,3, 8,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,44 (11H, m), 1,44-2,22 (5H, m), 1016 2,26-2,35 (1H, m), 2,62 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,72-2,87 (2H, m), 4,69 - (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,4 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,89-1,12 (4H, m), 1,14-1,43 (6H, m), 1,53-1,77 (4H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,2 Hz), 1017 2,67-2,80 (2H, m), 2,80-3,30 (2H, a), 6,89-6,96 (2H, m), 7,05-7,09 - (1H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,78-0,94 (1H, m), 0,95 (3H, s), 1,04-1,32 (6H, m), 1,39-1,66 (5H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,45-2,62 1018 (3H, m), 4,43 (2H, s), 4,70-5,15 (1H, a), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 - (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,80-9,30 (1H, a).

Tabla 117 Configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,03 (1H, m), 1,10-1,25 (1H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 1,45-1,66 (6H, m), 1,67-1,89 (1H, m), 1019 -CH 1,92-2,03 (1H, m), 2,26 (3H, m), 3 -H -H -H -H Clorhidrato 2,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,88-3,00 (1H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 9,04 (1H, s a), 9,58 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,02 (1H, m), 1,09-1,23 (1H, m), 1,24-1,40 (4H, m), 1,40-1,66 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1020 -CH 1,93-2,02 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3 -CH3 -H -H -H Clorhidrato 2,22 (3H, s), 2,60 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,76-2,95 (2H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,07-1,15 (1H, m), 9,07 (1H, s a), 9,61 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,65 (10H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,38-3,61 (3H, 1021 -H -F -CN -H -H m), 3,78 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,83 Fumarato (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 13,7 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,93-9,15 (1H, m), 9,51-9,71 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,15 (1H, m), 1,15-1,40 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 1022 -H -H -OCF3 -H -H 2,80-2,95 (2H, m), 3,01 (1H, d, J 2 Clorhidrato = 12,4 Hz), 3,11-3,25 (1H, m), 5,15-5,32 (1H, a), 7,20-7,27 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 9,10 (1H, s a), 9,68 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,04-1,20 (1H, m), 1,20-1,41 (5H, m), 1.479-1,78 (7H, m), 1,97-2,07 1023 -H -F -OCF (1H, m), 2,86-3,11 (3H, m), 3 -H -H 2 Clorhidrato 3,15-3,27 (1H, m), 4,45- 6,85 (1H, a), 7,00-7,16 (1H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,46- 7,55 (1H, m), 9,12 (1H, s a), 9,77 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,40 (6H, m), 1,49-1,77 (7H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,76-2,95 1024 -H -H -OCHF (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2 -H -H 2 Clorhidrato 3,10-3,23 (1H, m), 6,20-6,90 (1H, a), 7,01 (0,25H, s), 7,13-7,23 (4,5H, m), 7,38 (0,25H, s), 9,17 (1H, s a), 9,74 (1H, s a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,40 (6H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,10-3,23 1025 -H -F -OCHF (1H, m), 3,88-4,20 (1H, a), 2 -H -H 2 Clorhidrato 6,96-7,01 (1H, m), 7,02 (0,25H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,1 Hz), 7,20 (0,5H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,39 (0,25H, s), 9,08-9,22 (1H, m), 9,70-9,88 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,15 (1H, m), 1,15-1,41 (5H, m), 1,50-1,67 (6H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 2,78-2,95 (2H, m), 2,95-3,06 (1H, 1026 -H -Cl -OCHF2 -H -H m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50-4,05 2 Clorhidrato (1H, a), 7,15 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,90-9,20 (1H, a), 9,44-9,75 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,01-1,15 (1H, m), 1,15-1,42 (5H, m), 1,50-1,68 (6H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,96-2,06 (1H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 1027 -H -OCHF2 -H -H -H 2 Clorhidrato 6,89 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 2,1,8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,85-8,90 (1H, a), 9,00-9,25 (1H, a), 9,65-9,85 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,41 (6H, m), 1,49-1,80 (7H, m), 1,91-2,07 (1H, m), 2,78-2,90 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 1028 -H -OCHF2 -Cl -H -H 3,10-3,27 (1H, m), 3,90-4,65 (1H, 2 Clorhidrato a), 7,01-7,08 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,85-9,10 (1H, m), 9,39-9,70 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,47-1,65 (6H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87 (1H, d, J =12,5 Hz), 2,96 (1H, d, J 1029 -H -OCHF2 -F -H -H = 12,5 Hz), 3,10-3,24 (1H, m), Clorhidrato 7,02-7,11 (2,25H, m), 7,27 (0,5H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 10,5 Hz), 7,46 (0,25H, s), 8,80-9,00 (1H, a), 9,39-9,58 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,02-1,15 (1H, m), 1,17-1,40 (5H, m), 1,48-1,81 (7H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,01 (1H, d, J 1030 -H -CN -OCHF2 -H -H = 12,6 Hz), 3,08-3,25 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,70-4,20 (1H, a), 7,39 (1H, t, J = 72,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90-9,10 (1H, a), 9,35-9,70 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,08-1,40 (6H, m), 1,43-1,80 (7H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,88-2,99 (1H, m), 3,05 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1031 -H -F -OCHF 3,09 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2 -F -H 2 Clorhidrato 3,17-3,30 (1H, m), 3,48-3,70 (1H, a), 6,97-7,06 (2,25H, m), 7,19 (0,5H, s), 7,37 (0,25H, s), 8,81-9,04 (1H, a), 9,45-9,65 (1H, a). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,98-1,85 (13H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,60-3,80 (4H, m), 1032 -H -H -OCH2CHF2 -H -H 4,20-4,40 (2H, m), 4,40-5,40 (1H, 2 Clorhidrato a), 6,38 (1H, tt, J = 3,4, 54,5 Hz), 6,85-7,70 (4H, m a), 8,84-10,40 (2H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,11 (4H, m), 1,14-1,41 (7H, m), 1,57-1,78 (4H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 1033 -H -F OCH2CHF2 -H -H 2,70-2,79 (2H, m), 4,21 (2H, dt, J - = 4,2, 13,1 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,77-6,83 (1H, m), 6,83-6,95 (2H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,11 (4H, m), 1,15-1,41 (7H, m), 1,55-1,77 (4H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 1034 -H Cl OCH2CHF2 -H -H 2,68-2,78 (2H, m), 4,20 (2H, dt, J = 4,2, 13,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 4,2, 55,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,5 Hz). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,12-1,40 (5H, m), 1,47-1,63 (6H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,95 (1H, d, J 1035 -H -CH3 -OCHF2 -H -H = 12,3 Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 2 Clorhidrato 4,60-5,40 (1H, a), 6,94 (0,25H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09-7,15 (1,5H, m), 7,31 (0,25H, s), 8,85-9,01 (1H, m), 9,40-9,55 (1H, m). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,00-1,40 (6H, m), 1,50-1,80 (7H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,75-2,94 (2H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,09-3,22 (1H, m), 3,82 (3H, s), 1036 -H -OCH3 -OCHF2 -H -H 6,08-6,65 (1H, a), 6,73 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 8,2 Hz), 6,80-6,89 (1,25H, m), 7,01 (0,5H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (0,25H, s), 9,09 (1H, s a), 9,72 (1H, s a).

Tabla 118 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (3H, m), 1037 1,4-1,55 (1H, m), 1,55-1,95 (8H, m), 1,95-2,05 (2H, 1/2 Fumarato m), 2,68 (1H, d, J = 11,9 Hz), 2,8-4,0 (5H, m), 6,55 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,14-7,22 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1:15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,17 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,41 (1H, a), 1038 3,45-3,58 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,82 - (1H, dd, J = 2,5, 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6 δ ppm: 0,95-1,5 (3H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,3 (6H, m), 2,3-2,7 (3H, m), 3,0-3,4 (1H, 1039 m), 3,59 (2H, a), 3,73 (1H, a), 7,07 (1H, a), 7,3-7,45 Clorhidrato (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,64 (1H, a), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,75-10,3 (2H, m).

Tabla 119 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,1-1,35 (3H, m), 1,4-1,55 (1H, 1040 m), 1,55-1,95 (8H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 1/2 Fumarato 11,9 Hz), 2,8-4,0 (5H, m), 6,55 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,14-7,22 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 0,95-1,1 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 1041 3,17 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,40 (1H, a), 3,45-3,5 (1H, m), 3,97 - (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,15 (2H, m), 1,3-1,4 (1H, m), 1,4-2,1 (11H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 11,1 Hz), 1042 3,17 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,41 (1H, a), 3,45-3,58 (1H, m), - 6,54 (1H, dd, J = 3,3, 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = - 2,5, 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 10,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,5 (3H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,3 (6H, m), 2,3-2,7 (3H, m), 3,0-3,4 (1H, m), 3,59 1043 (2H, a), 3,73 (1H, a), 7,07 (1H, a), 7,3-7,45 (1H, m), Clorhidrato Clorhidrato 7,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,64 (1H, a), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,75-10,3 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Tabla 120 Configuración relativa Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,90-2,30 (10H, m), 2,36-3,40 1044 (7H, m), 3,50-3,70 (1H, m), 7,30-7,55 (3H, m), 7,55-7,75 2 Clorhidrato (1H, m), 7,75-7,90 (3H, m), 9,75-10,40 (2H, a).

