Formulación de liberación sostenida que comprende un análogo de somatostatina.

Una composición farmacéutica líquida para administración parental que comprende

una sal de lactato,

acetato, diaspartato o diglutamato o disuccinato del análogo de somatostatina ciclo[{ 4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro} -Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en donde Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO- y Bzl significa bencilo, y

agua, que tiene un pH de entre 3.0 y 7.0,

que forma un sistema de depósito de gel después de inyección en contacto con el fluido corporal.

Formulación de liberación sostenida que comprende un análogo de somatostatina

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas líquidas, a saber con depósitos de composiciones farmacéuticas líquidas para administración parental, su preparación y una jeringa precargada que las comprende; cada una como se define en las reivindicaciones y en las siguientes realizaciones:

De esta manera, una primera realización de la invención se relaciona con una composición farmacéutica líquida para administración parental que comprende

una sal de lactato, acetato, diaspartato o diglutamato o disuccinato del análogo de somatostatina ciclo[{ 4-(NFÍ2- C2H4-NH-CO--)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en donde Phg significa -HN-CH(C6Hs)-CO- y Bzl significa bencilo, y agua, que tiene un pH de entre 3. y 7.,

que forma un sistema de depósito de gel después de inyección en contacto con el fluido corporal.

Una realización de la invención específica de esta primera realización se refiere a la composición que tiene un pH de entre aproximadamente 4. y 6..

Una realización de la invención específica adicional de una cualquiera de las realizaciones en los dos párrafos precedentes se refiere a la composición farmacéutica líquida que comprende un regulador farmacéuticamente aceptable en una cantidad que proporciona un pH de entre aproximadamente 3 y 7.

Una realización de la invención específica adicional en el párrafo precedente se refiere a dicha composición que tiene un pH de entre aproximadamente 4. y 5., en particular en donde el regulador farmacéuticamente aceptable se selecciona de por lo menos uno de un regulador de acetato, un regulador de tartrato, un regulador de glicina y un regulador de lactato, más particularmente regulador de acetato, aún más particularmente regulador de acetato en una concentración de aproximadamente 1 mM a 25 mM.

Una realización de la invención específica adicional de las realizaciones en los tres párrafos precedentes se refiere a la composición farmacéutica líquida en donde la sal de análogo de somatostatina tiene una sal: relación base que varía desde.1 hasta 2.

Una segunda realización de la invención se relaciona con una jeringa precargada que comprende la composición farmacéutica líquida mencionada en los cuatro párrafos precedentes e instrucciones de uso.

Una tercera realización de la invención se relaciona con un proceso para preparar la composición farmacéutica líquida mencionada en los cuatro párrafos anteriores al párrafo inmediatamente precedente que comprende

i) disolver una sal de análogo de somatostatina de diaspartato, diglutamato, o disuccinato, lactato, acetato en agua,

ii) agregar opcionalmente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un regulador, y opcionalmente

iii) cargar la solución en una jeringa.

Las formulaciones de depósito normalmente se administran parenteralmente. Se pueden administrar formulaciones de depósito de somatostatina mediante inyección subcutáneamente o intramuscularmente a través de una aguja de pequeño calibre o se coloca en sitios de tejido accesibles a través de una cánula. Sin embargo la administración parental especialmente puede ser muy difícil si se necesitan inyecciones repetidas. Adicionalmente, se pueden presentar dificultades con formulaciones de depósito que se administran en forma líquida y que forman un implante sólido en el cuerpo después de inyección. A menudo el proceso de solidificación inicia en la jeringa antes de inyección y provoca el taponamiento de la aguja.

Adicionalmente, estas formulaciones de depósito pueden comprender un polímero o una mezcla de polímeros que tienen que ser disueltos en un solvente orgánico, por ejemplo pueden comprender más de 5% de un solvente orgánico. Si el solvente orgánico permanece en la solución para inyección puede provocar necrosis o irritación de tejido severa en el sitio de implante.

El documento EP 779 85 proporciona una composición farmacéutica que consiste de una sal de péptido soluble que formará un gel luego de contacto con un fluido corporal, y hasta 3% en peso de la composición de un portador farmacéuticamente aceptable. Los péptidos descritos en el documento EP 77985 son somatostatinas o análogos

de somatostatina, por ejemplo lanreotida. Los documentos EP 1 475 114 (que no describe composiciones líquidas), WO 3/75887 (que se relacionan con formulaciones sólidas o semisólidas), US 6,53,534 (que se relaciona con una formulación en donde la sal de péptido tiene un alta área de superficie específica y que puede formar un gel cuando se inyecta a un paciente) y US 22/11163 (que se relaciona con un método para implantar o insertar una formulación sólida o semisólida) todos describen formulaciones sólidas o semisólidas, pero ninguna de ellas da un indicio de que las composiciones farmacéuticas líquidas de sales de somatostatina como se define en la reivindicación 1 conducirán a un sistema de depósito de gel después de inyección. Carón et al., Clin. Endocrinol. (24) 6, 734-4 describe una solución acuosa inyectable de acetato de lanreotida y de esta manera no la sal en la reivindicación 1.