Tabla 121 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,0 (1H, m), 1,12-1,40 (2H, m), 1,42-1,63 (3H, m), 1,65-1,78 (1H, m), 1,84-1,97 (3H, m), 1,97-2,06 (1H, m).2,24-2,38 1045 (2H, m), 2,39-2,49 (1H, m), 2,73-2,93 (2H, m), 3,03 2 Clorhidrato (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,6 (1H, a), 7,15-7,25 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 9,37 (1H, a), 9,87 (1H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,1 (1H, m), 1,15-1,45 (3H, m), 1,45-1,95 (10H, m), 2,45-2,7 (3H, m), 2,80 (1H, dd, J = 1,7, 11,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,1 Hz), 1046 3,91 (3H, s), 7,08-7,15 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = - 2,1,8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,71 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,1 (1H, m), 1,1-1,45 (2H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1047 1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,25-2,65 (3H, m), 2 Clorhidrato 2,85-3,35 (2H, m), 3,6-4,35 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,3-10,3 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,8-1,0 (1H, m), 1,1-1,6(5H, m), 1,6-2,0(5H, m), 2,1-2,5 (3H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,95-3,13 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 1048 12,6 Hz), 6,56 (4H, s), 6,99-7,14 (2H, m), 7,20 (1H, 2 Fumarato dd, J = 8,6, 10,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,4 (5H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 122 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (1H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,25-2,4 (2H, m), 1049 2,4-2,6 (1H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 2 Clorhidrato 3,23 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,5-4,0 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 9,3-9,6 (1H, m), 9,85-10,1 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,1 (1H, m), 1,1-1,45 (3H, m), 1,45-1,95 (10H, m), 2,45-2,7 (3H, m), 2,80 1050 (1H, dd, J = 1,7, 11,2 Hz), 3,19 (1H, d, J = 11,2 Hz), - 3,91 (3H, s), 7,07-7,15 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,71 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,1 (1H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 1,4-1,65 (3H, m), 1,65-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,25-2,65 (3H, 1051 m), 2,8-3,45 (2H, m), 3,5-4,25 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, 2 Clorhidrato m), 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,3-10,3 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,8-0,95 (1H, m), 1,1-1,4 (3H, m), 1,45-1,6 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,7-1,9 (4H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 1052 2,35-2,5 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, 1,5 Fumarato m), 3,13 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,53 (3H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,6, 10,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,3 (4H, a).

Tabla 123 Configuración relativa Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,29 (1H, m), 1,29-1,38 (1H, m), 1,38-1,58 (3H, m), 1,62-1,86 1053 (4H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (3H, m), - 3,6-3,7 (1H, m), 6,74-6,82 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3 ) δ ppm: 1,14-1,36 (2H, m), 1,37-1,65 (3H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 1,77-1,91 1054 (2H, m), 3,01-3,17 (2H, m), 3,19-3,28 (3H, m), - 3,75-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,97-7,11 (3H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,97-1,14 (2H, m), 1,32-1,43 (1H, m), 1,43-1,67 (2H, m), 1,68-2,03 1055 (3H, m), 3,01-3,14 (2H, m), 3,25-3,43 (2H, m), 2 Fumarato 3,55-3,64 (1H, m), 3,66-3,77 (1H, m), 6,55 (4H, s), 6,68 (1H, a), 7,10 (1H, dd, J = 8,7, 10,7 Hz), 7,22 (1H, a), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,27 (5H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 4,95-1,15 (2H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 1,43-1,72 (3H, m), 1,94 (2H, a), 2,90-3,12 (2H, m), 3,19-3,30 (1H, m), 3,34-3,57 1056 (2H, m), 3,70-3,87 (1H, a), 6,53 (2H, s), 7,00 (1H, Fumarato a), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,5-7,65 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 5,4 Hz), 10,5 (3H, a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,18 (2H, m), 1,33-1,72 (5H, m), 1,72-1,91 (1H, m), 1,92-2,07 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 3,03-3,17 (1H, m), 1057 3,17-3,27 (1H, m), 3,38 (1H, a), 3,42-3,52 (1H, m), - 3,52-3,61 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,6H3 ), 7,21-7,28 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,40-7,47 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26-1,42 (2H, m), 1,42-1,63 (2H, m), 1,63-1,91 (3H, m), 1,91-2,04 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,24-3,42 (1H, m), 1058 3,47-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,06-4,19 Clorhidrato (1H, m), 6,95 (1H,dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,43’ (1H, d, J = 9,0 Hz). 9,00 (1H, a), 9,62 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,9-1,15 (2H, m), 1,25-1,4 (1H, m), 1,4-1,7 (3H, m), 1,91 (2H, a), 1059 2,82-2,92 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,15-3,60 Fumarato (7H, m), 6,52 (2H, s), 6,94 (1H, a), 7,15 (1H, dd, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,59 (1H, a), 7,83 (1H, d, J = 5,3 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,0-1,15 (2H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 1,4-1,65 (2H, m), 1,65-1,77 (1H, m), 1,78-1,98 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 1060 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,43 (1H, a), 3,7-3,8 (1H, Fumarato m), 6,53 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, s a), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,17-1,32 (2H, m), 1,34-1,56 (2H, m), 1,59-1,85 (3H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,95-3,14 (2H, m), 3,23-3,40 (3H, m), 1061 Fumarato 3,90-3,99 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,40 (3H, m), 1,40-1,55 (1H, m), 1,57-1,73 (2H, m), 1,73-1,87 1062 (2H, m), 2,85-3,03 (3H, m), 3,04-3,83 (4H, m), 1/2 Fumarato 3,85-3,93 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,35-7,41 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Tabla 124 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,23-1,43 (3H m ), 1,44-1,57 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 13,2 Hz); 1063 3,14-3,25 (2H, m), 3,81-3,90 - (4H, m), 4,22 (1H, d, J - = 13,1 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,02-7,09 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H ( CDCl3) δ ppm: 1,0-1,2 (2H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (3H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,75-3,2 (4H, m), 3,38 (1H, a), 3,60 (1H, a), 3,96 (3H, s), 4,19 1064 (1H, a), 6,54 (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 - (1H, a), 7,22-7,29 - (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Tabla 125 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,56 (5H, m), 1,65-1,76 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,20-3,28 (3H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,01 1065 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, - dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,22 (2H, m), 1,33-1,47 (1H, m), 1,47-1,70 (1H, m), 1,70-1,94 (2H, m), 1,94-2,19 (1H, m), 2,88-3,22 (2H, m), 3,27-3,48 1066 (2H, m), 3,59-3,78 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,69 (1H, a), 2 Clorhidrato 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,5 (1H, a), 9,00 (1H, a), 9,68 (1H, a).

Tabla 126 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,22-1,43 (3H m ), 1,45-1,56 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,08-2,27 (2H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,73-2,79 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, 1067 m), 2,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,14-3,25 (2H, m), 3,8-3,9 - (4H, m), 4,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,02-7,09 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm 1,0-1,2 (2H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,85 (3H, m), 2,05-2,5 (3H, m), 2,65-3,15 (4H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 3,60 (1H, a), 3,96 (3H, s), 4,05-4,4 (1H, 1068 m), 6,54 (1H, a), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, a), - 7,22-7,29 (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Tabla 127 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,56 (5H, m), 1,65-1,76 (2H, m), 1,76-1,89 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,28 (3H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, 1069 s), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), - 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,94-1,19 (2H, m), 1,35-1,47 (1H, m), 1,47-1,70 (1H, m), 1,70-1,91 (2H, m), 1,91-2,18 (1H, m), 3,0-3,25 (2H, m), 3,25-3,55 1070 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,88 (3H, s), 6,69 (1H, a), Clorhidrato 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, a), 9,56 (1H, a).

Tabla 128 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,19 (19H, m), 1,19-1,41 (6H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,67-1,82 (3H, m), 2,48-2,65 (2H, m), 2,94-3,09 (2H, m), 3,09-3,25 (2H, m), 7,09 (1H, 1071 - dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,1, 11,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,66 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,14 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20-1,45 (3H, m), 1,48-1,85 (8H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,17-3,30 1072 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = - 7,3 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,09-1,42 (21H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,54-2,64 1073 (1H, m), 2,95-3,10 (3H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 6,56 (1H, d, - J = 0,4, 3,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37-7,44 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,06 (1H, m), 1,05-1,25 (19H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,13 1074 (2H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 6,56 (1H, dd, - J = 0,7, 3,2 Hz), - 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 129 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,20-1,55 (4H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,66-1,86 (3H, m), 2,59-2,77 (2H, m), 1075 2,81-3,01 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,18-3,30 (2H, m), - 6,66-6,71 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 1,1,7,2 Hz), 7,10-7,21 (3H, m), 8,25 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,43 (3H, m), 1,43-1,65 (3H, m), 1,65-1,84 (2H, m), 2,42-2,53 (1H, m), 1076 2,53-2,66 (1H, m), 2,97-3,12 (3H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 6,51 - (1H, dd, J = 1,0, 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,81-0,96 (1H, m), 1,06-1,35 (3H, m), 1,43-1,57 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,01 (1H, s a), 1077 2,30-2,41 (2H, m), 2,75-2,97 (4H, m), 6,31-6,37 (1H, m), 6,80 - (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,89 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-0,98 (1H, m), 1,12-1,35 (3H, m), 1,48-1,73 (4H, m), 2,17 (1H, s a), 2,32-2,50 (2H, m), 1078 2,76-3,01 (4H, m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = - 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,56 (1H, s a).

Tabla 130 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,20-1,45 (3H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,68 (1H, 1079 m), 1,68-1,85 (3H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,95-3,10 - (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,12 (1H, m), 1,17-1,82 (8H, m), 2,48-2,64 (2H, m), 2,95-3,25 (4H, m), 3,90 1080 (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = - 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,70 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,15-1,69 (6H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 3,13-3,25 (1H, 1081 - m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,22 (2H, m), 1,22-1,37 (1H, m), 1,39-1,51 (1H, m), 1,51-1,68 (2H, 1082 m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,92-3,75 2 Clorhidrato (6H, m a), 4,30-5,75 (1H, a), 7,00-7,30 (2H, m), 7,30-7,52 (1H, m), 8,15 (1H, s), 9,45-10,15 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,10- 1,38 (2H, m), 1,49-1,66 (3H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,94-3,10 (1H, m), 3,10- 3,42 (5H, 1083 m), 3,53-4,15 (1H, a), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 2 Clorhidrato (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,51 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,52 (4H, m), 1,52-1,69 (2H, m), 1,69-1,81 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, 1084 m), 3,20-4,30 6H, m), 7,05 (1H, s), 7,25-7,70 (1H, m), 2 Clorhidrato 7,70-8,05 (2H, m), 8,14 (1H, s), 9,60-10,47 (2H, m). (1H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,19-1,45 (3H, m), 1,58-1,90 (5H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 1085 2,95-3,25 (4H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,36 - (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69-7,78 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,79-0,97 (1H, m), 1,05-1,56 (4H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, 1086 m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,79-3,19 (5H, m), 3,19-3,70 Fumarato (1H, a), 3,75 (3H, s), 6,37-6,56 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,30-7,14 (1H, m), 7,14-7,33 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,86-1,00 (1H, m), 1,04-1,47 (4H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,61-1,71 (1H, m), 1,77-1,86 (1H, m), 2,55-2,72 (2H, m), 2,92-3,16 1087 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,25-6,25 (1H, a), 6,35 (1H, dd, Oxalato J = 0,4, 3,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz). (2H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,11 (1H, m), 1,11-1,42 (3H, m), 1,53-1,82 (5H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, 1088 m), 3,75 (3H, s), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,1 Hz), - 6,98-7,03 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,87-1,02 (1H, m), 1,08-1,50 (4H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,57-2,76 (2H, m), 2,92-3,16 1089 (4H, m), 3,20-4,38 (1H, a), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, dd, Oxalato J = 1,9, 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz). (2H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Tabla 131 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,99-1,18 (19H, m), 1,20-1,41 (6H, m), 1,49-1,68 (2H, m), 1,68-1,82 (3H, m), 2,49-2,64 (2H, m), 1090 2,94-3,10 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, - 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,1, 11,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,66 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93-1,10 (1H, m), 1,14 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,20-1,45 (3H, m), 1,49-1,85 (8H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 1091 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,17-3,30 (2H, m), 6,74 - (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz).

RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,95-1,10 (1H, m), 1,10-1,41 (21H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 1092 2,95-3,10 (3H, m), 3,13-3,23 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 0,4, - 3,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,1,8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,37-7,44 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,06 (1H, m), 1,05-1,25 (19H, m), 1,25-1,45 (2H, m), 1,53-1,80 (8H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 1093 3,16-3,25 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 0,7, 3,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J - = 1,7, 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Tabla 132 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,09 (1H, m), 1,18-1,55 (4H, m), 1094 1,55-1,63 (1H, m), 1,66-1,85 (3H, m), 2,59-2,77 (2H, m), 2,81-3,01 - (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,18-3,30 (2H, m), - 6,67-6,71 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 1,1,7,2 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 8,15-8,47 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,11-1,43 (3H, m), 1,52-1,84 (5H, m), 2,42-2,52 (1H, m), 2,54-2,64 (1H, m), 2,97-3,10 1095 (3H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,0, 2,1 Hz), 7,06 (1H, - dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), - 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,81-0,95 (1H, m), 1,05-1,35 (3H, m), 1,41-1,57 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,05 (1H, s a), 2,30-2,41 (2H, 1096 m), 2,75-2,97 (4H, m), 6,30-6,38 (1H, m), - 6,80 (1H, dd, J = 1,8, - 8,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,89 (1H, s).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-0,99 (1H, m), 1,12-1,36 (3H, m), 1,48-1,76 (4H, m), 2,17 (1H, s a), 2,31-2,50 (2H, m), 2,76-3,01 (4H, 1097 m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = - 2,0, 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J - = 1,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s a).

Tabla 133 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,14 (1H, m), 1,20-1,45 (3H, m), 1,45-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 (3H, m), 1098 2,53-2,66 (2H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, - m), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,37-7,47 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74-7,82 (3H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,12 (1H, m), 1,17-1,45 (3H, m), 1,45-1,85 (5H, m), 2,49-2,64 (2H, m), 1099 2,95-3,25 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), - 7,31 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63-7,70 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,10 (1H, m), 1,15-1,69 (6H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,93-3,13 (3H, m), 3,13-3,25 (1H, 1100 m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = - 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,91-1,10 (1H, m), 1,10-1,37 (2H, m), 1,41-1,66 (3H, m), 1,66-1,79 (1H, 1101 m), 1,06-2,09 (1H, m), 2,95-3,55 (6H, m), 3,70-4,95 2 Clorhidrato (1H, a), 7,00-7,17 (1H, m), 7,17-7,40 (2H, m), 8,08-8,19 (1H, m), 9,33-9,90 (2H, m).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,92-1,09 (1H, m), 1,10-1,39 (2H, m), 1,47-1,68 (3H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,94-3,14 (1H, a), 3,14-3,50 1102 2 Clorhidrato (5H, m a), 4,05-5,03 (1H, a), 7,08-7,19 (1H, m), 7,25-7,36 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,70 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,12-1,51 (4H, m), 1,53-1,68 (2H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 2,07-2,19 (1H, 1103 m), 3,20-4,27 6H, m), 7,04 (1H, s), 7,30-7,65 (1H, m), 2 Clorhidrato 7,65-8,05 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,65-10,40 (2H, m). (1H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,00-1,13 (1H, m), 1,18-1,45 (3H, m), 1,58-1,90 (5H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 2,95-3,11 (2H, m), 3,11-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = 1104 - 2,5, 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,69-7,78 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,80-0,96 (1H, m), 1,05-1,56 (4H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,77-2,90 (1H, m), 2,90-3,19 1105 (4H, m), 3,19-3,70 (1H, a), 3,75 (3H, s), 6,37-6,54 Fumarato (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,14 (1H, m), 7,14-7,31 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,86-1,00 (1H, m), 1,04-1,47 (4H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,55-2,72 (2H, m), 2,90-3,16 1106 Oxalato (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,25-6,25 (1H, a), 6,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J =1,7, 8,6 Hz), 7,25-7,33 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz). (2H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,10 (1H, m), 1,10-1,44 (3H, m), 1,48-1,82 (5H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 1107 2,55-2,64 (1H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,15-3,25 (1H, - m), 3,75 (3H, s), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,1 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,87-1,02 (1H, m), 1,08-1,50 (4H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,54-2,76 (2H, m), 2,92-3,17 1108 (4H, m), 3,20-5,40 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), Oxalato 7,10 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,0 Hz). (2H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Tabla 134 Configuración relativa Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,22-1,52 (6H, m), 1,56-1,97 (4H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,75-2,95 (1H, 1109 m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,96-4,10 2 Clorhidrato (1H, m), 4,20-4,57 (1H, a), 6,91-7,01 (2H, m), 7,19-7,31 (2H, m), 8,69 (1H, s a), 10,11 (1H, s a).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,33 (6H, m), 1,48-1,58 (2H, m), 1,66-1,85 (4H, m), 2,68 (1H, t, J = 11,8 Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 3,3, 1110 11,4 Hz), 3,29-3,24 (1H, m), 3,76 (1H, td, J = 3,3, - 11,4 Hz), 3,88 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02-7,30 (2H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,17-1,36 (2H, m), 1,36-1,51 (4H, m), 1,62-2,00 (4H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,50-3,64 1111 (2H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,59-5,50 (1H, a), 7,17 2 Clorhidrato (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,38 (1H, s a), 7,62 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,68 (1H, s a), 10,12 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,99-1,17 (2H, m), 1,30-1,49 (4H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,75-1,98 (2H, m), 1,98-2,13 (1H, m), 3,12-3,28 (2H, m), 3,28-3,50 1112 (1H, m), 3,67-3,85 (2H, m), 6,67 (1H, dd, J = 3,4, Clorhidrato 8,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 10,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,6, 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz). 8,43 (1H, a), 9,94 (1H, a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,03-1,21 (2H, m), 1,37-1,48 (4H, m), 1,58-1,85 (3H, m), 1,95-2,14 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,36-3,55 (2H, m), 1113 3,64-3,76 (1H, m), 3,85-3,96 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = Clorhidrato 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,35-8,6 (1H, m), 9,82 (1H, a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 134 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,19-1,47 (7H, m), 1,59-1,67 (1H, m), 1,70-1,84 (3H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 10,3, 11,0 Hz), 1114 2,62-2,70 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,16-3,24 - (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,65 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,12 (4H, m), 1,15-1,46 (4H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 (11H, m), 2,42-2,51 (1H, m), 1115 2,59-2,70 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,25 - (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,30-7,37 (1H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Tabla 135 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-0,99 (4H, m), 1,13-1,35 (3H, m), 1,49-1,75 (4H, m), 1,99 (1H, s a), 2,32-2,50 (3H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 7,00-7,09 (2H, 1116 m), 7,19 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = - 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,56 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,57 (7H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, 1117 m), 3,00-3,40 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,4 Hz), 2 Clorhidrato 7,35-7,85 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, s a), 9,96 (2H, s a), 11,61 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 136 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,11 (4H, m), 1,17-1,58 (4H, m), 1,58-1,85 (4H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 1118 2,56-2,70 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), - 3,15-3,25 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,9 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,95-1,05 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15-1,5 (3H, m), 1,5-1,6 (1H, m), 1119 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, 1/2 Fumarato m), 2,85-4,35 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,8-7,9 (3H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,48 (4H, m), 1,58-1,69 (1H, m), 1,69-1,85 (3H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 10,2, 11,0 Hz), 1120 2,62-2,70 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = - 2,6, 8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,77 (2H, m).