De forma sorprendente se ha encontrado ahora que se pueden obtener formulaciones de depósito de somatostatina parenterales ventajosas con una composición que comprende una sal de un análogo de somatostatina y agua que tiene un pH desde 3 hasta 7 sin utilizar un polímero y sin utilizar un solvente orgánico.

La presente descripción para referencia proporciona en un aspecto una composición farmacéutica para administración parental que comprende una sal de análogo de somatostatina de aspartato, por ejemplo mono- o diaspartato, glutamato, por ejemplo mono- o diglutamato, o succinato, por ejemplo mono- o disuccinato, lactato, acetato o citrato y agua, con las realizaciones de la invención como se definió anteriormente, que forma un depósito de gel después de inyección en contacto con el fluido corporal. La sal: relación base de la sales de análogos de somatostatina puede variar desde.1 a 2 y proporciona la solubilidad de la sal de análogo de somatostatina. La composición farmacéutica tiene un pH entre aproximadamente 3. y 7., preferiblemente desde entre 4. y 6. y más preferiblemente desde entre aproximadamente 4. y 5.. Opcionalmente la composición puede comprender un regulador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para estabilizar el pH entre aproximadamente 3. y 7., preferiblemente entre aproximadamente 4. y 6., más preferiblemente entre 4. y 5..

En otro aspecto la presente descripción para referencia proporciona una composición farmacéutica para administración parental que comprende una sal de análogo de somatostatina de aspartato, por ejemplo mono- o diaspartato, glutamato, por ejemplo mono o diglutamato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o disuccinato, acetato o citrato, y agua, que tiene un pH entre aproximadamente 3. y 7., que forma un depósito de gel después de inyección en contacto con el fluido corporal.

La composición que tiene un pH entre aproximadamente 3. y 7. proporciona buena solubilidad y por lo tanto la composición de la invención se puede almacenar durante un periodo de tiempo extendido sin precipitación. La composición se administra al paciente mediante inyección en donde la composición se iniciará para formar un depósito de gel después y no antes de interacción con el fluido corporal. El depósito de gel libera la sal de análogo de somatostatina de aspartato, lactato, succinato, acetato, glutamato o citrato, como realizaciones de la invención como se definió anteriormente, dentro del paciente durante un periodo de tiempo extendido.

En otro aspecto la descripción para referencia proporciona un proceso para preparar una formulación de depósito al

i) disolver una sal de análogo de somatostatina de aspartato, por ejemplo mono- o diaspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o disuccinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o diglutamato o citrato en agua,

ii) agregar opcionalmente un regulador para estabilizar el pH de la solución, y opcionalmente

iii) cargar la solución en una jeringa, donde las realizaciones de la invención se definieron anteriormente.

En un aspecto adicional la descripción para referencia proporciona un proceso para preparar una formulación de depósito al

i) disolver una sal de análogo de somatostatina de aspartato, por ejemplo mono- o diaspartato, lactato, succinato, por ejemplo mono- o disuccinato, acetato, glutamato, por ejemplo mono- o diglutamato, o citrato en agua, que tiene un pH de entre 3. y 7.,

ii) agregar opcionalmente un regulador para estabilizar el pH de la solución,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida para administración parental que comprende una sal de lactato, acetato, diaspartato o diglutamato o disuccinato del análogo de somatostatina ciclo[{ 4- (NH2-C2H4-NH-CO-O-) Pro} -Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl) -Phe], en donde Phg significa -HN-CH (C6H5) -CO- y Bzl significa bencilo, y 5

agua, que tiene un pH de entre 3.0 y 7.0, que forma un sistema de depósito de gel después de inyección en contacto con el fluido corporal.

2. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1, en donde dicha sal es lactato.

3. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1, en donde dicha sal es acetato.

4. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1, en donde dicha sal es diaspartato. 10

5. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1, en donde dicha sal es diglutamato.

6. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1, en donde dicha sal es disuccinato.

7. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un pH de entre aproximadamente 4.0 y 6.0.

8. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende un 15 regulador farmacéuticamente aceptable en una cantidad para proporcionar un pH de entre aproximadamente 3 y 7.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene un pH de entre aproximadamente 4.0 y 5.0.

10. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 en donde el regulador farmacéuticamente aceptable se selecciona de por lo menos uno de un regulador de acetato, un regulador de 20 tartrato, un regulador de glicina y un regulador de lactato.

11. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en donde el regulador farmacéuticamente aceptable es regulador de acetato.

12. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el regulador de acetato se utiliza en una concentración de aproximadamente 10 mM a 25 mM. 25

13. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal de análogo de somatostatina tiene una relación sal:base que varía desde 0.1 hasta 2.

14. Una jeringa precargada que comprende la composición farmacéutica líquida de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes e instrucciones para uso.

15. Un proceso para preparar la composición farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 12 que comprende i) disolver una sal de análogo de somatostatina de diaspartato, diglutamato, o disuccinato, lactato, acetato en agua, ii) agregar opcionalmente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un regulador, y opcionalmente iii) cargar la solución en una jeringa.