Tabla 137 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,17 (4H, m), 1,17-1,49 (4H, m), 1,53-1,89 (4H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,55-2,71 (2H, m), 3,08 1121 (1H, dd, J = 2,8, 11,3 Hz), 3,13-3,26 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = - 2,0, 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d ,J = 8,6 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,02 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,54 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 1122 2,40-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 3,10 - (1H, dd, J = 2,8, 11,4 Hz), 3,15-3,26 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 0,7, 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,04 (1H, m), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,35 (2H, m), 1,35-1,49 (1H, m), 1,50-1,62 (2H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,65-2,84 (3H, m), 3,10 1123 (1H, dd, J = 2,9, 11,7 Hz), 3,21-3,34 (1H, m), 4,30-6,30 (1H, a), Fumarato 6,49 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Tabla 138 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,96-1,38 (6H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,06-2,17 (1H, m), 1124 3,01-3,20 (2H, m), 3,27-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 2 Clorhidrato 5,90-6,39 (1H, a), 7,05-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, s a), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,64 (1H, s a), 9,81 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,05-1,38 (5H, m), 1,38-1,75 (4H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,65-3,00 (3H, m), 1125 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,9 Hz), 3,30-3,47 (1H, m), 6,53 (2H, s), Fumarato 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H, no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,02-1,38 (6H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,50-1,79 (3H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 1126 3,10-3,29 (2H, m), 3,29-3,57 (2H, a), 3,57-3,73 (1H, a), 3,94 2 Clorhidrato (3H, s), 4,30-4,25 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s a), 7,31 (1H, s a), 7,93 (1H, s), 9,72 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,03-1,38 (6H, m), 1,40-1,79 (4H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,12-3,31 1127 (2H, m), 3,31-3,56 (2H, m), 3,56-3,77 (1H, m), 5,39-6,13 (1H, 2 Clorhidrato a), 7,08-7,21 (2H, m), 7,21-7,40 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,79 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,02-1,39 (6H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 1128 3,32-3,55 (2H, m), 3,55-3,74 (1H, m), 5,50-6,15 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,16-7,25 (1H, m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,55-10,05 (2H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,08-1,35 (5H, m), 1,35-1,60 (3H, m), 1,63-1,73 (1H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 1129 2,62-2,85 (3H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8, 11,8 Hz), 3,22-3,35 Fumarato (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 0,9, 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,09-1,55 (7H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 3,35-4,13 (5H, m), 4,13-5,22 (1H, a), 1130 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, s a), 7,81 (1H, s), 7,98 (1H, s a), 8,15 2 Clorhidrato (1H, s), 10,09 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,06 (1H, m), 1,15-1,38 (5H, m), 1,47-1,67 (3H, m), 1,67-1,80 (1H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 1131 2,80-3,30 (4H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,40-5,10 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,13-7,38 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05-9,58 (1H, a), 9,70-9,95 (1H, a).

Tabla 139 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,10 (4H, m), 1,13-1,65 (6H, m), 1,65-1,83 (2H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 1132 2,55-2,69 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), - 3,12-3,23 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 0,7, 3,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,09-1,35 (5H, m), 1,39-1,60 (3H, m), 1,64-1,76 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,79-2,94 1133 (2H, m), 3,01-3,11 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,75 Fumarato (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 0,6, 3,1 Hz), 6,51 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz). (3H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,82-0,92 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,34 (4H, m), 1,38-1,58 (2H, m), 1,59-1,75 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,37-2,49 (2H, 1134 m), 2,89 (1H, dd, J = 2,6, 10,8 Hz), 2,94-3,04 (1H, m), - 3,86 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-0,96 (1H, m), 1,01-1,35 (5H, m), 1,35-1,85 (4H, m), 1,85-1,96 (1H, 1135 m), 2,53-3,05 (3H, m), 3,05-3,23 (1H, m), 3,23-3,40 Fumarato (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,39-6,57 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17-7,28 (2H, m). (3H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,10 (1H, m), 1,10-1,35 (5H, m), 1,41-1,59 (3H, m), 1,64-1,78 (1H, m), 1,91-2,04 (1H, m), 2,75-3,04 (3H, m), 3,11 (1H, 1136 dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,32-3,46 (1H, m), 3,85 (3H, s), Fumarato 6,53 (2H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,42-7,49 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,7 Hz). (3H, no encontrado) Tabla 140 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,88-1,08 (4H, m), 1,15-1,57 (4H, m), 1137 1,60-1,68 (2H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,46 (1H, - dd, J = 10,4, 11,0 Hz), 2,55-2,63 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,10 (4H, m), 1,20-1,46 (4H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 2,46-2,67 (3H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 6,98 (1H, 1138 dd, J = 2,1,8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = - 8,5 Hz) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,11 (3H , d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,51-1,74 (3H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,64-2,74 (2H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,14 (1H, 1139 dd, J = 3,0, 11,9 Hz), 3,20-3,33 (1H, m), 6,51 (2H, s), 6,97-7,04 Fumarato (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 11,3 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,90-11,40 (2H, a), (1H no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,14-1,45 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 1,65-1,73 (1H, m), 1140 1,82-1,92 (1H, m), 2,58-2,81 (3H, m), 3,05 (1H, dd, J = 3,0, Fumarato 11,7 Hz), 3,19-3,30 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,11-7,18 (1H, m), 7,31-7,41 (2H, m), 9,00-11,60 (2H, a), (1H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Tabla 141 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,96-1,10 (4H, m), 1,13 (18H, d, J = 7,3 Hz), 1,19-1,50 (7H, m), 1,58-1,67 (1H, m), 1,68-1,84 (3H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 10,3, 11,0 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 3,12 1141 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,24 - (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59-7,65 (2H, m). RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94-1,12 (4H, m), 1,15-1,46 (4H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 1,68-1,85 (11H, m), 2,42-2,51 (1H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 2,7, 11,2 Hz), 3,15-3,25 (1H, m), 1142 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,30-7,37 (1H, m), - 7,42-7,49 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Tabla 142 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,83-1,00 (4H, m), 1,12-1,35 (3H, m), 1,48-1,75 (4H, m), 1,99 (1H, s 1143 a), 2,31-2,50 (3H, m), 2,92-3,03 (2H, m), - 6,99-7,09 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,57 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,10-1,57 (7H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 3,00-3,40 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 1144 7,4 Hz), 7,35-7,85 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 7,8 Hz), 8,37 (1H, s a), 9,96 (2H, s a), 11,61 (1H, s a).

ES 2 553 387 T3   Tabla 143 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,58 (4H, m), 1,58-1,85 (4H, m), 2,45-2,53 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,16-3,25 (1H, 1145 m), 3,90 (3H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 2,01,8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,9 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,92-1,06 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,16-1,51 (3H, m), 1,52-1,64 (1H, m), 1,64-1,78 (2H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, m), 1146 2,85-4,2 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 1/2 Fumarato 8,7 Hz), 7,39-7,51 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,80-7,89 (3H, m), RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,12 (4H, m), 1,18-1,48 (4H, m), 1,60-1,69 (1H, m), 1,69-1,85 (3H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,57 (1H,dd, J = 10,2, 11,0 Hz), 2,62-2,71 (1H, 1147 m), 3,10-3,25 (2H, m), 7,22 (1H, dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35 - (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,77 (2H, m).

Tabla 144 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,97-1,17 (4H, m), 1,17-1,89 (8H, m), 2,41-2,50 (1H, m), 2,53-2,69 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J = 2,8, 1148 11,2 Hz), 3,13-3,22 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,27 - (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d ,J = 8,5 Hz).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,86-1,02 (1H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,54 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,63-1,83 (3H, m), 2,39-2,55 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 1149 3,10 (1H, dd, J = 2,8, 11,4 Hz), 3,15-3,26 (1H, m), 7,12 (1H, dd, - J = 0,7, 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,04 (1H, m), 1,10-1,35 (5H, m), 1,35-1,62 (3H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 1150 2,65-2,84 (3H, m), 3,11 (1H, dd, J = 2,8, 11,8 Hz), 3,21-3,35 Fumarato (1H, m), 6,49 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50-9,40 (1H, a).

Tabla 145 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 0,96-1,39 (6H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 1151 2,98-3,20 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,42-3,64 (1H, m), 2 Clorhidrato 5,23-6,05 (1H, a), 7,05-7,21 (2H, m), 7,30 (1H, s a), 8,03 (1H, s), 9,56 (1H, s a), 9,77 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,00 (1H, m), 1,05-1,38 (5H, m), 1,38-1,75 (4H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,65-3,00 (3H, 1152 m), 3,12 (1H, dd, J = 2,8, 11,9 Hz), 3,30-3,47 (1H, m), 6,53 Fumarato (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H, no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,00-1,38 (6H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,50-1,79 (3H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 1153 3,09-3,25 (2H, m), 3,25-3,50 (2H, a), 3,54-3,70 (1H, a), 3,94 2 Clorhidrato (3H, s), 4,35-5,05 (1H, a), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,20 (1H, m), 7,27 (1H, s a), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,68 (1H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,05-1,38 (6H, m), 1,38-1,52 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,62-1,79 (2H, m), 2,09-2,18 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,17-3,37 (2H, m), 3,37-3,66 1154 (2H, m), 3,66-3,75 (1H, m), 6,25-7,10 (1H, a), 7,14 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 7,8 Hz), 7,19-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, s a), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,88 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm a 80 ºC: 1,00-1,38 (6H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 3,06-3,27 (2H, m), 1155 3,27-3,49 (2H, m), 3,53-3,70 (1H, m), 4,94-5,68 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,13-7,22 (1H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,45-10,00 (2H, s a).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,89-1,03 (1H, m), 1,05-1,35 (5H, m), 1,35-1,61 (3H, m), 1,61-1,75 (1H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,62-2,86 (3H, m), 3,08 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,21-3,36 1156 (1H, m), 6,50 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J Fumarato = 1,3, 8,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz). (3H no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,09-1,55 (7H, m), 1,55-1,80 (3H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 3,30-4,10 (5H, m), 4,10-5,20 (1H, 1157 a), 7,11 (1H, s), 7,58 (1H, s a), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, s a), 2 Clorhidrato 8,15 (1H, s), 10,06 (2H, s a).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,10 (1H, m), 1,15-1,38 (5H, m), 1,47-1,69 (3H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, 1158 m), 2,80-3,40 (4H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 5,35-6,36 (1H, a), 2 Clorhidrato 7,13-7,44 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,08-9,66 (1H, a), 9,66-10,08 (1H, a).

Tabla 146 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,10 (4H, m), 1,10-1,54 (4H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 1,65-1,83 (2H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,55-2,69 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 1159 2,8, 11,2 Hz), 3,12-3,23 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,42 (1H, - d, J = 0,7, 3,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,05 (1H, m), 1,09-1,35 (5H, m), 1,39-1,60 (3H, m), 1,64-1,75 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,67-2,95 (3H, m), 3,07 (1H, dd, 1160 J = 2,8, 12,0 Hz), 3,28-3,40 (1H, m), 3,75 (3H, s), 6,36 Fumarato (1H, d, J = 0,6, 3,0 Hz), 6,51 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz). (3H no encontrado) RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,82-0,92 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,34 (4H, m), 1,38-1,58 (2H, m), 1,59-1,75 (2H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,37-2,49 (2H, 1161 - m), 2,89 (1H, dd, J = 2,6, 10,8 Hz), 2,94-3,04 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz).

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,80-0,99 (1H, m), 1,00-1,35 (5H, m), 1,35-1,98 (5H, m), 2,53-3,25 (4H, 1162 m), 3,23-3,40 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,40-6,58 (3H, m), Fumarato 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17-7,28 (2H, m). (3H no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,93-1,08 (1H, m), 1,10-1,35 (5H, m), 1.401-1,60 (3H, m), 1,64-1,75 (1H, m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,72-3,00 (3H, m), 3,11 (1H, dd, 1163 J = 2,0, 12,0 Hz), 3,32-3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,52 Fumarato (2H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,7 Hz). (3H, no encontrado) Tabla 147 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,88-1,08 (4H, m), 1,15-1,42 (3H, m), 1,42-1,60 (1H, a), 1,60-1,69 (2H, m), 1,69-1,82 (2H, m), 2,31-2,39 1164 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J = 10,4, 11,0 Hz), 2,55-2,63 (1H, m), 3,00 - (1H, dd, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,07-3,18 (1H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,98-1,10 (4H, m), 1,22-1,46 (4H, m), 1165 1,65-1,90 (4H, m), 2,46-2,67 (3H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 6,98 - (1H, dd, J = 2,1,8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,90-1,03 (1H, m), 1,12 (3H , d, J = 6,4 Hz), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,48 (1H, m), 1,52-1,74 (3H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,14 1166 Fumarato (1H, dd, J = 3,0, 11,9 Hz), 3,22-3,34 (1H, m), 6,51 (2H, s), 6,97-7,04 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 11,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,60-11,75 (2H, a), (1H no encontrado) RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,88-1,02 (1H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,14-1,45 (3H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 1,65-1,73 (1H, m), 1167 1,82-1,92 (1H, m), 2,60-2,81 (3H, m), 3,05 (1H, dd, J = 3,0, Fumarato 11,8 Hz), 3,19-3,30 (1H, m), 6,51 (2H, s), 7,11-7,18 (1H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 8,85-11,65 (2H, a), (1H no encontrado)

ES 2 553 387 T3   Tabla 148 Configuración absoluta Ejemplo R4 RMN Sal 9*RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,8-1,0 (4H, m), 1,1-1,6 (7H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 1168 2,5-2,75 (3H, m), 2,85-3,9 (5H, m), 6,5-6,55 (2H, m), Fumarato 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,95-1,1 (1H, m), 1,15-1,5 (5H, m), 1,5-1,85 (5H, m), 1169 2,46-2,69 (3H, m), 2,91-3,01 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J - = 2,7, 11,2 Hz), 3,91 (3H, s), 7,08-7,14 (2H, m), 7,31 (1H ,dd, J = 2,1,8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64-7,71 (2H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,82-1,03 (4H, m), 1,09- 1,36 (2H, m), 1,41-1,59 (4H, m), 1,59-1,75 (2H, m), 1170 1,92-2,06 (1H, m), 2,71-3,07 (3H, m), 3,10- 3,20 (1H, 2 Fumarato m), 3,20-3,32 (1H, m), 6,56 (4H, s), 6,97-7,26 (3H, m), 11,5 (5H, m).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1171 2,05-2,15 (1H, m), 2,85-3,22 (3H, m), 3,22-3,38 (2H, 2 Clorhidrato m), 4,09 (1H, a), 7,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,35-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 9,15-9,35 (1H, m), 9,35-9,55 (1H, m).

RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,98-1,09 (1H, m), 1,14-1,50 (5H, m), 1,55-1,85 (5H, m), 2,44-2,53 (1H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 2,91-3,00 1172 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 2,7, 11,1 Hz), 7,20 (1H, dd, - J = 2,0, 8,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz).

RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,15-1,35 (2H, m), 1,35-1,5 (2H, m), 1,5-1,6 (3H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,65-2,85 (3H, 1173 m), 3,05-3,2 (2H, m), 3,6 (3H, a), 6,51 (2H, s), 7,19 Fumarato (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 0,5, 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz).

ES 2 553 387 T3   Tabla 149 Configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 EM (M+1) 1174 -H -H -H -H 327 1175 -H -H -H -H 317 1176 -H -H -H -H 327 1177 -H -H -H -H 314 1178 -H -H -H -H 328 1179 -H -H -H -H 310 1180 -H -H -H -H 344 1181 -H -H -H -H 357 1182 -H -H -H -H 344

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 EM (M+1) 1183 -H -H -H -H 328 1184 -H -H -H -H 342 1185 -H -H -H -H 323 1186 -H -H -H -H 328 1187 -H -H -H -H 330 1188 -H -Cl -H -H 385 1189 -H -H -H -H 351 1190 -H -H -H -H 342 1191 -OCH3 -OCH3 -H -H -H 305 1192 -H -H -O(CH2)2CH3 -H -H 303 1193 -H -H -H -H 343 1194 -F -H -OCH3 -H -H 293 1195 -Cl -H -H -CF3 -H 347 1196 -Cl -H -H -H -H 297 1197 -H -OCH3 -H -H 381 1198 -OCH3 -H -Cl -H -H 309 1199 -F -Cl -H -H -H 297 1200 -CH3 -H -OCH3 -Cl -H 323 1201 -H -OCH3 -H -H 381

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 EM (M+1) 1202 -H -H -H -H 311 1203 -H -H -H -H 342 1204 -H -H -H -H 357 1205 -H -H -OCH(CH3)2 -H -H 303 1206 -H -H -H -H 312 1207 -OCH2CH3 -H -H -H -H 289 1208 -H -H -H -H 337 1209 -Cl -CF3 -H -H -H 347 1210 -H -H -CH2CH(CH3)2 -H -H 301 1211 -CN -H -Cl -H -H 304 1212 -H -H -H -H 330 1213 -H -H -H -H 310

ES 2 553 387 T3   Tabla 150 Configuración absoluta Ejemplo R4 EM(M+1) 1214 296 1215 299 1216 296 1217 301 1218 338 1219 330 1220 303

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1) 1221 330 1222 296 1223 314 1224 299 1225 327 1226 316 1227 342 1228 315 1229 299 1230 314

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM(M+1) 1231 313 Tabla 151 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1232 277 1233 260 1234 316 1235 329 1236 315 1237 326 1238 322 1239 331

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1240 280 1241 264 1242 276 1243 280 1244 246 1245 247 1246 323 1247 296 1248 260 1249 286 1250 302 1251 276

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1252 332 1253 297 1254 314 1255 252 1256 261 1257 372 1258 330 1259 373 1260 326 1261 326

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1262 277 1263 302 1264 297 1265 264 1266 271 1267 264 1268 246 1269 296 1270 322 1271 247

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1272 276 1273 264 1274 247 1275 330 1276 280 1277 261 1278 297 1279 302 1280 266

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1281 328 1282 263 1283 266 Tabla 152 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1284 315 1285 282 1286 245 1287 261

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1288 277 1289 312 1290 274 1291 299 1292 281 1293 277 1294 337 1295 317 1296 261

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1297 279 1298 267 1299 267 1300 275 1301 297 1302 283 1303 263 1304 249 1305 279

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1306 285 1307 279 1308 279 1309 282 1310 275 1311 273 1312 296 1313 297 1314 297

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1315 265 1316 259 1317 275 1318 299 1319 319 1320 271 1321 288 1322 277 1323 231

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1324 249 1325 271 1326 288 1327 270 1328 309 1329 263 1330 296 1331 311 1332 333 1333 313

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1334 328 1335 297 1336 286 1337 313 1338 371 1339 288 1340 323 1341 306 Tabla 153 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1342 315

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1343 282 1344 245 1345 261 1346 277 1347 312 1348 274 1349 299 1350 333 1351 245

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1352 281 1353 299 1354 277 1355 337 1356 317 1357 261 1358 267 1359 267

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1360 275 1361 297 1362 283 1363 263 1364 249 1365 279 1366 285 1367 279

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1368 279 1369 282 1370 275 1371 273 1372 296 1373 297 1374 297 1375 265 1376 259

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1377 275 1378 299 1379 319 1380 271 1381 288 1382 231 1383 249 1384 271

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1385 288 1386 270 1387 263 1388 282 1389 337 1390 311 1391 333 1392 313 1393 328 1394 297 1395 286

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1396 313 1397 282 1398 371 1399 288 1400 323 1401 306 Tabla 154 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1402 307 1403 325

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1404 309 1405 316 1406 309 1407 296 1408 321 1409 297 1410 341 1411 357

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1412 331 1413 347 1414 331 1415 311 1416 333 1417 325 1418 335 1419 347 1420 297

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1421 321 1422 314 1423 323 1424 332 1425 315 1426 331 Tabla 155 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1427 307

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1428 325 1429 309 1430 316 1431 309 1432 296 1433 321 1434 297 1435 341

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1436 357 1437 331 1438 347 1439 331 1440 311 1441 333 1442 325 1443 335

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1444 347 1445 297 1446 321 1447 314 1448 323 1449 332 1450 315 1451 331

ES 2 553 387 T3   Tabla 156 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1452 307 1453 325 1454 309 1455 316 1456 313 1457 309 1458 296

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1459 321 1460 297 1461 341 1462 357 1463 331 1464 347 1465 331 1466 327

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1467 311 1468 333 1469 325 1470 335 1471 347 1472 321 1473 314 1474 323 1475 332 1476 315

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1477 331 Tabla 157 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1478 307 1479 325 1480 309 1481 316 1482 313 1483 309

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1484 296 1485 321 1486 297 1487 341 1488 357 1489 331 1490 347 1491 331

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1492 327 1493 311 1494 333 1495 325 1496 335 1497 347 1498 321 1499 314 1500 323

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1501 332 1502 315 1503 331 Tabla 158 Configuración relativa Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1504 281 1505 299 1506 283 1507 290

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1508 283 1509 270 1510 295 1511 271 1512 315 1513 331 1514 305 1515 321

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1516 305 1517 301 1518 285 1519 307 1520 299 1521 309 1522 321 1523 271 1524 295

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1525 288 1526 297 1527 306 1528 289 1529 305 Tabla 159 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1530 299 1531 270

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1532 295 1533 271 1534 315 1535 331 1536 305 1537 321 1538 321 1539 295

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1540 288 1541 306 1542 289 1543 305 Tabla 160 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1544 281 1545 299 1546 270

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1547 295 1548 271 1549 315 1550 331 1551 305 1552 321 1553 305 1554 321

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1555 295 1556 288 1557 306 1558 289 1559 305 Tabla 161 Configuración relativa Ejemplo R4 EM (M+1) 1560 275 1561 291

ES 2 553 387 T3   Tabla 162 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1562 267 1563 285 1564 269 1565 276 1566 251 1567 273 1568 269

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1569 256 1570 281 1571 257 1572 301 1573 317 1574 275 1575 291 1576 307

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1577 291 1578 271 1579 293 1580 285 1581 295 1582 307 1583 257 1584 281 1585 274

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1586 283 1587 292 Tabla 163 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1588 267 1589 285 1590 269 1591 276 1592 251

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1593 273 1594 269 1595 256 1596 281 1597 257 1598 301 1599 317 1600 275

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1601 291 1602 307 1603 291 1604 271 1605 293 1606 285 1607 295 1608 307 1609 257

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM (M+1) 1610 281 1611 274 1612 283 1613 292 Tabla 164 Configuración absoluta Ejemplo R4 EM (M+1) 1614 285 1615 269 1616 276

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM (M+1) 1617 269 1618 281 1619 257 1620 301 1621 317 1622 291 1623 307 1624 287

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM (M+1) 1625 271 1626 293 1627 295 1628 307 1629 257 1630 281 1631 274 1632 292 1633 275

ES 2 553 387 T3   Ejemplo R4 EM (M+1) 1634 291 Tabla 165 Configuración absoluta Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1635 285 1636 269 1637 276 1638 269 1639 281

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1640 257 1641 301 1642 317 1643 291 1644 307 1645 287 1646 271 1647 293

ES 2 553 387 T3   Ejemplo.

R4 EM(M+1) 1648 295 1649 307 1650 257 1651 281 1652 274 1653 283 1654 292 1655 275 1656 291

ES 2 553 387 T3   Estudio farmacológico 1 Medición de la actividad inhibidora de la captación de serotonina (5-HT) del compuesto de ensayo utilizando sinaptosoma de cerebro de rata.

Se decapitaron ratas macho Wistar y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el córtex frontal. El córtex frontal separado se colocó en 20 veces su peso de una solución de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizó con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugó a 1000 g a 4 ºC durante 10 minutos, y el sobrenadante se volvió a centrifugar a 20.000 g a 4 ºC durante 20 minutos. El sedimento se suspendió en un tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4, que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 4,5 mM, cloruro magnésico 1,2 mM y cloruro cálcico 1,5 mM). La suspensión se usó como una fracción sin procesar de sinaptosoma.

La reacción de captación se llevó a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un volumen total de 200 μl de una solución que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ácido ascórbico (concentración final: 0,2 mg/ml).

Específicamente, se añadieron por separado a los pocillos un disolvente, 5-HT sin marcar y diluciones en serie de compuestos de ensayo, y la fracción de sinaptosoma se añadió en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada pocillo y se preincubó a 37 ºC durante 10 minutos. Después, se añadió a esto una solución de 5-HT marcada con tritio (concentración final: 8 nM) para iniciar la reacción de captación a 37 ºC. Diez minutos más tarde, la reacción de captación se interrumpió mediante filtración por succión a través de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Además, el filtro se lavó con una solución salina fría y después se secó suficientemente. A esto se añadió MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midió la radiactividad residual del filtro.

Un valor de captación obtenido mediante la adición solamente del disolvente se definió como del 100 %, y un valor de captación (valor de captación inespecífico) obtenido mediante la adición de la 5-HT sin marcar (concentración final: 10 mM) se definió como del 0 %. Acto seguido, se calculó una concentración inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 60.

[Tabla 60] Compuesto de ensayo Concentración inhibidora del 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 2 7,1 Compuesto del Ejemplo 7* 1,0 Compuesto del Ejemplo 8* 2,4 Compuesto del Ejemplo 2 6,2 Compuesto del Ejemplo 13* 5,1 Compuesto del Ejemplo 15* 12,5 Compuesto del Ejemplo 27 5,8 Compuesto del Ejemplo 33 2,6 Compuesto del Ejemplo 72 2,6 Compuesto del Ejemplo 77 0,8 Compuesto del Ejemplo 85 7,2 Compuesto del Ejemplo 106 9,7 Compuesto del Ejemplo 112 7,1 Compuesto del Ejemplo 118 13,7 Compuesto del Ejemplo 120 9,2 Compuesto del Ejemplo 124 8,5 Compuesto del Ejemplo 125 4,7 Compuesto del Ejemplo 130 5,3 Compuesto del Ejemplo 131 6,1 Compuesto del Ejemplo 132 8,8 Compuesto del Ejemplo 136 1,3 Compuesto del Ejemplo 150 5,4 Compuesto del Ejemplo 165 12,0 Compuesto del Ejemplo 186 5,2 Compuesto del Ejemplo 187 5,8 Compuesto del Ejemplo 188 6,0 Compuesto del Ejemplo 191 3,2 Compuesto del Ejemplo 192 2,9 Compuesto del Ejemplo 193 3,4 Compuesto del Ejemplo 196 4,4 Compuesto del Ejemplo 233 7,4 Compuesto del Ejemplo 246 6,8

ES 2 553 387 T3   Compuesto de ensayo Concentración inhibidora del 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 247 42,8 Compuesto del Ejemplo 273 44,0 Compuesto del Ejemplo 276 7,2 Compuesto del Ejemplo 281 5,8 Compuesto del Ejemplo 285 19,7 Compuesto del Ejemplo 288 56,1 Compuesto del Ejemplo 300 89,1 Compuesto del Ejemplo 307 19,3 Compuesto del Ejemplo 322* 9,6 Compuesto del Ejemplo 344* 6,8 Compuesto del Ejemplo 346* 10,0 Compuesto del Ejemplo 348* 6,4 Compuesto del Ejemplo 405 6,4 Compuesto del Ejemplo 409 35,6 Compuesto del Ejemplo 468 3,8 Compuesto del Ejemplo 577 5,2 Compuesto del Ejemplo 579 4,5 Compuesto del Ejemplo 580 2,5 Compuesto del Ejemplo 582 4,1 Compuesto del Ejemplo 586 5,2 Compuesto del Ejemplo 587 0,9 Compuesto del Ejemplo 593 4,9 Compuesto del Ejemplo 610 4,6 Compuesto del Ejemplo 621 7,0 Compuesto del Ejemplo 641 2,2 Compuesto del Ejemplo 654 1,5 Compuesto del Ejemplo 717 4,2 Compuesto del Ejemplo 778 87,5 Compuesto del Ejemplo 780 6,5 Compuesto del Ejemplo 781 6,2 Compuesto del Ejemplo 791 1,4 Compuesto del Ejemplo 805 42,6 Compuesto del Ejemplo 841 28,1 Compuesto del Ejemplo 850 7,3 Compuesto del Ejemplo 867 4,7 Compuesto del Ejemplo 884 7,3 Compuesto del Ejemplo 895 5,4 Compuesto del Ejemplo 918 10,0 Compuesto del Ejemplo 962 18,7 Compuesto del Ejemplo 983 6,5 Compuesto del Ejemplo 993 4,8 Compuesto del Ejemplo 1026 2,4 Compuesto del Ejemplo 1047 0,7 Compuesto del Ejemplo 1083 5,1 Compuesto del Ejemplo 1113 5,4 Compuesto del Ejemplo 1121 8,5 Compuesto del Ejemplo 1124 7,1 Compuesto del Ejemplo 1318 40,7 Compuesto del Ejemplo 1326 37,8 Compuesto del Ejemplo 1333 84,2 Compuesto del Ejemplo 1341 6,8 Compuesto del Ejemplo 1534 38,1 * Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención Estudio farmacológico 2 Medición de la actividad inhibidora de la captación de norepinefrina (NE) del compuesto de ensayo utilizando sinaptosoma de cerebro de rata Se decapitaron ratas Wistar macho, y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el hipocampo. El hipocampo separado se colocó en 20 veces su peso de una solución de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizó con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugó a 1000 g a 4 ºC durante 10 minutos, y el sobrenadante se volvió a centrifugar a 20.000 g a 4 ºC durante 20 minutos. El sedimento se suspendió en un tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4, que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro

ES 2 553 387 T3   potásico 4,5 mM, cloruro magnésico 1,2 mM y cloruro cálcico 1,5 mM). La suspensión se usó como una fracción sin procesar de sinaptosoma.

La reacción de captación se llevó a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un volumen total de 200 μl de una solución que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ácido ascórbico (concentración final: 0,2 mg/ml).

Específicamente, se añadieron por separado a los pocillos un disolvente, NE sin marcar y diluciones en serie de compuestos de ensayo, y la fracción de sinaptosoma se añadió en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada pocillo y se preincubó a 37 ºC durante 10 minutos. Después, se añadió a esto una solución de NE marcada con tritio (concentración final: 12 nM) para iniciar la reacción de captación a 37 ºC. Diez minutos más tarde, la reacción de captación se interrumpió mediante filtración por succión a través de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Además, el filtro se lavó con una solución salina fría y después se secó suficientemente. A esto se añadió MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midió la radiactividad residual del filtro.

Un valor de captación obtenido mediante la adición solamente del disolvente se definió como del 100 %, y un valor de captación (valor de captación inespecífico) obtenido mediante la adición de la NE sin marcar (concentración final: 10 mM) se definió como del 0 %. Acto seguido, se calculó una concentración inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 61.

[Tabla 61] Concentración inhibidora del Compuesto de ensayo 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 2 4,6 Compuesto del Ejemplo 7* 9,5 Compuesto del Ejemplo 8* 60,9 Compuesto del Ejemplo 10* 8,8 Compuesto del Ejemplo 13* 14,3 Compuesto del Ejemplo 15* 11,0 Compuesto del Ejemplo 27 0,9 Compuesto del Ejemplo 33 0,7 Compuesto del Ejemplo 72 1,0 Compuesto del Ejemplo 77 3,9 Compuesto del Ejemplo 85 4,9 Compuesto del Ejemplo 106 37,2 Compuesto del Ejemplo 112 87,3 Compuesto del Ejemplo 118 3,7 Compuesto del Ejemplo 120 9,2 Compuesto del Ejemplo 124 0,8 Compuesto del Ejemplo 125 1,9 Compuesto del Ejemplo 130 0,5 Compuesto del Ejemplo 131 0,7 Compuesto del Ejemplo 132 3,1 Compuesto del Ejemplo 136 0,5 Compuesto del Ejemplo 150 23,6 Compuesto del Ejemplo 165 2,4 Compuesto del Ejemplo 186 3,8 Compuesto del Ejemplo 187 6,0 Compuesto del Ejemplo 188 0,8 Compuesto del Ejemplo 191 2,1 Compuesto del Ejemplo 192 3,6 Compuesto del Ejemplo 193 4,4 Compuesto del Ejemplo 196 1,7 Compuesto del Ejemplo 233 3,2 Compuesto del Ejemplo 246 3,8 Compuesto del Ejemplo 247 6,6 Compuesto del Ejemplo 273 6,8 Compuesto del Ejemplo 276 4,5 Compuesto del Ejemplo 281 2,0 Compuesto del Ejemplo 285 1,4 Compuesto del Ejemplo 288 22,0 Compuesto del Ejemplo 300 9,9 Compuesto del Ejemplo 307 40,4 Compuesto del Ejemplo 322* 40,1 Compuesto del Ejemplo 344 * 7,5

ES 2 553 387 T3   Compuesto de ensayo Concentración inhibidora del 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 346 * 8,8 Compuesto del Ejemplo 348 * 4,6 Compuesto del Ejemplo 405 4,4 Compuesto del Ejemplo 409 9,1 Compuesto del Ejemplo 468 7,5 Compuesto del Ejemplo 577 5,9 Compuesto del Ejemplo 579 5,1 Compuesto del Ejemplo 580 5,4 Compuesto del Ejemplo 582 6,0 Compuesto del Ejemplo 586 4.0 Compuesto del Ejemplo 587 1.9 Compuesto del Ejemplo 593 3.3 Compuesto del Ejemplo 610 5.9 Compuesto del Ejemplo 621 0.7 Compuesto del Ejemplo 641 76.0 Compuesto del Ejemplo 654 1.0 Compuesto del Ejemplo 717 4.8 Compuesto del Ejemplo 778 4,2 Compuesto del Ejemplo 780 0,6 Compuesto del Ejemplo 781 3,0 Compuesto del Ejemplo 791 0,7 Compuesto del Ejemplo 805 30,4 Compuesto del Ejemplo 841 0,9 Compuesto del Ejemplo 850 1,0 Compuesto del Ejemplo 867 11,7 Compuesto del Ejemplo 884 4,8 Compuesto del Ejemplo 895 3,0 Compuesto del Ejemplo 918 0,8 Compuesto del Ejemplo 962 31,9 Compuesto del Ejemplo 983 47,6 Compuesto del Ejemplo 993 8,7 Compuesto del Ejemplo 1026 4,2 Compuesto del Ejemplo 1047 0,7 Compuesto del Ejemplo 1083 2,5 Compuesto del Ejemplo 1113 1,7 Compuesto del Ejemplo 1121 0,7 Compuesto del Ejemplo 1124 0,8 Compuesto del Ejemplo 1318 6,6 Compuesto del Ejemplo 1326 1,8 Compuesto del Ejemplo 1333 39,6 Compuesto del Ejemplo 1341 42,7 Compuesto del Ejemplo 1534 4,0 * Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención Estudio farmacológico 3 Medición de la actividad inhibidora de la captación de dopamina (DA) del compuesto de ensayo utilizando sinaptosoma de cerebro de rata.

Se decapitaron ratas Wistar macho y sus cerebros se extirparon y se diseccionaron para extirpar el cuerpo estriado. El cuerpo estriado separado se colocó en 20 veces su peso de una solución de sacarosa de molaridad (M) 0,32, y se homogeneizó con un homogeneizador de Potter. El homogeneizado se centrifugó a 1000 g a 4 ºC durante 10 minutos, y el sobrenadante se volvió a centrifugar a 20.000 g a 4 ºC durante 20 minutos. El sedimento se suspendió en un tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4, que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 4,5 mM, cloruro magnésico 1,2 mM y cloruro cálcico 1,5 mM). La suspensión se usó como una fracción sin procesar de sinaptosoma.

La reacción de captación se llevó a cabo utilizando cada uno de los 96 pocillos de fondo redondo de una placa y en un volumen total de 200 μl de una solución que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ácido ascórbico (concentración final: 0,2 mg/ml).

Específicamente, se añadieron por separado a los pocillos un disolvente, DA sin marcar y diluciones en serie de compuestos de ensayo, y la fracción de sinaptosoma se añadió en una cantidad de 1/10 del volumen final a cada pocillo y se preincubó a 37 ºC durante 10 minutos. Después, se añadió a esto una solución de DA marcada con tritio

ES 2 553 387 T3   (concentración final: 2 nM) para iniciar la reacción de captación a 37ºC. Diez minutos más tarde, la reacción de captación se interrumpió mediante filtración por succión a través de un filtro de fibra de vidrio para placas de 96 pocillos. Además, el filtro se lavó con una solución salina fría y después se secó suficientemente. A esto se añadió MicroScint-O (PerkinElmer Co., Ltd.) y se midió la radiactividad residual del filtro.

Un valor de captación obtenido mediante la adición solamente del disolvente se definió como del 100 %, y un valor de captación (valor de captación inespecífico) obtenido mediante la adición de la DA sin marcar (concentración final: 10 mM) se definió como del 0 %. Acto seguido, se calculó una concentración inhibidora del 50 % a partir de las concentraciones del compuesto de ensayo y de sus actividades inhibidoras. Los resultados se muestran en la Tabla 62.

[Tabla 62] Concentración inhibidora del Compuesto de ensayo 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 2 85,9 Compuesto del Ejemplo 7* 78,9 Compuesto del Ejemplo 8* 377,8 Compuesto del Ejemplo 10* 64,8 Compuesto del Ejemplo 13* 85,4 Compuesto del Ejemplo 15* 68,4 Compuesto del Ejemplo 27 31,9 Compuesto del Ejemplo 33 15,1 Compuesto del Ejemplo 72 47,9 Compuesto del Ejemplo 77 41,2 Compuesto del Ejemplo 85 95,7 Compuesto del Ejemplo 106 336,8 Compuesto del Ejemplo 112 263,7 Compuesto del Ejemplo 118 8,3 Compuesto del Ejemplo 120 187,2 Compuesto del Ejemplo 124 9,1 Compuesto del Ejemplo 125 5,2 Compuesto del Ejemplo 130 3,9 Compuesto del Ejemplo 131 8,3 Compuesto del Ejemplo 132 3,9 Compuesto del Ejemplo 136 7,7 Compuesto del Ejemplo 150 200,5 Compuesto del Ejemplo 165 6,8 Compuesto del Ejemplo 186 29,8 Compuesto del Ejemplo 187 12,1 Compuesto del Ejemplo 188 7,9 Compuesto del Ejemplo 191 13,5 Compuesto del Ejemplo 192 8,6 Compuesto del Ejemplo 193 5,7 Compuesto del Ejemplo 196 18,3 Compuesto del Ejemplo 233 38,8 Compuesto del Ejemplo 246 8,8 Compuesto del Ejemplo 247 8,7 Compuesto del Ejemplo 273 8,7 Compuesto del Ejemplo 276 10,9 Compuesto del Ejemplo 281 6,6 Compuesto del Ejemplo 285 43,9 Compuesto del Ejemplo 288 74,7 Compuesto del Ejemplo 300 81,3 Compuesto del Ejemplo 307 68,2 Compuesto del Ejemplo 322* 67,7 Compuesto del Ejemplo 344* 9,8 Compuesto del Ejemplo 346* 7,8 Compuesto del Ejemplo 348* 27,3 Compuesto del Ejemplo 405 74,8 Compuesto del Ejemplo 409 165,3 Compuesto del Ejemplo 468 54,0 Compuesto del Ejemplo 577 47,9 Compuesto del Ejemplo 579 46,5 Compuesto del Ejemplo 580 202,0 Compuesto del Ejemplo 582 68,8 Compuesto del Ejemplo 586 93,0

ES 2 553 387 T3   Compuesto de ensayo Concentración inhibidora del 50 % (nM) Compuesto del Ejemplo 587 76,1 Compuesto del Ejemplo 593 9,7 Compuesto del Ejemplo 610 13,2 Compuesto del Ejemplo 621 128,5 Compuesto del Ejemplo 641 9,7 Compuesto del Ejemplo 654 9,0 Compuesto del Ejemplo 717 60,1 Compuesto del Ejemplo 778 4,9 Compuesto del Ejemplo 780 4,3 Compuesto del Ejemplo 781 5,2 Compuesto del Ejemplo 791 160,9 Compuesto del Ejemplo 805 83,8 Compuesto del Ejemplo 841 5,1 Compuesto del Ejemplo 850 7,0 Compuesto del Ejemplo 867 85,7 Compuesto del Ejemplo 884 52,8 Compuesto del Ejemplo 895 19,9 Compuesto del Ejemplo 918 42,0 Compuesto del Ejemplo 962 69,5 Compuesto del Ejemplo 983 172,6 Compuesto del Ejemplo 993 38,6 Compuesto del Ejemplo 1026 12,3 Compuesto del Ejemplo 1047 1,1 Compuesto del Ejemplo 1083 53,7 Compuesto del Ejemplo 1113 26,0 Compuesto del Ejemplo 1121 29,9 Compuesto del Ejemplo 1124 49,3 Compuesto del Ejemplo 1318 83,5 Compuesto del Ejemplo 1326 91,8 Compuesto del Ejemplo 1333 73,0 Compuesto del Ejemplo 1341 113,3 Compuesto del Ejemplo 1534 214,8 * Ejemplos de referencia no pertenecientes a la invención Estudio farmacológico 4. Ensayo de natación forzada Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método de Porsolt y cols. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 229, págs. 327-336 (1977)).

Un compuesto de ensayo se suspendió en goma arábiga/ solución salina al 5 % (m/v), y esta suspensión se administró por vía oral a ratones ICR macho (CLEA Japón, Inc. (JCL), de 5 a 6 semanas de vida). Una hora después, los ratones se colocaron en un depósito de agua que tenía una profundidad del agua de 9,5 cm y una temperatura del agua de 21 a 25 °C, e inmediatamente después se les permitió intentar nadar durante 6 minutos. Después, se midió un tiempo durante el cual el ratón estuvo inmóvil (tiempo de inmovilidad) durante los últimos 4 minutos. Se utilizó un Sistema SCANET MV-20 AQ fabricado por Melquest Ltd. para la medición y el análisis del tiempo de inmovilidad.

En este experimento, los animales tratados con los compuestos de ensayo mostraron una reducción en el tiempo de inmobilidad. Esto demuestra que los compuestos de ensayo son útiles como antidepresivos.

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula (1) o una sal del mismo: donde m = 2, 1 = 1 y n =1; X -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo protector seleccionado entre grupos alcanoílo C1-C6 sustituido o sin sustituir, ftaloílo, alcoxicarbonilo C1-C6, sustituido o sin sustituir aralquiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetioxicarbonilo, nitrofenilsulfenilo, aralquilo y alquilsililo C1-C6, o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antrilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo,

ES 2 553 387 T3   (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener uno o más grupos oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener uno o más grupos alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6, (1-23) un grupo fenoxi que puede tener uno o más átomos de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6, (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6, (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6.

2. El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo,

ES 2 553 387 T3   (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antrilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6, (1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6,

ES 2 553 387 T3   (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-33) un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6, (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.

3. El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo tri-alquilsililoxi C1-C6-alquilo C1-C6; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-3) un grupo alcanoílo C1-C6, (1-4) un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi C1-C6, (1-8) un grupo alquiltio C1-C6, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo C1-C6, (1-11) un grupo oxadiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-12) un grupo pirrolidinilo que puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo que puede tener 1 grupo alcoxi C1-C6, (1-14) un grupo alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-20) un grupo alquilamino C1-C6, (1-21) un grupo pirimidilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-22) un grupo fenil-alquenilo C2-C6, (1-23) un grupo fenoxi que puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo fenoxi-alquilo C1-C6, (1-25) un grupo pirrolidinil-alcoxi C1-C6, (1-26) un grupo alquilsulfamoílo C1-C6, (1-27) un grupo piridaziniloxi que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6, (1-28) un grupo fenil-alquilo C1-C6, (1-29) un grupo alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C6, (1-30) un grupo imidazolil-alquilo C1-C6, (1-31) un grupo fenil-alcoxi C1-C6, (1-32) un grupo hidroxi, (1-34) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo morfolinil-alquilo C1-C6,

ES 2 553 387 T3   (1-39) un grupo piperazinil-alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos alquilo C1-C6, (1-40) un grupo piperidil-alquilo C1-C6, (1-41) un grupo pirrolidinil-alquilo C1-C6, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo que puede tener 1 grupo alquilo C1-C6.

4. El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, donde R1 representa hidrógeno; R2 y R3, que son iguales o deferentes, representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6; o R2 y R3 se enlazan para formar un grupo ciclo-alquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, donde estos grupos aromáticos o heterocíclicos pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo C1-C6, (1-5) un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con halógeno, (1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi C1-C6.

5. El compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, que se selecciona entre (4aS,8aR)-1-(4-clorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 2-cloro-4-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-ilo)benzonitrilo, (4aS,8aR)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS,8aR)-1-(7-fluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 5-((4aR,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indolo-2-carbonitrilo, (4a’R,8a’S)-4’-(7-metoxibenzofurano-4-ilo)octahidro-1’H-espiro[ciclobutano-1,2’-quinoxalina], (4aS,8aR)-1-(6,7-difluorobenzofurano-4-il)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 5-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-1H-indolo-2-carbonitrilo, 6-((4aS,8aS)-3,3-dimetiloctahidroquinoxalin-1(2H)-il)-2-naftonitrilo, (4aS,8aS)-3,3-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo)decahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-3,3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS,8aS)-1-(4-difluorometoxi)fenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina y (4aR,8aR)-1-(4-difluorometoxi)- 3-fluorofenil-3,3-dimetildecahidroquinoxalina.

6. A composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como un principio activo y un transportador farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de los trastornos causados por la neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina, donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en depresión, estado depresivo causado por trastorno de adaptación, ansiedad causada por trastorno de adaptación, ansiedad causada por enfermedades diversas, trastorno de ansiedad generalizado, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, hipocondría, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, trastorno de la conducta alimentaria, obesidad, dependencia química, dolor, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, síndrome negativo de esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), autismo, síndrome de Asperger, trastorno del control de impulsos, tricotilomanía, cleptomanía, ludopatía, cefalea en racimos, migraña, hemicránea paroxística crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplejía, síndrome de apnea del sueño y cefalea.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la depresión se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; trastorno bipolar mixto; trastorno distímico; trastorno bipolar de ciclo rápido; depresión atípica; trastorno afectivo estacional; depresión postparto, hipomelancolía, trastorno depresivo breve recurrente, depresión resistente al tratamiento, depresión crónica;

ES 2 553 387 T3   depresión doble, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo, depresión causada por enfermedades físicas diversas tales como síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, diabetes mellitus, infección vírica, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, coronariopatía, dolor, cáncer, etc,; depresión presenil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la ansiedad causada por enfermedades diversas se selecciona del grupo que consiste en ansiedad causada por traumatismo craneal, infección cerebral, deterioro del oído interno, insuficiencia cardiaca, arritmia, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpética, síndrome del traumatismo cervical, dolor por lesión de la médula espinal, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética.

11. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula general (1): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde m, l, n, X, R1, R2 y R3 se han definido anteriormente en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general; donde m, l, n, X, R1, R2,y R3 se han definido en la reivindicación 1 anterior y el compuesto representado por la fórmula general; R4-X1 donde R4 y X1 se han definido anteriormente en la reivindicación 1.